CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Arypiprazol Glenmark, 10 mg, tabletkiArypiprazol Glenmark, 15 mg, tabletkiArypiprazol Glenmark, 30 mg, tabletki

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka zawiera 10 mg arypiprazolu.Każda tabletka zawiera 15 mg arypiprazolu.Każda tabletka zawiera 30 mg arypiprazolu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Arypiprazol Glenmark, 10 mg, tabletki: 63,2 mg laktozy w tabletceArypiprazol Glenmark, 15 mg, tabletki: 94,8 mg laktozy w tabletceArypiprazol Glenmark, 30 mg, tabletki: 189,5 mg laktozy w tabletce

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka

Arypiprazol Glenmark, 10 mg to podłużne, obustronnie wypukłe, różowe tabletki (około 8 mm × 4 mm) zwytłoczonym oznaczeniem „ARZ” i liczbą „10” po jednej stronie.

Arypiprazol Glenmark, 15 mg to okrągłe, obustronnie wypukłe, żółte tabletki (około 7 mm) z wytłoczonymoznaczeniem „ARZ” i liczbą „15” po jednej stronie.

Arypiprazol Glenmark, 30 mg to okrągłe, obustronnie wypukłe, różowe tabletki (około 9 mm)z wytłoczonym oznaczeniem „ARZ” i liczbą „30” po jednej stronie.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Arypiprazol Glenmark jest wskazany w leczeniu schizofrenii u dorosłych i u młodzieży w wieku 15 lat i starszej.

Produkt leczniczy Arypiprazol Glenmark jest wskazany w leczeniu epizodów maniakalnych o nasileniuumiarkowanym do ciężkiego w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I orazw zapobieganiu nowym epizodom maniakalnym u dorosłych, u których występują głównie epizodymaniakalne i którzy odpowiadają na leczenie arypiprazolem (patrz punkt 5.1).

Produkt leczniczy Arypiprazol Glenmark jest wskazany w leczeniu epizodów maniakalnych o nasileniuumiarkowanym do ciężkiego w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I u młodzieżyw wieku 13 lat i starszej, w leczeniu trwającym do 12 tygodni (patrz punkt 5.1).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dorośli

Schizofrenia: zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Arypiprazol Glenmark to 10 mg na dobelub 15 mg na dobę z dawką podtrzymującą 15 mg na dobę, podawana raz na dobę o stałej porze, niezależnieod posiłków. Produkt leczniczy Arypiprazol Glenmark jest skuteczny w dawkach od 10 mg na dobę do 30mg na dobę. Chociaż nie potwierdzono większej skuteczności dawek większych niż dawka dobowa 15 mg,jednak u niektórych pacjentów większa dawka może być korzystna. Maksymalna dawka dobowa nie możebyć większa niż 30 mg.

Epizody maniakalne w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym typu I: zalecana dawka początkowaproduktu leczniczego Arypiprazol Glenmark to 15 mg podawana raz na dobę, niezależnie od posiłków jakomonoterapia lub w leczeniu skojarzonym (patrz punkt 5.1). U niektórych pacjentów większa dawka możebyć korzystna. Maksymalna dawka dobowa nie może być większa niż 30 mg.

Zapobieganie nawrotom epizodów maniakalnych w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym typu I: w celuzapobiegania nawrotom epizodów maniakalnych u pacjentów, którzy stosują arypiprazol w monoterapii lubw terapii skojarzonej, należy kontynuować leczenie stosując ustaloną dawkę. Dostosowanie dawki dobowej,w tym jej zmniejszenie, należy rozważyć na podstawie oceny stanu klinicznego.

Dzieci i młodzież

Schizofrenia u młodzieży w wieku 15 lat i starszej: zalecana dawka produktu leczniczego ArypiprazolGlenmark to 10 mg na dobę podawana raz na dobę, niezależnie od posiłków. Leczenie należy rozpocząć oddawki 2 mg (stosując arypiprazol w postaci roztworu doustnego, 1 mg/ml) przez 2 dni, stopniowozwiększanej do 5 mg przez kolejne 2 dni, aż do osiągnięcia zalecanej dawki dobowej wynoszącej 10 mg.Jeśli to właściwe, należy podawać kolejne dawki zwiększone jednorazowo o 5 mg, maksymalna dawkadobowa nie może być większa niż 30 mg (patrz punkt 5.1).

Produkt leczniczy Arypiprazol Glenmark jest skuteczny w przedziale dawek od 10 mg na dobę do 30 mg na dobę.

Nie wykazano większej skuteczności dla dawek dobowych większych niż 10 mg, chociaż u niektórychpacjentów większa dawka może być korzystna.

Produktu leczniczego Arypiprazol Glenmark nie zaleca się stosować u pacjentów ze schizofrenią w wiekuponiżej 15 lat, z powodu braku wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowaniai skuteczności (patrz punkty 4.8 i 5.1).

Epizody maniakalne w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym typu I u młodzieży w wieku 13 lat i starszej:zalecana dawka produktu leczniczego Arypiprazol Glenmark to 10 mg na dobę, podawana raz na dobę,niezależnie od posiłków. Leczenie należy rozpocząć od dawki 2 mg (stosując arypiprazol w postaci roztworudoustnego, 1 mg/ml) przez 2 dni, stopniowo zwiększanej do 5 mg przez kolejne 2 dni, aż do osiągnięciazalecanej dawki dobowej wynoszącej 10 mg. Czas trwania leczenia powinien być możliwie najkrótszy,konieczny do uzyskania kontroli objawów i nie może być dłuższy niż 12 tygodni. Nie wykazano większejskuteczności leczenia po zastosowaniu dawek dobowych większych niż 10 mg, a dawka dobowa wynosząca30 mg jest związana ze znacząco większą częstością występowania istotnych działań niepożądanych, w tymz objawami pozapiramidowymi (ang. extrapyramidal symptoms, EPS), sennością, zmęczeniem orazzwiększeniem masy ciała (patrz punkt 4.8). W związku z tym dawki większe niż 10 mg na dobę należystosować tylko w wyjątkowych sytuacjach oraz pod ścisłą kontrola kliniczną (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.1).

U młodszych pacjentów ryzyko działań niepożądanych związanych z arypiprazolem jest większe. Dlategoproduktu leczniczego Arypiprazol Glenmark nie zaleca się stosować u pacjentów w wieku poniżej 13 lat(patrz punkty 4.8 i 5.1).

Drażliwość związana z zaburzeniami autystycznymi: nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowaniaani skuteczności arypiprazolu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dostępne dane przedstawionow punkcie 5.1, ale brak jest zaleceń dotyczących dawkowania.

Tiki związane z zespołem Tourette’a: nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skutecznościarypiprazolu u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 18 lat. Dostępne dane przedstawiono w punkcie 5.1, alebrak jest zaleceń dotyczących dawkowania.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynnościwątroby. Brak jest wystarczających danych do ustalenia dawkowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniamiczynności wątroby. W tej grupie pacjentów należy ostrożnie ustalać dawkowanie. Jednak, w grupiepacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby największą dawkę dobową 30 mg należy stosowaćze szczególną ostrożnością (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Osoby w podeszłym wieku

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania arypiprazolu w leczeniu schizofrenii i w epizodach manii wprzebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I nie zostały zbadane u pacjentów w wieku 65 lat istarszych. Jednak z powodu większej wrażliwości tych pacjentów, należy rozważyć zastosowanie mniejszejdawki początkowej, jeśli pozwala na to ocena kliniczna (patrz punkt 4.4).

Płeć

Nie ma konieczności dostosowania dawki w zależności od płci (patrz punkt 5.2).

Osoby palące tytoń

Biorąc pod uwagę metabolizm arypiprazolu nie ma konieczności dostosowania dawki u osób palących (patrz punkt 4.5).

Dostosowanie dawki z powodu interakcji

Dawkę arypiprazolu należy zmniejszyć podczas jednoczesnego podawania leku o silnym działaniuhamującym na cytochrom CYP3A4 lub CYP2D6. Po zakończeniu jednoczesnego stosowania inhibitoraCYP3A4 lub CYP2D6 należy z kolei zwiększyć dawkę arypiprazolu (patrz punkt 4.5).Dawkę arypiprazolu należy zwiększyć w przypadku jednoczesnego podawania leków silnie indukującychCYP3A4. Po odstawieniu leku indukującego CYP3A4, dawkę arypiprazolu należy z kolei zmniejszyć dozalecanej (patrz punkt 4.5).

Sposób podawania

Produkt leczniczy Arypiprazol Glenmark jest przeznaczony do stosowania doustnego.

Tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej lub roztwór doustny mogą być stosowane alternatywnie do tabletek u pacjentów, którzy mają trudności w połykaniu tabletek (patrz także punkt 5.2).

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Podczas leczenia przeciwpsychotycznego kliniczna poprawa stanu pacjenta może nastąpić dopiero po kilkudniach do kilku tygodni. Przez cały ten czas pacjent powinien pozostawać pod ścisłą obserwacją.

Prawdopodobieństwo podjęcia próby samobójczej

Występowanie zachowań samobójczych jest związane z chorobami psychicznymi oraz zaburzeniami nastroju i w niektórych przypadkach było zgłaszane wkrótce po rozpoczęciu lub zmianie leczenia

przeciwpsychotycznego, w tym leczenia arypiprazolem (patrz punkt 4.8). ). Leczenie przeciwpsychotyczne pacjentów wysokiego ryzyka powinno odbywać się pod ścisłym nadzorem.

Zaburzenia sercowo-naczyniowe

Arypiprazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową (zawał mięśniasercowego lub choroba niedokrwienna w wywiadzie, niewydolność serca lub zaburzenia przewodzenia),chorobą naczyń mózgu, w stanach predysponujących do niedociśnienia (odwodnienie, zmniejszenieobjętości krwi krążącej i leczenie lekami przeciwnadciśnieniowymi) lub nadciśnienia tętniczego, w tympostępującego lub złośliwego. Po zastosowaniu leków przeciwpsychotycznych zgłaszano przypadki żylnejchoroby zakrzepowo-zatorowej (ang. venous thromboembolism, VTE). Ponieważ u pacjentów leczonychlekami przeciwpsychotycznymi często występują nabyte czynniki ryzyka VTE, należy zidentyfikowaćwszystkie możliwe czynniki ryzyka VTE przed rozpoczęciem oraz w czasie leczenia arypiprazolem iwdrożyć odpowiednie środki zapobiegawcze.

Wydłużenie odstępu QT

W badaniach klinicznych arypiprazolu częstość występowania wydłużenia odstępu QT była porównywalna zplacebo. Arypiprazol należy ostrożnie stosować u pacjentów z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzierodzinnym (patrz punkt 4.8).

Późne dyskinezy

W badaniach klinicznych trwających nie dłużej niż rok, w trakcie leczenia arypiprazolem niezbyt częstozgłaszano wymagające interwencji dyskinezy. Jeśli objawy przedmiotowe i podmiotowe późnych dyskinezwystąpią u pacjenta leczonego arypiprazolem, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub odstawienie leku(patrz punkt 4.8). Objawy takie mogą czasowo nasilić się lub nawet wystąpić dopiero po odstawieniu leku.

Inne objawy pozapiramidowe

W badaniach klinicznych dzieci i młodzieży z zastosowaniem arypiprazolu obserwowano akatyzję orazobjawy choroby Parkinsona. Jeśli u pacjenta przyjmującego arypiprazol wystąpią objawy przedmiotowe ipodmiotowe innych zaburzeń pozapiramidowych, należy rozważyć zmniejszenie dawki oraz wprowadzenieścisłej kontroli klinicznej.

Złośliwy Zespół Neuroleptyczny (ang. Neuroleptic Malignant Syndrome, NMS)

NMS jest potencjalnie śmiertelnym zespołem objawów, które mogą wystąpić w związku z podawaniemleków przeciwpsychotycznych. W badaniach klinicznych, rzadko zgłaszano NMS w czasie leczeniaarypiprazolem. Klinicznymi objawami NMS są bardzo wysoka gorączka, sztywność mięśni, zaburzeniaświadomości oraz objawy niestabilności autonomicznego układu nerwowego (nieregularne tętno i wahaniaciśnienia krwi, częstoskurcz, obfite pocenie się oraz zaburzenia rytmu serca). Mogą wystąpić także objawydodatkowe, takie jak zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej, mioglobinuria (rabdomioliza) orazostra niewydolność nerek. Jednak, obserwowano także zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynoweji rabdomiolizę, niekoniecznie związane z NMS. Jeśli u pacjenta wystąpią wyżej wymienione objawypodmiotowe i przedmiotowe związane z NMS lub wysoka gorączka niewyjaśnionego pochodzenia, bezinnych objawów NMS, należy przerwać leczenie wszystkimi lekami przeciwpsychotycznymi, w tym takżearypiprazolem.

Napady drgawek

W badaniach klinicznych, niezbyt często zgłaszano napady drgawek w czasie leczenia arypiprazolem.Dlatego należy zachować ostrożność stosując arypiprazol u pacjentów, u których w przeszłości występowałynapady drgawek lub, u których występują stany kliniczne wiążące się ze skłonnością do takich napadów(patrz punkt 4.8).

Pacjenci w podeszłym wieku z psychozą związaną z demencją

Zwiększona śmiertelność

W trzech badaniach kontrolowanych placebo (n = 938, średnia wieku: 82,4; zakres: 56-99 lat), u pacjentóww podeszłym wieku z psychozą związaną z chorobą Alzheimera, leczonych arypiprazolem, występowałozwiększone ryzyko zgonu w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Częstość zgonów u pacjentówleczonych arypiprazolem wynosiła 3,5% w porównaniu do 1,7% w grupie placebo. Chociaż przyczyny

zgonów były zróżnicowane to większość zgonów wydawała się być związana albo z chorobami układu krążenia (np. niewydolność serca, nagły zgon) lub z zakażeniami (np. zapalenie płuc) (patrz punkt 4.8).

Działania niepożądane związane z krążeniem mózgowym

W tych samych badaniach zgłaszano u pacjentów działania niepożądane związane z krążeniem mózgowym(np. udar, przejściowe napady niedokrwienia), w tym zakończone zgonem (średnia wieku: 84 lata; zakres:78-88 lat). Ogólnie w tych badaniach u 1,3% wszystkich pacjentów leczonych arypiprazolem zgłaszanodziałania niepożądane związane z krążeniem mózgowym w porównaniu do 0,6% pacjentów otrzymującychplacebo. Różnica ta nie była istotna statystycznie. Jednak w jednym z tych badań z zastosowaniemustalonego dawkowania, u pacjentów leczonych arypiprazolem wykazano istotną zależność działańniepożądanych związanych z krążeniem mózgowym od dawki (patrz punkt 4.8).

Arypiprazol nie jest wskazany w leczeniu pacjentów z psychozami związanymi z demencją.

Hiperglikemia i cukrzyca

U pacjentów leczonych atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, w tym arypiprazolem, opisywanohiperglikemię, u niektórych pacjentów bardzo nasiloną, z kwasicą ketonową i śpiączką hiperosmotyczną lubzakończoną zgonem. Czynnikami ryzyka, które mogą predysponować pacjentów do wystąpienia ciężkichpowikłań są otyłość i cukrzyca w wywiadzie rodzinnym. W badaniach klinicznych z arypiprazolem niewykazano istotnych różnic w częstości występowania działań niepożądanych związanych z hiperglikemią (wtym cukrzycy) ani nieprawidłowych wartości w badaniach laboratoryjnych w oznaczeniu stężenia glukozy wporównaniu do placebo. Nie jest dostępna dokładna ocena ryzyka działań niepożądanych związanych zhiperglikemią, która pozwalałaby na dokonanie bezpośredniego porównania leczenia arypiprazolem i innymiatypowymi lekami przeciwpsychotycznymi. Pacjenci leczeni jakimikolwiek lekami przeciwpsychotycznymi,w tym arypiprazolem, powinni być obserwowani czy nie występują u nich objawy podmiotowe iprzedmiotowe związane z hiperglikemią (takie jak nadmierne pragnienie, wielomocz, nadmierny apetyt iosłabienie), a pacjenci z cukrzycą lub czynnikami ryzyka cukrzycy powinni być regularnie kontrolowani podwzględem pogorszenia kontroli glikemii (patrz punkt 4.8).

Nadwrażliwość

Podczas stosowania arypiprazolu, mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości z objawami reakcji uczuleniowych (patrz punkt 4.8).

Zwiększenie masy ciała

Obserwowane u pacjentów ze schizofrenią i zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym zwiększenie masyciała jest zwykle spowodowane współistniejącymi chorobami, stosowaniem leków przeciwpsychotycznych,o których wiadomo, że powodują zwiększenie masy ciała, niewłaściwym stylem życia i może prowadzićdo ciężkich powikłań. Po wprowadzeniu leku do obrotu obserwowano zwiększenie masy ciała u pacjentówotrzymujących arypiprazol. Jeśli występowało, to zwykle u pacjentów z istotnymi czynnikami ryzyka, takimijak: cukrzyca, zaburzenia czynności tarczycy lub gruczolak przysadki w wywiadzie. W badaniachklinicznych arypiprazol nie powodował klinicznie istotnego zwiększenia masy ciała u dorosłych (patrz punkt

5.1). W badaniach klinicznych z udziałem młodzieży z epizodem maniakalnym w przebiegu zaburzeniaafektywnego dwubiegunowego wykazano, że stosowanie arypiprazolu wiąże się ze zwiększeniem masy ciałapo 4 tygodniach leczenia. U młodzieży z epizodem maniakalnym w przebiegu choroby afektywnejdwubiegunowej, należy kontrolować przyrost masy ciała. Jeśli przyrost masy ciała jest znaczący klinicznienależy rozważyć zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.8).

Dysfagia

Spowolnienie motoryki przełyku i ryzyko aspiracji są związane ze stosowaniem lekówprzeciwpsychotycznych, w tym arypiprazolu. Arypiprazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z ryzykiemzachłystowego zapalenia płuc.

Patologiczne uzależnienie od hazardu i inne zaburzenia kontroli impulsów

Podczas przyjmowania arypiprazolu u pacjentów mogą występować zwiększone popędy, w szczególnościpopęd do hazardu i niezdolność do kontrolowania tych popędów. Inne zgłaszane popędy obejmują:zwiększenie popędów seksualnych, kompulsywną potrzebę wydawania pieniędzy, obżarstwo lubkompulsywne objadanie się oraz inne impulsywne i kompulsywne zachowania. Ważne jest, aby lekarze

przepisujący lek pytali pacjentów lub opiekunów w szczególności o pojawienie się nowego lubzwiększonego popędu do hazardu, popędów seksualnych, kompulsywnej potrzeby wydawania pieniędzy,obżarstwa lub kompulsywnego objadania się, lub innych popędów podczas leczenia arypiprazolem. Należypamiętać, że objawy zaburzenia kontroli impulsów mogą być związane z chorobą podstawową; jednak wniektórych przypadkach zgłaszano ustąpienie popędów po zmniejszeniu dawki lub odstawieniu leku.Zaburzenia kontroli impulsów mogą zaszkodzić pacjentowi lub innym, jeśli nie zostaną rozpoznane. Lekarzrozważy zmianę dawki lub odstawienie leku, jeśli u pacjenta wystąpią takie popędy podczas przyjmowaniaarypiprazolu (patrz punkt 4.8).

Laktoza

Produkt leczniczy Arypiprazol Glenmark zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą, wrodzonąnietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zaburzeniami wchłaniania glukozy-galaktozynie powinni stosować tego produktu leczniczego.

Pacjenci ze współistniejącym zespołem nadpobudliwości psychoruchowej (ang. attention deficit

hyperactivity disorder, ADHD)Pomimo wysokiej częstości współistnienia zaburzenia afektywnego

dwubiegunowego typu I oraz zespołu ADHD, dane dotyczące bezpieczeństwa jednoczesnego stosowaniaarypiprazolu oraz substancji psychoaktywnych działających pobudzająco są bardzo ograniczone; dlategonależy zachować wyjątkową ostrożność podczas podawania tych leków jednocześnie.

Upadki

Arypiprazol może powodować senność, niedociśnienie ortostatyczne, niestabilność ruchową i czuciową, comoże prowadzić do upadków. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z grupypodwyższonego ryzyka i rozważyć zmniejszenie dawki początkowej (np. u pacjentów w podeszłym wiekulub pacjentów osłabionych, patrz punkt 4.2).

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Ze względu na antagonistyczne działanie na receptor adrenergiczny alfa-1, arypiprazol może nasilaćdziałanie niektórych przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych.

Ze względu na pierwotne działanie arypiprazolu na OUN, należy zachować ostrożność, jeśli arypiprazolprzyjmuje się razem z alkoholem lub z innymi produktami leczniczymi działającymi na OUN,wywołującymi zbliżone działania niepożądane, takie jak sedacja (patrz punkt 4.8).

Należy zachować ostrożność, jeśli arypiprazol stosuje się jednocześnie z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że powodują wydłużenie odstępu QT lub zaburzenia elektrolitowe.

Możliwy wpływ innych produktów leczniczych na arypiprazol

Famotydyna, antagonista receptora H2, hamuje uwalnianie kwasu żołądkowego, zmniejsza szybkość wchłaniania arypiprazolu, jednak działanie to nie ma znaczenia klinicznego.

Arypiprazol jest metabolizowany z udziałem wielu szlaków metabolicznych, w tym także przez enzymy,takie jak CYP2D6 i CYP3A4. Nie jest jednak metabolizowany przez enzymy z grupy CYP1A, a więc niejest konieczne dostosowanie dawki u osób palących tytoń.

Chinidyna i inne inhibitory CYP2D6

Wyniki badań klinicznych z udziałem zdrowych osób wykazały, że silny inhibitor enzymu CYP2D6(chinidyna) zwiększa AUC arypiprazolu o 107%, podczas gdy Cmax nie zmienia się. AUC i Cmaxdehydroarypiprazolu, czynnego metabolitu, były zmniejszone odpowiednio o 32% i 47%. Podczasjednoczesnego podawania chinidyny i arypiprazolu, należy zmniejszyć dawkę arypiprazolu o około połowęw stosunku do przepisanej dawki. Inne silne inhibitory grupy enzymów CYP2D6, takie jak fluoksetyna iparoksetyna, mogą wykazywać podobne działanie i dlatego należy podobnie zmniejszyć dawkę.

Ketokonazol i inne inhibitory CYP3A4

Wyniki badań klinicznych z udziałem zdrowych osób wskazują, że silny inhibitor CYP3A4 (ketokonazol) zwiększa AUC i Cmax arypiprazolu odpowiednio o 63% i 37%, a AUC i Cmax dehydroarypiprazolu

odpowiednio o 77% i 43%. W grupie osób o obniżonej aktywności CYP2D6, równoczesne stosowaniesilnych inhibitorów CYP3A4 może powodować zwiększenie stężenia arypiprazolu w osoczu, w porównaniudo osób o podwyższonej aktywności CYP2D6.

Jeśli ketokonazol albo inny silny inhibitor CYP3A4 stosuje się jednocześnie z arypiprazolem, spodziewanekorzyści powinny przeważyć potencjalne ryzyko dla pacjenta. Podczas jednoczesnego stosowaniaketokonazolu z arypiprazolem, przepisaną dawkę arypiprazolu należy zmniejszyć o około połowę. Inneprodukty lecznicze silnie hamujące aktywność CYP3A4, takie jak itrakonazol oraz inhibitory proteazy HIV,mogą wykazywać podobne skutki i dlatego należy również zmniejszyć dawkę (patrz punkt 4.2).

Po odstawieniu inhibitora CYP2D6 lub CYP3A4, dawkę aripiprazolu należy zwiększyć do tej, jakąstosowano przed rozpoczęciem terapii skojarzonej.

Podczas jednoczesnego stosowania słabych inhibitorów CYP3A4 (np. diltiazem) lub CYP2D6 (np.escytalopram) z arypiprazolem, można spodziewać się niewielkiego zwiększenia stężenia arypiprazolu wosoczu.

Karbamazepina i inne produkty lecznicze indukujące CYP3A4

Po jednoczesnym podaniu karbamazepiny, silnego induktora CYP3A4 w skojarzeniu z doustnymarypiprazolem pacjentom ze schizofrenią lub zaburzeniami schizoafektywnymi, średnia geometryczna Cmax iAUC arypiprazolu zmniejszyły się odpowiednio o 68% i 73%, w porównaniu do wartości tych parametrówpodczas stosowania arypiprazolu (30 mg) w monoterapii. Podobnie, w przypadku dehydroarypiprazoluśrednia geometryczna Cmax i AUC po jednoczesnym podaniu karbamazepiny zmniejszyły się odpowiednio o69% i 71%, w porównaniu do ich wartości podczas leczenia arypiprazolem w monoterapii.

Należy zatem zastosować podwójną dawkę arypiprazolu, jeśli stosuje się go jednocześnie z karbamazepiną.Można spodziewać się, że jednoczesne podawanie arypiprazolu i innych silnych induktorów CYP3A4(takich jak ryfampicyna, ryfabutyna, fenytoina, fenobarbital, prymidon, efawirenz, newirapina i zieledziurawca) może działać podobnie i dlatego należy zwiększyć dawkę. Po zakończeniu podawania silnegoinduktora CYP3A4, należy zmniejszyć dawkę arypiprazolu do dawki zalecanej.

Walproinian i lit

Skojarzone stosowanie walproinianu lub soli litu z arypiprazolem nie powodowało żadnych istotnychklinicznie zmian stężenia arypiprazolu i w związku z tym nie jest konieczne dostosowanie dawki podczaspodawania walproinianu lub litu w skojarzeniu z arypiprazolem.

Możliwy wpływ arypiprazolu na inne produkty lecznicze

W czasie badań klinicznych, arypiprazol w dawkach od 10 mg na dobę do 30 mg na dobę nie wywierałistotnego wpływu na metabolizm substratów CYP2D6 (współczynnik dekstrometorfan/3-metoksymorfinan),CYP2C9 (warfaryna), CYP2C19 (omeprazol) i CYP3A4 (dekstrometorfan). Ponadto, w badaniach in vitro,arypiprazol i dehydroarypiprazol nie zmieniały metabolizmu z udziałem CYP1A2. Istnieje zatem małeprawdopodobieństwo wystąpienia istotnych klinicznie interakcji między produktami leczniczymimetabolizowanymi przez te enzymy.

Podczas jednoczesnego podawania arypiprazolu z walproinianem, litem lub lamotryginą nie stwierdzonoklinicznie istotnej zmiany w stężeniach walproinianu, litu lub lamotryginy.

Zespół serotoninowy

Obserwowano przypadki zespołu serotoninowego u pacjentów przyjmujących arypiprazol, a możliweobjawy przedmiotowe oraz podmiotowe dla tego stanu mogą wystąpić szczególnie podczas jednoczesnegostosowania innych produktów leczniczych serotoninergicznych, takich jak

SSRI/SNRI (selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny/inhibitory wychwytu zwrotnegoserotoniny i noradrenaliny) lub produktów leczniczych, o których wiadomo, że zwiększają stężeniearypiprazolu (patrz punkt 4.8).

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie przeprowadzono dotychczas odpowiednio kontrolowanych badań dotyczących działania arypiprazoluu kobiet w ciąży. Zgłaszano występowanie wad wrodzonych, jednak nie można było ustalić ich związkuprzyczynowego z arypiprazolem. Na podstawie wyników badań przeprowadzonych na zwierzętach niemożna wykluczyć potencjalnego toksycznego wpływu na płód (patrz punkt 5.3). Pacjentki należypoinformować o konieczności powiadamiania lekarza, jeśli w trakcie leczenia arypiprazolem zajdą w ciążęlub planują zajście w ciążę. Ze względu na niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania uludzi oraz budzące wątpliwości wyniki badań na zwierzętach, nie należy stosować tego leku w okresie ciąży,chyba że spodziewane korzyści wyraźnie przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu.

Noworodki narażone na działanie leków przeciwpsychotycznych (w tym arypiprazolu) w trzecim trymestrzeciąży są w grupie ryzyka, w której mogą wystąpić działania niepożądane, w tym zaburzenia pozapiramidowei (lub) objawy z odstawienia, które po porodzie mogą różnić się stopniem nasilenia oraz czasem trwania.Obserwowano pobudzenie, wzmożone napięcie, obniżone napięcie, drżenie, senność, zespół zaburzeńoddechowych lub zaburzenia związane ze karmieniem. W związku z tym noworodki należy uważniemonitorować (patrz punkt 4.8).

Karmienie piersią

Arypiprazol/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmieniepiersią, czy przerwać przyjmowanie arypiprazolu, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dzieckai korzyści z leczenia dla matki.

Płodność

Arypiprazol nie wpływał na płodność na podstawie danych z badań nad toksycznym wpływem nareprodukcję.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Arypiprazol wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwaniamaszyn w związku z możliwym wpływem na układ nerwowy i wzrok, takim jak uspokojenie polekowe,senność, omdlenie, niewyraźne widzenie, podwójne widzenie (patrz punkt 4.8).

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w badaniach kontrolowanych placebo były akatyzjai nudności, które występowały częściej niż u 3% pacjentów leczonych arypiprazolem podawanym doustnie.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Częstość występowania działań niepożądanych związanych z leczeniem arypiprazolem podano w poniższejtabeli. Dane w tabeli oparto na działaniach niepożądanych zgłaszanych podczas badań klinicznych i (lub) powprowadzeniu do obrotu.

Wszystkie działania niepożądane podano według klasyfikacji układ/narząd i częstości występowania: bardzoczęsto (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do< 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawiedostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane sąwymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Nie można określić częstości występowania działań niepożądanych zgłaszanych po wprowadzeniu doobrotu, ponieważ pochodzą one ze spontanicznych zgłoszeń. Z tego względu, częstość występowania takichdziałań niepożądanych określono jako „nieznana”.

Często Niezbyt często Nie znana

Zaburzenia krwi i

układu chłonnego

Zaburzenia układu

immunologicznego

Zaburzenia

endokrynologiczne

Leukopenia

Neutropenia

Trombocytopenia

Reakcje uczuleniowe (np. reakcja

anafilaktyczna, obrzęk

naczynioruchowy, w tym obrzęk

języka, obrzęk twarzy, świąd

alergiczny lub pokrzywka)

Hiperprolaktynemia Cukrzycowa śpiączka

hiperosmolarna

Kwasica ketonowa

Zaburzenia

metabolizmu i

odżywiania

Cukrzyca Hiperglikemia Hiponatremia

Anoreksja

Zaburzenia

psychiczne

Bezsenność

Lęk

Niepokój,

zwłaszcza

ruchowy

Depresja

Hiperseksualność

Próby samobójcze, myśli

samobójcze i dokonane

samobójstwa (patrz punkt 4.4)

Patologiczne uzależnienie od

hazardu

Zaburzenia kontroli impulsów

Obżarstwo

Kompulsywna potrzeba

wydawania pieniędzy

Poriomania

Zachowania agresywne

Nadmierne pobudzenie

Nerwowość

Zaburzenia układu

nerwowego

Akatyzja

Zaburzenia

pozapiramidowe

Drżenie

Bóle głowy

Sedacja

Senność

Zawroty głowy

Późne dyskinezy

Dystonia

Zespół

„niespokojnych

nóg”

Złośliwy zespół

neuroleptyczny Drgawki

typu grand mal Zespół

serotoninowy Zaburzenia

mowy

Zaburzenia oka Niewyraźne

widzenie

Podwójne widzenie

Światłowstręt

(fotofobia)

Napad przymusowego patrzenia z

rotacją gałek ocznych

Zaburzenia serca Tachykardia Nagły zgon

niewyjaśnionyTorsades depointes Arytmiakomorowa Zatrzymanie akcji serca Bradykardia

Zaburzenia

naczyniowe

Niedociśnienie

ortostatyczne

Choroba zakrzepowo-zatorowa żył

(w tym zator płucny i zakrzepica

żył głębokich)

Nadciśnienie tętnicze

Omdlenia

Zaburzenia układu

oddechowego,

klatki piersiowej i

śródpiersia

Zaburzenia żołądka

i jelit

Zaparcia

Niestrawność

Nudności

Nadmierne

wydzielanie śliny

Wymioty

Czkawka Zachłystowe zapalenie płuc

Skurcz krtani

Skurcz części ustnej gardła

Zapalenie trzustki

Dysfagia

Biegunka

Dyskomfort w jamie brzusznej

Dyskomfort w obrębie żołądka

Zaburzenia

wątroby i dróg

żółciowych

Niewydolność wątroby

Zapalenie wątroby

Żółtaczka

Zaburzenia skóry i

tkanki podskórnej

Wysypka

Reakcja fotoalergiczna

Łysienie

Nadmierne pocenie się

Wysypka polekowa z eozynofilią i

objawami ogólnoustrojowymi

(zespół DRESS)

Zaburzenia

mięśniowo-

szkieletowe i tkanki

łącznej

Zaburzenia nerek i

dróg moczowych

Ciąża, połóg i okres

okołoporodowy

Zaburzenia układu

rozrodczego i piersi

Zaburzenia ogólne i

stany w miejscu

podania

Rozpad mięśni poprzecznie

prążkowanych (rabdomioliza)

Bóle mięśniowe

Sztywność mięśni

Nietrzymanie moczu

Zatrzymanie moczu

Zespół abstynencyjny u

noworodków (patrz punkt 4.6)

Priapizm

Zmęczenie Zaburzenia regulacji temperatury

(np. hipotermia, gorączka)

Ból w klatce piersiowej

Obrzęk obwodowy

Badania

diagnostyczne

Zmniejszenie masy ciała

Zwiększenie masy ciała

Zwiększenie aktywności

aminotransferazy alaninowej

Zwiększenie aktywności

aminotransferazy

asparaginianowej

Zwiększenie aktywności

gammaglutamylotransferazy

Zwiększenie aktywności

fosfatazy alkalicznej

Wydłużenie odstępu QT

Zwiększenie stężenia glukozy we

krwi

Zwiększenie stężenia

glikozylowanej hemoglobiny

Wahania stężenia glukozy we krwi

Zwiększona aktywność fosfokinazy

kreatynowej

Opis wybranych działań niepożądanych

Dorośli

Objawy pozapiramidowe (EPS)

Schizofrenia: w długookresowym 52-tygodniowym kontrolowanym badaniu, u pacjentów leczonycharypiprazolem ogólnie rzadziej występowały EPS (25,8%), w tym parkinsonizm, akatyzja, dystonia idyskineza, niż u pacjentów leczonych haloperydolem (57,3%). W długookresowym 26-tygodniowymbadaniu kontrolowanym placebo, częstość EPS wynosiła 19% u pacjentów leczonych arypiprazolem i 13,1%u pacjentów otrzymujących placebo. W innym długookresowym 26-tygodniowym kontrolowanym badaniuczęstość EPS wynosiła 14,8% u pacjentów leczonych arypiprazolem i 15,1% u pacjentów otrzymującycholanzapinę.

Epizody maniakalne w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu IW 12-tygodniowym kontrolowanym badaniu częstość EPS wynosiła 23,5% u pacjentów leczonycharypiprazolem i 53,3% u pacjentów leczonych haloperydolem. W innym 12-tygodnowym badaniu częstośćEPS wynosiła 26,6% u pacjentów leczonych arypiprazolem i 17,6% u pacjentów leczonych litem. Wdługookresowym 26-tygodniowym kontrolowanym placebo badaniu oceniającym leczenie podtrzymująceczęstość EPS wynosiła 18,2% u pacjentów leczonych arypiprazolem i 15,7 % u pacjentów otrzymującychplacebo.

Akatyzja

W kontrolowanych placebo badaniach częstość akatyzji u pacjentów z zaburzeniami afektywnymidwubiegunowymi wynosiła 12,1% u pacjentów leczonych arypiprazolem i 3,2 % u pacjentów otrzymującychplacebo. U pacjentów ze schizofrenią częstość akatyzji wynosiła 6,2% w grupie arypiprazolu i 3,0%w grupie placebo.

Dystonia

Efekt klasy terapeutycznej: objawy dystonii, długotrwałe nieprawidłowe skurcze grup mięśni, mogąwystępować u podatnych pacjentów w ciągu pierwszych kilku dni leczenia. Do objawów dystonii należąskurcze mięśni szyi, czasami prowadzące aż do ucisku w gardle, trudności z przełykaniem, trudności zoddychaniem i (lub) zaburzenia ruchów języka. Chociaż objawy te mogą pojawić się po zastosowaniumałych dawek, podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych pierwszej generacji o dużej mocy i

większych dawkach objawy te występują częściej i są bardziej nasilone. Obserwowano zwiększone ryzykoostrej dystonii u mężczyzn i u pacjentów z młodszych grup wiekowych.

Prolaktyna

W badaniach klinicznych w zakresie zatwierdzonych wskazań oraz po wprowadzeniu leku do obrotu, pozastosowaniu arypiprazolu obserwowano zarówno zwiększenie, jak i zmniejszenie stężenia prolaktyny wsurowicy w porównaniu do wartości wyjściowych (patrz punkt 5.1).

Parametry laboratoryjne

Porównania pomiędzy arypiprazolem i placebo dotyczące odsetka pacjentów, u których wystąpiłypotencjalnie istotne zmiany rutynowych parametrów laboratoryjnych i lipidowych (patrz punkt 5.1) ), niewykazały klinicznie istotnych różnic. Zwiększenie aktywności CPK (fosfokinazy kreatynowej), zasadniczoprzejściowe i bezobjawowe, obserwowano u 3,5% pacjentów leczonych arypiprazolem w porównaniu do2,0% pacjentów otrzymujących placebo.

Dzieci i młodzież

Schizofrenia u młodzieży w wieku 15 lat i starszej

W krótkookresowym badaniu kontrolowanym placebo, w którym udział wzięło 302 nastolatków (w wieku13-17 lat) ze schizofrenią, częstość występowania i rodzaj działań niepożądanych były podobnedo występujących u dorosłych, z wyjątkiem następujących działań niepożądanych zgłaszanych częściej umłodzieży otrzymującej arypiprazol niż u dorosłych otrzymujących arypiprazol (i częściej niż placebo):

Senność/sedacja i zaburzenia pozapiramidowe zgłaszano bardzo często (≥1/10), a suchość w jamie ustnej, zwiększony apetyt, niedociśnienie ortostatyczne zgłaszano często (≥1/100, <1/10).Profil bezpieczeństwa w 26-tygodniowym badaniu otwartym był podobny do obserwowanego w badaniukrótkookresowym kontrolowanym placebo.

Profil bezpieczeństwa w długoterminowym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupąkontrolną otrzymującą placebo był podobny z wyjątkiem następujących reakcji, które były zgłaszaneczęściej, niż w grupie dzieci i młodzieży przyjmujących placebo: często (≥ 1/100, < 1/10) zgłaszanozmniejszenie masy ciała, zwiększenie stężenia insuliny we krwi, arytmię i leukopenię.

We wspólnej ocenie populacji młodzieży (w wieku 13-17 lat) ze schizofrenią, leczonej przez okres do 2 lat,małe stężenie prolaktyny w surowicy stwierdzono u 29,5% dziewcząt (<3 ng/ml) i u 48,3% chłopców(<2 ng/ml). W grupie młodzieży (w wieku 13-17 lat) ze schizofrenią, otrzymującej dawki arypiprazolu od 5mg do 30 mg przez okres maksymalnie do 72 miesięcy, częstość występowania małych stężeń prolaktyny wsurowicy kobiet (<3 ng/ml) i mężczyzn (<2 ng/ml) wynosiła odpowiednio 25,6% i 45,0%.

Podczas dwóch długoterminowych badań z udziałem młodzieży (13-17 lat) ze schizofrenią i pacjentów zchorobą afektywną dwubiegunową leczonych arypiprazolem, częstość występowania małych stężeńprolaktyny w surowicy u kobiet (< 3 ng/ml) i mężczyzn (< 2 ng/ml) wynosiła odpowiednio 37,0% i 59,4%.

Epizody maniakalne w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym typu I u młodzieży w wieku 13 lat i starszejCzęstość występowania i rodzaj działań niepożądanych u młodzieży z zaburzeniem afektywnymdwubiegunowym typu I były podobne do obserwowanego u dorosłych, z wyjątkiem następujących działańniepożądanych: senność (23,0%), zaburzenia pozapiramidowe (18,4%), akatyzję (16,0%) i zmęczenie(11,8%) zgłaszano bardzo często (≥1/10); natomiast ból w górnej części brzucha, zwiększenie częstości akcjiserca, zwiększenie masy ciała, zwiększenie apetytu, drżenie mięśni oraz dyskinezę zgłaszano często (≥1/100,<1/10).

Następujące działania niepożądane były prawdopodobnie zależne od stosowanej dawki: zaburzeniapozapiramidowe (częstość występowania po zastosowaniu dawki 10 mg wynosiła 9,1%, po dawce 30 mg28,8%, dla placebo 1,7%) i akatyzja (częstość występowania po zastosowaniu dawki 10 mg wynosiła 12,1%,po dawce 30 mg 20,3%, dla placebo 1,7%).

Średnie zmiany masy ciała u młodzieży z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym typu I po 12. oraz 30.tygodniu wynosiły odpowiednio dla arypiprazolu 2,4 kg oraz 5,8 kg, a dla placebo 0,2 kg oraz 2,3 kg.

W populacji dzieci i młodzieży senność oraz zmęczenie obserwowano częściej u pacjentów z zaburzeniemafektywnym dwubiegunowym w porównaniu do pacjentów ze schizofrenią.

W populacji dzieci i młodzieży z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym (w wieku 10-17 lat), leczonychmaksymalnie do 30 tygodni, małe stężenie prolaktyny w surowicy stwierdzono u 28,0% dziewcząt(<3 ng/ml) i u 53,3% chłopców (<2 ng/ml).

Patologiczne uzależnienie od hazardu i inne zaburzenia kontroli impulsówPatologiczne uzależnienie od hazardu, hiperseksualność, kompulsywna potrzeba wydawania pieniędzy iobżarstwo lub kompulsywne objadanie się mogą wystąpić u pacjentów leczonych arypiprazolem (patrzpunkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkiepodejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania NiepożądanychDziałań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych iProduktów Biobójczych:

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309

Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy przedmiotowe i podmiotowe

W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu przypadkowe lub zamierzone przedawkowaniesamego arypiprazolu zgłaszano u dorosłych pacjentów po oszacowanej dawce wynoszącej do 1260 mg, którenie kończyło się zgonem. Możliwe klinicznie istotne zgłaszane objawy podmiotowe i przedmiotoweprzedawkowania to letarg, wzrost ciśnienia tętniczego krwi, senność, tachykardia, nudności, wymiotyi biegunka. Ponadto, zgłaszano również przedawkowanie samego arypiprazolu (w dawce do 195 mg)u dzieci, które nie kończyło się zgonem. Możliwe klinicznie istotne zgłaszane objawy podmiotowe iprzedmiotowe przedawkowania to senność, przejściowa utrata świadomości i objawy pozapiramidowe.

Postępowanie po przedawkowaniu

W razie przedawkowania stosuje się leczenie podtrzymujące, polegające na utrzymaniu drożności drógoddechowych, dotlenianiu i wentylacji oraz stosuje się również leczenie objawowe. Należy wziąć pod uwagęmożliwość wpływu wielu leków. Dlatego należy niezwłocznie rozpocząć monitorowanie czynności układukrążenia, obejmujące stałe monitorowanie zapisu elektrokardiograficznego, w celu wykrycia możliwychzaburzeń rytmu serca. Jeżeli stwierdzono lub podejrzewa się przedawkowanie arypiprazolu należy pacjentaściśle kontrolować i obserwować do czasu poprawy jego stanu klinicznego.

Aktywowany węgiel (50 g), podany w ciągu godziny po zastosowaniu arypiprazolu, zmniejsza Cmax leku o około 41%, a AUC o około 51%, co wskazuje na jego skuteczność w leczeniu przedawkowania.

Hemodializa

Pomimo, że brak jest informacji dotyczących wpływu hemodializy na leczenie przedawkowaniaarypiprazolu, to jednak jest mało prawdopodobne, aby hemodializa była skutecznym sposobempostępowania, ze względu na znaczny stopień wiązania arypiprazolu z białkami osocza.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki psycholeptyczne, inne leki przeciwpsychotyczne, kod ATC: N05AX12

Mechanizm działania

Uważa się, że skuteczność arypiprazolu w leczeniu schizofrenii i zaburzenia afektywnego dwubiegunowegotypu I wynika z łącznego działania częściowo agonistycznego na receptor dopaminowy D2 i serotoninowy5HT1 a oraz działania antagonistycznego na receptor serotoninowy 5HT2a. Działanie antagonistycznearypiprazolu wykazano na zwierzęcym modelu hiperaktywności dopaminergicznej, a właściwościagonistyczne na zwierzęcym modelu hipoaktywności dopaminergicznej. W warunkach in vitro arypiprazolwykazuje silne powinowactwo do receptorów dopaminowych D2 i D3, serotoninowych 5HT1a

i 5HT2a oraz umiarkowane powinowactwo do receptorów dopaminowych D4, serotoninowych 5HT2c i 5HT7,a także receptorów adrenergicznych alfa-1 i histaminowych H1. Arypiprazol wykazuje także umiarkowanepowinowactwo do miejsc wychwytu zwrotnego serotoniny, nie wykazuje natomiast istotnego powinowactwado receptorów muskarynowych. Interakcje z receptorami innymi niż podtypy receptorów dopaminowychi serotoninowych pozwalają na wyjaśnienie niektórych innych właściwości klinicznych arypiprazolu.

Arypiprazol w dawkach od 0,5 mg do 30 mg, podawany raz na dobę przez 2 tygodnie osobom zdrowympowoduje zależne od dawki zmniejszenie wiązania rakloprydu znakowanego 11C, ligandu receptora D2/D3, wjądrze ogoniastym i skorupie, co można wykryć za pomocą pozytonowej tomografii emisyjnej.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Dorośli

Schizofrenia

Wyniki trzech krótkookresowych badań (4 do 6 tygodni) z kontrolą placebo, w których udział wzięło 1 228pacjentów dorosłych ze schizofrenią, u których stwierdzano objawy pozytywne lub negatywne, wykazały, żearypiprazol powoduje istotnie większą poprawę w zakresie objawów psychotycznych niż placebo.

Arypiprazol jest skuteczny w leczeniu podtrzymującym podczas kontynuacji leczenia u tych dorosłychpacjentów, u których obserwowano wstępną dobrą odpowiedź na leczenie. W badaniu z grupą kontrolnąprzyjmującą haloperydol, odsetek pacjentów, u których uzyskano dobrą odpowiedź na arypiprazol wleczeniu podtrzymującym, w ciągu 52 tygodni był podobny w obu grupach (arypiprazol 77% i haloperydol73%). Badanie ukończyła istotnie większa grupa pacjentów leczonych arypiprazolem (43%) niżhaloperydolem (30%). Wyniki w skalach ocen stosowanych jako drugorzędowe punkty końcowe badania,w tym w skali PANSS i w skali oceny depresji Montgomery-Asberg, [ang. Montgomery–Åsberg-Depression-Rating-Scale, MADRS] wskazały na istotnie większą poprawę w grupie arypiprazolu niżhaloperydolu.

W trwającym 26 tygodni kontrolowanym placebo badaniu, z udziałem pacjentów dorosłych z ustabilizowanąprzewlekłą schizofrenią stwierdzono, w wyniku leczenia arypiprazolem, większe zmniejszenie częstościnawrotów, które pojawiły się u 34% pacjentów w grupie leczonych arypiprazolem i u 57% pacjentóww grupie otrzymującej placebo.

Przyrost masy ciała

Wyniki badań klinicznych wskazują, że arypiprazol nie powoduje klinicznie istotnego przyrostu masy ciała.Badanie z grupą kontrolną otrzymującą olanzapinę i zastosowaniem podwójnie ślepej próby trwało 26tygodni, przeprowadzono je w wielu krajach, w którym udział wzięło 314 dorosłych pacjentów zeschizofrenią. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była ocena przyrostu masy ciała. Znaczącomniej pacjentów wykazało zwiększenie masy ciała o ≥7% wobec pomiaru wyjściowego (tzn. przyrost masyciała o co najmniej 5,6 kg przy średniej początkowej masie wynoszącej ok. 80,5 kg) w grupie leczonycharypiprazolem (n = 18 lub 13 % pacjentów, których wyniki poddawano analizie), w porównaniu z grupąotrzymującą olanzapinę (n = 45 lub 33 % pacjentów, których wyniki poddawano analizie).

Stężenie lipidów

W zbiorczej analizie wyników stężenia lipidów pochodzących z kontrolowanych placebo badań klinicznychu dorosłych, arypiprazol nie powodował klinicznie istotnych zmian stężenia cholesterolu całkowitego,triglicerydów, cholesterolu frakcji lipoprotein o dużej gęstości (HDL) i cholesterolu frakcji lipoprotein omałej gęstości (LDL).

Prolaktyna

Stężenia prolaktyny oceniono podczas wszystkich badań z zastosowaniem wszystkich dawek arypiprazolu (n= 28 242). Częstość występowania hiperprolaktynemii lub zwiększenia stężenia prolaktyny w surowicy upacjentów leczonych arypiprazolem (0,3%) była podobna do częstości występowania hiperprolaktynemii wgrupie otrzymującej placebo (0,2%). U pacjentów otrzymujących arypiprazol mediana czasu do wystąpieniaobjawu wynosiła 42 dni, a mediana czasu trwania wynosiła 34 dni.

Częstość występowania hiperprolaktynemii lub zmniejszenia stężenia prolaktyny w surowicy u pacjentówleczonych arypiprazolem wynosiła 0,4% w porównaniu do 0,02% w grupie otrzymującej placebo. Upacjentów otrzymujących arypiprazol mediana czasu do wystąpienia objawu wynosiła 30 dni, a medianaczasu trwania wynosiła 194 dni.

Epizody maniakalne w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu IW dwóch 3-tygodniowych badaniach, kontrolowanych placebo, z zastosowaniem zmiennej dawki,u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym w przebiegu zaburzenia afektywnegodwubiegunowego typu I, arypiprazol w monoterapii był znacząco bardziej skuteczny niż placebo wzmniejszaniu objawów maniakalnych w ciągu 3 tygodni. W badaniach tych brali udział pacjenci z objawamilub bez objawów psychotycznych oraz pacjenci z szybką zmianą fazy lub bez szybkiej zmiany fazy(przebieg typu rapid-cycling).

W jednym 3-tygodniowym badaniu, kontrolowanym placebo, z zastosowaniem stałej dawki w monoterapii,u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym w przebiegu zaburzenia afektywnegodwubiegunowego typu I, arypiprazol nie wykazał większej skuteczności niż placebo.

W dwóch 12-tygodniowych badaniach, kontrolowanych placebo i z grupą kontrolną zawierającą innąsubstancję czynną, arypiprazol podawano w monoterapii, u pacjentów z epizodem maniakalnym lubmieszanym w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I z objawami lub bez objawówpsychotycznych. Arypiprazol był skuteczniejszy niż placebo w 3. tygodniu badania, a wynik leczeniapodtrzymującego był w 12. tygodniu badania porównywalny z litem lub haloperydolem. W 12. tygodniuarypiprazol powodował kontrolę objawów maniakalnych u podobnej liczby pacjentów co po zastosowaniulitu lub haloperydolu.

W 6-tygodniowym, kontrolowanym placebo, badaniu u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanymw przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I z objawami lub bez objawów psychotycznych,którzy tylko częściowo reagowali na monoterapię litem lub walproinianem przez 2 tygodnie po uzyskaniuterapeutycznych stężeń w surowicy. Zastosowanie arypiprazolu jako dodatkowego leku okazało się bardziejskuteczne w zapobieganiu objawów maniakalnych niż zastosowanie litu lub walproinianu w monoterapii.

W 26-tygodniowym, kontrolowanym placebo, badaniu które przedłużono o 74 tygodnie, u pacjentówz objawami maniakalnymi, którzy osiągnęli kontrolę objawów w trakcie stosowania arypiprazolu w czasieetapu stabilizacji przed randomizacją, arypiprazol był bardziej skuteczny niż placebo w zapobieganiunawrotom choroby dwubiegunowej, głównie w zapobieganiu nawrotom epizodów maniakalnych, ale niewykazał przewagi nad placebo w zapobieganiu nawrotom depresji.

W 52-tygodniowym, kontrolowanym placebo badaniu, u pacjentów z epizodem maniakalnym lubmieszanym w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I, którzy osiągnęli trwałą kontrolęobjawów (w skali oceny manii Younga [ang. Young Mania Rating Scale, YMRS] oraz w skali oceny depresjiMontgomery-Asberg MADRS całkowita liczba punktów ≤12) w trakcie stosowania arypiprazolu (w dawce10 mg na dobę do 30 mg na dobę) w skojarzeniu z litem lub walproinianem przez 12 kolejnych tygodni,skojarzenie z arypiprazolem wykazało przewagę nad placebo w zapobieganiu nawrotom choroby afektywnejdwubiegunowej (współczynnik ryzyka 0,54), zmniejszając ryzyko o 46% i w zapobieganiu nawrotom

epizodów maniakalnych, zmniejszając ryzyko o 65% (współczynnik ryzyka 0,35), ale nie wykazałoprzewagi nad placebo w zapobieganiu nawrotom depresji. Skojarzenie z arypiprazolem wykazało przewagęnad placebo w przypadku drugorzędowego punktu oceny, skala ogólnego wrażenia klinicznego (ang.Clinical Global Impression - Bipolar version, CGI-BP) nasilenia choroby (mania) (ang. Severity of illness,SOI [mania]). W tym badaniu, pacjenci zostali przydzieleni przez badaczy do badania prowadzonego metodąpróby otwartej, z zastosowaniem litu lub walproinianu w monoterapii, w celu oceny częściowego brakuodpowiedzi. Pacjenci byli stabilizowani przez co najmniej 12 kolejnych tygodni za pomocą skojarzeniaarypiprazolu i stosowanego wcześniej stabilizatora nastroju.

Pacjenci po ustabilizowaniu byli następnie losowo przydzielani do badania z zastosowaniem podwójnejślepej próby, albo do grupy kontynuującej przyjmowanie tego samego stabilizatora nastroju z arypiprazolemalbo do grupy placebo. Podczas etapu randomizacji oceniano cztery podgrupy stabilizatora nastroju:arypiprazol + lit; arypiprazol + walproinian; placebo + lit; placebo + walproinian. Współczynniki Kaplana-Meiera dla oceny nawrotów jakiegokolwiek zaburzenia nastroju w terapii skojarzonej były następujące: 16%dla grupy stosującej arypiprazol + lit i 18% dla grupy arypiprazol + walproinian, w porównaniu do 45% dlagrupy placebo + lit i 19% dla grupy placebo + walproinian.

Dzieci i młodzież

Schizofrenia u młodzieży

Wyniki 6-tygodniowego badania z kontrolą placebo, z udziałem 302 nastoletnich pacjentów ze schizofrenią(w wieku 13-17 lat), u których stwierdzano objawy pozytywne lub negatywne, wykazały, że arypiprazolpowoduje statystycznie istotnie większą poprawę w zakresie objawów psychotycznych niż placebo.W analizie podgrupy nastoletnich pacjentów w wieku od 15 do 17 lat, stanowiącej 74% całkowitej włączonejpopulacji, w czasie trwania 26-tygodniowego badania otwartego, obserwowano utrzymywanie się tegodziałania.

W badaniu z randomizacją, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującąplacebo, trwającym 60-89 tygodni, które prowadzono z udziałem młodzieży ze schizofrenią (n = 146; wwieku 13-17 lat) występowała statystycznie znamienna różnica w zakresie odsetka nawrotów objawówpsychotycznych pomiędzy grupą otrzymującą arypiprazol (19,39%) a grupą otrzymującą placebo (37,5%).Punkt szacunkowy współczynnika ryzyka (HR) w całej populacji wynosił 0,461 (95% przedział ufności,0,242-0,879). W analizach w podgrupach punkt szacunkowy współczynnika ryzyka wynosił 0,495 wśróduczestników w wieku od 13 do 14 lat w porównaniu do 0,454 wśród uczestników w wieku od 15 do 17 lat.Jednak ocena szacunkowa współczynnika ryzyka w grupie młodszych uczestników (13-14 lat) nie byłaprecyzyjna, odzwierciedlając mniejszą liczebność uczestników w tej grupie (arypiprazol, n = 29; placebo,n = 12) i przedział ufności dla tej oceny szacunkowej (wynoszący od 0,151 do 1,628) uniemożliwiałwyciągnięcie wniosków odnośnie występowania wyniku leczenia. Natomiast 95% przedział ufności dlawspółczynnika ryzyka w podgrupie starszych uczestników (arypiprazol, n = 69; placebo, n = 36) wynosił od0,242 do 0,879 i dlatego można wyciągnąć wnioski odnośnie wyników leczenia u starszych pacjentów.

Epizody maniakalne w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym typu I u dzieci i młodzieży

Arypiprazol badano w 30-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, z udziałem 296 dzieci i młodzieży(w wieku 10-17 lat), którzy spełnili kryteria diagnostyczne według DSM-IV (ang. Diagnostic and StatisticalManual of Mental Disorders) dla zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I z epizodamimaniakalnymi lub mieszanymi z objawami psychotycznymi lub bez tych objawów oraz wyjściowo mieliwynik ≥20 w skali manii według Younga (Y-MRS). Wśród pacjentów włączonych do podstawowej analizyskuteczności, u 139 pacjentów zdiagnozowano ADHD jako chorobę współistniejącą.

Arypiprazol wykazał przewagę w porównaniu do placebo w odniesieniu do zmiany wartości całkowitegowyniku w skali Y-MRS uzyskanego w 4. oraz 12. tygodniu w stosunku do wartości wyjściowej. W dalszychanalizach przewaga nad placebo była większa u pacjentów ze współistniejącym ADHD w porównaniu dopacjentów bez ADHD, u których nie zaobserwowano różnicy w stosunku do placebo. Nie określono wpływuna zapobieganie nawrotom objawów choroby.

Najczęściej występujące działania niepożądane w trakcie leczenia u pacjentów otrzymujących dawkę 30 mg,to zaburzenia pozapiramidowe (28,3%), senność (27,3%), ból głowy (23,2%) oraz nudności (14,1%). Średni

przyrost masy ciała w 30-tygodniowym okresie leczenia wynosił 2,9 kg w porównaniu do 0,98 kg upacjentów, u których stosowano placebo.

Drażliwość związana z zaburzeniami autystycznymi u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.2)

U pacjentów w wieku od 6 do 17 lat arypiprazol badano w dwóch 8-tygodniowych badaniachkontrolowanych placebo [w jednym badaniu stosowano zmienną dawkę (2 mg na dobę-15 mg na dobę), a wdrugim stałą dawkę (5 ma na dobę, 10 mg na dobę lub 15 mg na dobę)] oraz w jednym 52-tygodniowymbadaniu otwartym. Dawkowanie w tych badaniach rozpoczynano od 2 mg na dobę, po tygodniu dawkęzwiększano do 5 mg/dobę, a następnie dawkę zwiększano w odstępach tygodniowych o 5 mg na dobę doczasu osiągnięcia dawki docelowej. Ponad 75% pacjentów było w wieku poniżej 13 lat. Arypiprazol wykazałstatystycznie większą skuteczność w porównaniu do placebo w podskali dotyczącej drażliwości ListyZachowań Aberracyjnych (ang. Aberrant Behaviour Checklist Irritability subscale). Jednak, nie ustalonoznaczenia klinicznego tej obserwacji. Profil bezpieczeństwa obejmował przyrost masy ciała i zmianęstężenia prolaktyny. Czas trwania długookresowego badania dotyczącego bezpieczeństwa stosowaniawynosił 52-tygodnie. W zbiorczym zestawieniu wyników badań, częstość występowania małego stężeniaprolaktyny u dziewcząt (<3 ng/ml) i u chłopców (<2 ng/ml) leczonych arypiprazolem wynosiła odpowiednio27/46 (58,7%) i 258/298 (86,6%). W badaniach kontrolowanych placebo średni przyrost masy ciała wynosił0,4 kg w grupie placebo i 1,6 kg w grupie arypiprazolu.

Arypiprazol badano także w długoterminowym badaniu podtrzymującym, kontrolowanym placebo. Po 13-26tygodniach etapu stabilizacji po zastosowaniu arypiprazolu (w dawkach 2 mg na dobę -15 mg na dobę),pacjenci z ustaloną odpowiedzią na leczenie kontynuowali leczenie arypiprazolem lub też otrzymywaliplacebo przez kolejne 16 tygodni. Współczynniki Kaplana-Meiera do oceny nawrotów objawów w tygodniu

16. były następujące: 35% w grupie stosującej arypiprazol oraz 52% w grupie placebo; współczynnik ryzykanawrotu w ciągu 16 tygodni (arypiprazol/placebo) wynosił 0,57 (różnica nieistotna statystycznie). Średniprzyrost masy ciała podczas etapu stabilizacji (do 26 tygodni) po zastosowaniu arypiprazolu wynosił 3,2 kg,natomiast w drugim etapie badania (16 tygodni) obserwowano średni przyrost o 2,2 kg po zastosowaniuarypiprazolu w porównaniu do 0,6 kg dla placebo. Objawy pozapiramidowe zgłaszano głównie podczasetapu stabilizacji u 17% pacjentów, z drgawkami u 6% pacjentów.

Tiki związane z zespołem Tourette’a u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.2)

Skuteczność arypiprazolu oceniano u dzieci i młodzieży z zespołem Tourette’a (arypiprazol: n = 99, placebo:n = 44) w trwającym 8 tygodni, randomizowanym i kontrolowanym placebo badaniu prowadzonym metodąpodwójnie ślepej próby z zastosowaniem stałej dawki ustalanej na podstawie masy ciała wynoszącej od 5 mgna dobę do 20 mg na dobę z dawką początkową wynoszącą 2 mg. Pacjenci w wieku 7 - 17 lat, przedrozpoczęciem leczenia uzyskali średni wynik 30 na skali do oceny tików w Globalnej Skali Nasilenia Tikówz Yale (Total Tic Score on the Yale Global Tic Severity Scale, TTS-YGTSS). Grupa pacjentów otrzymującaarypiprazol uzyskała poprawę mierzoną zmianą wyniku na skali TTS-YGTSS od pomiaru początkowego dopomiaru w 8 tygodniu leczenia, zmiana wynosiła 13,35 w grupie otrzymującej małą dawkę (5 mg lub 10 mg)i 16,94 w grupie otrzymującej dużą dawkę (10 mg lub 20 mg) w porównaniu do poprawy u pacjentówotrzymujących placebo, u których zmiana wynosiła 7,09.

Skuteczność arypiprazolu u dzieci i młodzieży z zespołem Tourette’a (arypiprazol: n = 32, placebo: n = 29)oceniano również po podaniu zmiennych dawek od 2 mg na dobę do 20 mg na dobę z dawką początkowąwynoszącą 2 mg, w trwającym 10 tygodni, randomizowanym badaniu w Korei Południowej, prowadzonymmetodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo. Pacjenci w wieku 6 - 18 lat przedrozpoczęciem badania uzyskali średni wynik 29 na skali TTS-YGTSS. Pacjenci otrzymujący arypiprazoluzyskali poprawę mierzoną zmianą wyniku o 14,97 na skali TTS-YGTSS od pomiaru początkowego dopomiaru w 10 tygodniu w porównaniu do zmiany wyniku o 9,62 uzyskanego w grupie placebo.

W obu wspomnianych badaniach krótkoterminowych nie określono klinicznego znaczenia skuteczności tychwyników, biorąc pod uwagę działanie terapeutyczne w porównaniu do istotnego wpływu efektu placebo iniejasne skutki w zakresie funkcjonowania psychospołecznego. Brak danych długoterminowychdotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania arypiprazolu w tej niestabilnej chorobie.

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań arypiprazolu w jednej lubkilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu schizofrenii oraz w leczeniu choroby afektywnejdwubiegunowej (patrz punkt 4.2 stosowanie u dzieci i młodzieży).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Arypiprazol dobrze się wchłania, maksymalne stężenie w osoczu osiąga w ciągu 3-5 godzin po podaniu.Arypiprazol w niewielkim stopniu ulega metabolizmowi przedukładowemu. Bezwzględna dostępność podoustnym podaniu arypiprazolu w postaci tabletek wynosi 87%. Posiłek o dużej zawartości tłuszczu niewpływa na farmakokinetykę arypiprazolu.

Dystrybucja

Arypiprazol jest w znacznym stopniu dystrybuowany po organizmie, pozorna objętość dystrybucji wynosi4,9 l/kg, co wskazuje na znaczną dystrybucję pozanaczyniową. W stężeniach terapeutycznych arypiprazoli dehydroarypiprazol wiążą się w ponad 99% z białkami surowicy, głównie z albuminami.

Metabolizm

Arypiprazol jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie. Proces ten przebiega trzema głównymidrogami: dehydrogenacji, hydroksylacji oraz N-dealkilacji. W badaniach in vitro, enzymy CYP3A4i CYP2D6 warunkują dehydrogenację oraz hydroksylację arypiprazolu, a N-dealkilacja jest katalizowanaprzez CYP3A4. Główną cząsteczką czynną znajdującą się w krążeniu ogólnym jest sam arypiprazol.W stanie stacjonarnym czynny metabolit, dehydroarypiprazol, stanowi około 40% AUC arypiprazolu wosoczu.

Eliminacja

Średni okres półtrwania arypiprazolu w fazie eliminacji wynosi około 75 godzin u osób o zwiększonejaktywności CYP2D6 i około 146 godzin u osób o niższej aktywności CYP2D6.

Całkowity klirens arypiprazolu wynosi 0,7 ml/min/kg mc. i jest to głównie klirens wątrobowy.

Po doustnym podaniu pojedynczej dawki arypiprazolu znakowanego [14C], stwierdza się odpowiednio 27%i 60% podanego pierwiastka radioaktywnego w moczu i kale. Mniej niż 1% niezmienionego arypiprazoluzostaje wydalone z moczem i około 18% z kałem.

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka arypiprazolu i dehydroarypiprazolu u dzieci w wieku 10 do 17 lat była podobnado farmakokinetyki u dorosłych, po uwzględnieniu różnic w masie ciała.

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Nie stwierdzono różnic w farmakokinetyce arypiprazolu między zdrowymi osobami w podeszłym wieku amłodszymi osobami dorosłymi, nie stwierdzono także żadnego wykrywalnego wpływu wieku nafarmakokinetykę arypiprazolu u pacjentów ze schizofrenią.

Płeć

Nie stwierdzono różnic w farmakokinetyce arypiprazolu między zdrowymi kobietami i zdrowymimężczyznami. Nie stwierdzono także żadnego wykrywalnego wpływu płci na farmakokinetykę arypiprazoluu pacjentów ze schizofrenią.

Palenie tytoniu

Populacyjne badania farmakokinetyczne nie wykazały żadnych istotnych klinicznie różnicw farmakokinetyce arypiprazolu związanych z paleniem tytoniu.

Rasa

Populacyjne badanie farmakokinetyczne nie wykazało żadnych istotnych klinicznie różnic wfarmakokinetyce arypiprazolu zależnych od rasy.

Zaburzenia czynności nerek

Stwierdzono, że właściwości farmakokinetyczne arypiprazolu i dehydroarypiprazolu są podobne u pacjentów z ciężkimi chorobami nerek i u młodych osób zdrowych.

Zaburzenia czynności wątroby

Badania po podaniu pojedynczej dawki leku, przeprowadzone u osób z marskością wątroby o różnymstopniu nasilenia (stopień A, B i C w skali Child-Pugh) nie wykazały, by zaburzania czynności wątrobywpływały istotnie na farmakokinetykę arypiprazolu i dehydroarypiprazolu. Jednak w badaniu wzięło udziałtylko 3 pacjentów z marskością wątroby typu C, co jest niewystarczające do oceny zdolności metabolicznychu tych pacjentów.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwastosowania, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraztoksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Istotne działanie toksyczne stwierdzano jedynie po podaniu dawek lub narażeniu znacznie przekraczającymmaksymalne dawki lub narażenie występujące u ludzi, co wskazuje, że działanie takie jest ograniczone lubnie ma znaczenia klinicznego. Działanie to obejmuje: zależny od dawki toksyczny wpływ na nadnercza(gromadzenie barwnika lipofuscyny i (lub) obumieranie komórek miąższowych) stwierdzany u szczurów po104 tygodniach podawania arypiprazolu w dawce od 20 mg/kg mc. na dobę do 60 mg/kg mc. na dobę(średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym była od 3 do 10 razy wyższa niż wartość u ludzi po podaniumaksymalnej zalecanej dawki) i zwiększenie częstości występowania raka nadnerczy, a także łącznejczęstości występowania gruczolaków lub raków nadnerczy u samic szczurów otrzymujących lek w dawce 60mg/kg mc. na dobę (średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym była 10 razy wyższa niż wartość u ludzi popodaniu maksymalnej zalecanej dawki). Największa ekspozycja, po której nie obserwowano powstawanianowotworów u samic szczurów była 7 razy wyższa od ekspozycji u ludzi występującej po stosowaniuzalecanej dawki.

Dodatkowo stwierdzono występowanie kamicy żółciowej, jako następstwo odkładania się sprzężonychzwiązków siarczanowych hydroksymetabolitów arypiprazolu w żółci małp, którym podawano doustniewielokrotnie dawki leku od 25 mg/kg mc. na dobę do 125 mg/kg mc. na dobę (średnia wartość AUC wstanie stacjonarnym była od 1 do 3 razy wyższa niż wartość u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanejdawki klinicznej lub od 16 do 81 razy wyższa niż po podaniu maksymalnej dawki zalecanej po przeliczeniena mg/m2 pc.). Jednak stężenie sprzężonych związków siarczanowych hydroksyarypiprazolu w żółciczłowieka, po zastosowaniu najwyższej proponowanej dawki 30 mg na dobę, nie przekraczało 6% stężeniastwierdzanego w żółci małp podczas trwającego 39 tygodni badania i jest znacznie mniejsze (6%) niżgranica rozpuszczalności określona in vitro.

Profil toksyczności arypiprazolu w badaniach prowadzonych na młodych szczurach i psach po podaniudawek wielokrotnych był porównywalny do obserwowanego u dorosłych zwierząt. Brak jest dowodówtoksycznego wpływu na układ nerwowy i niepożądanego wpływu na rozwój.

Wyniki przeprowadzonych w pełnym zakresie standardowych badań genotoksyczności wskazują, żearypiprazol nie ma właściwości genotoksycznych. Arypiprazol nie wpływał na płodność w badaniachtoksycznego wpływu na rozród. Obserwowano toksyczny wpływ na rozwój, w tym także zależne od dawkiopóźnienie mineralizacji kości w okresie rozwoju płodowego oraz możliwy wpływ teratogenny u szczurów,którym podawano dawki subterapeutyczne (oceniane na podstawie wartości AUC) oraz u królików, którympodawano dawki powodujące ekspozycję 3 i 11 razy wyższą niż wartość AUC występująca w staniestacjonarnym po zastosowaniu dawek maksymalnych zalecanych u ludzi. Toksyczny wpływ na ciężarnesamice obserwowano po podaniu dawek podobnych do tych, które powodują toksyczny wpływ na rozwój.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Arypiprazol Glenmark, 10 mg i 30 mg:Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A)Celuloza mikrokrystaliczna Laktoza jednowodna Hydroksypropyloceluloza Magnezu stearynian

Żelaza tlenek czerwony (E172)

Arypiprazol Glenmark, 15 mg:Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A)Celuloza mikrokrystalicznaLaktoza jednowodna HydroksypropylocelulozaMagnezu stearynian Żelaza tlenek żółty (E172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry OPA/Aluminium/PVC/Aluminium perforowane, podzielne na pojedyncze dawki pakowane w tekturowe pudełko po: 10, 14, 28, 30, 49, 50, 56, 98 lub 100 tabletek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o. Hvězdova 1716/2b 140 78 Praga 4 Republika Czeska

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Arypiprazol Glenmark, 10 mg: 22576