CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Coroswera, 5 mg + 10 mg, tabletki powlekaneCoroswera, 10 mg + 10 mg, tabletki powlekaneCoroswera, 15 mg + 10 mg, tabletki powlekaneCoroswera, 20 mg + 10 mg, tabletki powlekaneCoroswera, 40 mg + 10 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

5 mg + 10 mg: każda tabletka powlekana zawiera 5 mg rozuwastatyny (w postaci rozuwastatyny wapniowej) i 10 mg ezetymibu.

10 mg + 10 mg: każda tabletka powlekana zawiera 10 mg rozuwastatyny (w postaci rozuwastatyny wapniowej) i 10 mg ezetymibu.

15 mg + 10 mg: każda tabletka powlekana zawiera 15 mg rozuwastatyny (w postaci rozuwastatyny wapniowej) i 10 mg ezetymibu.

20 mg + 10 mg: każda tabletka powlekana zawiera 20 mg rozuwastatyny (w postaci rozuwastatyny wapniowej) i 10 mg ezetymibu.

40 mg + 10 mg: każda tabletka powlekana zawiera 40 mg rozuwastatyny (w postaci rozuwastatyny wapniowej) i 10 mg ezetymibu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

5 mg + 10 mg, 10 mg + 15 mg + 20 mg + 40 mg +tabletki 10 mg, 10 mg, 10 mg, 10 mg,powlekane tabletki tabletki tabletki tabletki powlekane powlekane powlekane powlekane

laktoza 62,86 mg 62,85 mg 62,84 mg 62,85 mg 62,84 mg Produkt zawiera śladowe ilości sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt. 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana (tabletka).

5 mg + 10 mg: Białe lub prawie białe, okrągłe, obustronnie lekko wypukłe tabletki powlekane ześciętymi krawędziami, z wytłoczonym napisem „R1” po jednej stronie tabletki. Średnica tabletki:około 10 mm.

10 mg + 10 mg: Jasnobrązowawo-żółte do jasnobrązowo-żółtych, okrągłe, obustronnie lekko wypukłetabletki powlekane ze ściętymi krawędziami, z wytłoczonym napisem „R2” po jednej stronie tabletki.Średnica tabletki: około 10 mm.

15 mg + 10 mg: Jasnoróżowo-pomarańczowe, okrągłe, obustronnie lekko wypukłe tabletki powlekaneze ściętymi krawędziami, z wytłoczonym napisem „R3” po jednej stronie tabletki. Średnica tabletki:około 10 mm.

20 mg + 10 mg: Jasnoróżowe, okrągłe, obustronnie lekko wypukłe tabletki powlekane ze ściętymi

krawędziami, z wytłoczonym napisem „R4” po jednej stronie tabletki. Średnica tabletki: około 10 mm.40 mg + 10 mg: Jasnoszarawo-fioletowe do jasnoszaro-fioletowych, okrągłe, obustronnie lekkowypukłe tabletki powlekane ze ściętymi krawędziami, z wytłoczonym napisem „R5” po jednej stronietabletki. Średnica tabletki: około 10 mm.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Pierwotna hipercholesterolemia/Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Produkt leczniczy Coroswera jest wskazany, jako uzupełnienie diety i innych niefarmakologicznychmetod leczenia (np. ćwiczenia fizyczne, zmniejszenie masy ciała), w leczeniu substytucyjnym udorosłych z pierwotną hipercholesterolemią (z heterozygotyczną rodzinną i nierodzinną) lubhomozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, u których uzyskano odpowiednią kontrolęhipercholesterolemii stosując jednocześnie pojedyncze substancje czynne w osobnych produktachleczniczych, ale w takich samych dawkach, jak w produkcie złożonym.

Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym

Produkt leczniczy Coroswera jest wskazany w celu zmniejszenia ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych, jako leczenie substytucyjne u dorosłych pacjentów z chorobą niedokrwienną serca(ang. coronary heart disease, CHD) oraz ostrym zespołem wieńcowym (OZW) w wywiadzie, uktórych uzyskano odpowiednią kontrolę choroby podczas leczenia skojarzonegorozuwastatyną i ezetymibem, przyjmowanymi jednocześnie jako osobne produkty, ale w takichsamych dawkach, jak w produkcie złożonym.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Przed rozpoczęciem leczenia pacjent powinien stosować standardową dietę niskocholesterolową, którąnależy kontynuować podczas leczenia.

Zalecana dawka produktu leczniczego Coroswera to jedna tabletka na dobę. Produkt leczniczyCoroswera może być przyjmowany o dowolnej porze dnia, z posiłkiem lub niezaleznie od posiłku.

Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Coroswera, pacjenci powinni być skutecznieleczeni za pomocą stałych dawek poszczególnych składników produktu złożonego przyjmowanychjednocześnie. Dawkę produktu leczniczego Coroswera należy ustalić na podstawie dawekposzczególnych składników produktu złożonego przyjmowanych w momencie zmiany terapii.

Produkt Coroswera nie jest wskazany w leczeniu początkowym. Włączanie leczenia lub zmiany wdawkowaniu, jeśli są potrzebne, należy przeprowadzać wyłącznie stosując substancje czynne wpostaci oddzielnych leków i dopiero po ustaleniu odpowiednich dawek można przejść na produktzłożony o właściwej mocy.

Jednoczesne stosowanie z sekwestrantami kwasu żółciowego

Produkt leczniczy Coroswera należy stosować co najmniej 2 godziny przed lub niekrócej niż 4 godziny po podaniu leku wiążącego kwasy żółciowe (patrz punkt 4.5).

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów >70 lat zaleca się rozuwastatynę w dawce początkowej 5 mg (patrz punkt 4.4). Nie makonieczności dodatkowego dostosowywania dawki w zależności od wieku.

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek dostosowanie dawki nie jest konieczne.U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <60 ml/min)zalecana początkowa dawka rozuwastatyny wynosi 5 mg. Dawka 40 mg + 10 mg jest przeciwskazanau pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z ciężką niewydolnościąnerek stosowanie produktu leczniczego Coroswera w jakiejkolwiek dawce jest przeciwwskazane(patrz punkty 4.3 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Dostosowanie dawki u pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (od 5 do 6 punktów w skaliChilda-Pugha) nie jest konieczne. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Coroswera upacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (od 7 do 9 punktów w skali Childa-Pugha) lubciężką (powyżej 9 punktów w skali Childa-Pugha) (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Stosowanie produktu Coroswera u pacjentów z aktywną chorobą wątroby jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Rasa

U Azjatów obserwowano zwiększoną układową ekspozycję na rozuwastatynę (patrz punkty 4.3, 4.4 i

5.2). U pacjentów pochodzenia azjatyckiego zalecaną początkową dawką rozuwastatyny jest 5 mg.Dawka 40 mg + 10 mg jest przeciwwskazana u tych pacjentów.

Polimorfizmy genetyczne

Znane są specyficzne rodzaje polimorfizmów genetycznych, które mogą prowadzić do zwiększonejekspozycji na rozuwastatynę (patrz punkt 5.2). U pacjentów, o których wiadomo, że mają takiespecyficzne rodzaje polimorfizmów, zaleca się mniejszą dawkę dobową rozuwastatyny.

Dawkowanie u pacjentów z czynnikami predysponującymi do miopatii

Zalecana początkowa dawka rozuwastatyny u pacjentów z czynnikami predysponującymi do miopatiiwynosi 5 mg (patrz punkt 4.4). Dawka 40 mg + 10 mg jest przeciwskazana u niektórych pacjentów ztej grupy (patrz punkt 4.3).

Jednocześnie stosowana terapia

Rozuwastatyna jest substratem różnych białek transportowych (np. OATP1B1 i BCRP). Ryzykomiopatii (w tym rabdomiolizy) jest zwiększone, gdy rozuwastatyna jest podawana jednocześnie zniektórymi produktami leczniczymi, które mogą zwiększać jej stężenie w osoczu w wyniku interakcjiz tymi białkami transportującymi (np. cyklosporyna i niektóre inhibitory proteazy, w tym połączeniarytonawiru z atazanawirem, lopinawirem i (lub) typranawirem; patrz punkty 4.4 i 4.5). Jeśli tomożliwe, należy rozważyć zastosowanie innych produktów leczniczych, a w razie koniecznościczasowo przerwać leczenie rozuwastatyną. W sytuacjach, gdy nie można uniknąć jednoczesnegopodawania tych produktów leczniczych i rozuwastatyny, należy starannie rozważyć korzyści i ryzykowynikające z jednoczesnego leczenia i modyfikację dawkowania rozuwastatyny (patrz punkt 4.5).

Dzieci i młodzież

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego Coroswera u dzieci w wieku poniżej18 lat. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Coroswera u dzieci w wieku poniżej 18 lat.

Sposób podawania

Podanie doustne.

4.3 Przeciwwskazania

Produkt leczniczy Coroswera jest przeciwwskazany:

- u pacjentów z nadwrażliwością na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

- u pacjentów z czynną chorobą wątroby, w tym u pacjentów z niewyjaśnionym trwałym zwiększeniem aktywności aminotransferaz w surowicy i ponad 3-krotnym zwiększeniem ponad górną granicę normy (GGN) aktywności którejkolwiek z aminotransferaz w surowicy.- u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min).- u pacjentów z miopatią.

- u pacjentów otrzymujących jednocześnie połączenie sofosbuwiru/welpataswiru/ woksylaprewiru

(patrz punkt 4.5).

- u pacjentów otrzymujących jednocześnie cyklosporynę.

- w czasie ciąży i karmienia piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują

skutecznych metod zapobiegania ciąży.

Produkt leczniczy Coroswera o mocy 40 mg + 10 mg jest przeciwwskazany u pacjentów z czynnikamipredysponującymi do miopatii lub rabdomiolizy.

Czynniki te obejmują:

- umiarkowane zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny <60 ml/min)- niedoczynność tarczycy

- dziedziczne choroby układu mięśniowego w wywiadzie pacjenta lub w wywiadzie rodzinnym- działanie toksyczne na mięśnie podczas wcześniejszego leczenia innym inhibitorem reduktazy HMG-CoA lub fibratem

- nadużywanie alkoholu

- sytuacje, w których może wystąpić zwiększenie stężenia leku w osoczu - pacjenci pochodzenia azjatyckiego

- jednoczesne stosowanie fibratów (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2)

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Wpływ na nerki

U pacjentów leczonych dużymi dawkami rozuwastatyny (w szczególności 40 mg) obserwowanobiałkomocz, zazwyczaj pochodzenia kanalikowego, wykrywany testem paskowym, któryw większości przypadków miał charakter okresowy lub przemijający. Nie stwierdzono, abybiałkomocz prognozował wystąpienie ostrej lub postępującej choroby nerek (patrz punkt 4.8). Powprowadzeniu do obrotu ciężkie działania niepożądane związane z nerkami zgłaszane są częściejpo podaniu rozuwastatyny w dawce 40 mg. U pacjentów leczonych rozuwastatyną w dawce 40 mgnależy rozważyć ocenę czynności nerek podczas rutynowej kontroli.

Wpływ na mięśnie szkieletowe

U pacjentów leczonych wszystkimi dawkami rozuwastatyny, a w szczególności dawkami większyminiż 20 mg, opisywano wpływ na mięśnie szkieletowe, np. ból mięśni, miopatię i rzadko rabdomiolizę.

Po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu zgłaszano przypadki miopatii i rabdomiolizy. Większośćpacjentów, u których wystąpiła rabdomioliza, przyjmowało jednocześnie statynę i ezetymib.Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki rabdomiolizy u pacjentów otrzymujących ezetymib wmonoterapii oraz otrzymujących ezetymib jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, którychstosowanie zwiększa ryzyko rabdomiolizy. Jeśli na podstawie objawów mięśniowych podejrzewa sięmiopatię lub jeśli miopatia zostanie potwierdzona badaniem aktywności kinazy kreatynowej (ang.Creatine Kinase, CK), w którym CK >10x GGN, należy natychmiast odstawić ezetymib, każdąstatynę i którykolwiek z produktów leczniczych, które pacjent jednocześnie stosuje. Wszystkichpacjentów rozpoczynających leczenie produktem Coroswera należy poinformować o ryzyku miopatii ikonieczności natychmiastowego zgłaszania jakiegokolwiek niewyjaśnionego bólu mięśni, ichtkliwości lub osłabienia (patrz punkt 4.8).

Oznaczanie aktywności kinazy kreatynowej

Aktywność kinazy kreatynowej nie powinna być oznaczana po męczącym wysiłku fizycznym lub jeśliistnieje jakakolwiek inna alternatywna przyczyna zwiększenia aktywności CK, ponieważ może toutrudniać interpretację wyników. Jeśli początkowa aktywność CK jest znacząco podwyższona (>5x

GGN), pomiar należy powtórzyć w ciągu 5 do 7 dni w celu potwierdzenia wyników. Jeśli powtórnebadanie potwierdzi, że wyjściowa aktywność CK ponad pięciokrotnie przekracza GGN, nie należyrozpoczynać leczenia.

Przed leczeniem

Produkt leczniczy Coroswera, podobnie jak inne produkty zawierające inhibitory reduktazy HMG-CoA, należy przepisywać ostrożnie pacjentom, u których występują czynniki sprzyjające wystąpieniumiopatii lub rabdomiolizy po zastosowaniu rozuwastatyny. Do tych czynników należą:- zaburzenia czynności nerek

- niedoczynność tarczycy

- nadużywanie alkoholu - wiek powyżej 70 lat

- sytuacje, w których może wystąpić zwiększenie stężenia leku w osoczu (patrz punkty 4.2, 4.5

i 5.2)

- jednoczesne stosowanie fibratów

W powyższych przypadkach należy rozważyć ryzyko względem możliwych korzyści wynikającychz leczenia. Zalecana jest kontrola stanu klinicznego pacjenta. Jeżeli wyjściowa aktywność CK jestznacznie podwyższona (>5x GGN), nie należy rozpoczynać leczenia.

Podczas leczenia

Pacjentom należy zalecić niezwłoczne zgłaszanie niewyjaśnionych bólów mięśniowych, osłabieniasiły mięśniowej lub skurczy, szczególnie jeśli towarzyszy im złe samopoczucie lub gorączka. U tychpacjentów należy oznaczyć aktywność CK. Leczenie należy przerwać, jeśli aktywność CK jestznacząco zwiększona (>5x GGN) lub jeśli objawy mięśniowe są znacznie nasilone i powodujądyskomfort w życiu codziennym (nawet jeśli aktywność CK jest <5x GGN). Jeśli objawy ustąpią iaktywność CK powróci do normy, można rozważyć ponowne wprowadzenie produktu leczniczegoCoroswera lub innego inhibitora reduktazy HMG-CoA w najmniejszej dawce i pod ścisłą kontrolą.Brak podstaw do rutynowego kontrolowania aktywności CK u pacjentów, u których nie występująobjawy.

Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) w trakcie leczenia statynami, w tym rozuwastatyną, lub pojego zakończeniu. Cechy kliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych orazzwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczeniastatynami.

W badaniach klinicznych nie wykazano zwiększonego wpływu na mięśnie szkieletowe u niewielkiejliczby pacjentów otrzymujących rozuwastatynę wraz z innym lekiem. Jednakże obserwowanozwiększoną częstość występowania zapalenia mięśni i miopatii u pacjentów otrzymujących inneinhibitory reduktazy HMG-CoA razem z pochodnymi kwasu fibrynowego, w tym z gemfibrozylem,cyklosporyną, kwasem nikotynowym, azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi, inhibitorami proteazi antybiotykami makrolidowymi. Gemfibrozyl podawany jednocześnie z niektórymi inhibitoramireduktazy HMG-CoA zwiększa ryzyko miopatii. Dlatego nie zaleca się skojarzonego stosowaniaproduktu leczniczego Coroswera i gemfibrozylu. Należy uważnie ocenić korzyści płynące z dalszychzmian stężenia lipidów w wyniku skojarzonego stosowania produktu leczniczego Coroswera ifibratów wobec możliwego ryzyka związanego z takim leczeniem. Rozuwastatyna w dawce 40 mg jestprzeciwwskazana przy jednoczesnym stosowaniu fibratu (patrz punkty 4.5 i 4.8).

Produktu leczniczego Coroswera nie należy stosować u pacjentów z ostrymi, ciężkimi zaburzeniamilub stanami sugerującymi miopatię lub predysponującymi do rozwoju niewydolności nerek na tlerabdomiolizy (np. posocznica, niedociśnienie tętnicze, poważny zabieg chirurgiczny, uraz, ciężkie

zaburzenia metaboliczne, endokrynologiczne lub elektrolitowe albo niekontrolowane napadypadaczkowe).

Kwas fusydowy

Produktu leczniczego Coroswera nie wolno stosować jednocześnie z kwasem fusydowym podawanymogólnoustrojowo lub w ciągu 7 dni po zakończeniu przyjmowania kwasu fusydowego. U pacjentów,u których podawanie ogólnoustrojowo kwasu fusydowego uważa się za konieczne, leczenie statynaminależy przerwać na czas przyjmowania kwasu fusydowego. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tymtakże niektóre przypadki śmiertelne) u pacjentów leczonych jednocześnie kwasem fusydowym istatynami (patrz punkt 4.5). Pacjentowi należy zalecić, aby w razie wystąpienia jakichkolwiekobjawów osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni, niezwłocznie zgłosił się do lekarza.

Leczenie statynami można wznowić po upływie siedmiu dni od daty podania ostatniej dawki kwasu fusydowego.

W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest przedłużone podawanie ogólnoustrojowo kwasufusydowego, np. w leczeniu ciężkich zakażeń, jednoczesne stosowanie produktu leczniczegoCoroswera i kwasu fusydowego można rozważyć wyłącznie w przypadkach indywidualnych, podścisłym nadzorem lekarza.

Wpływ na wątrobę

Podobnie jak inne produkty zawierające inhibitory reduktazy HMG-CoA, produkt leczniczyCoroswera należy stosować ostrożnie u pacjentów spożywających nadmierne ilości alkoholu i (lub) upacjentów z chorobą wątroby w wywiadzie.

Zaleca się wykonanie prób czynnościowych wątroby przed rozpoczęciem leczenia rozuwastatyną orazpo 3 miesiącach od jego rozpoczęcia. Produkt Coroswera należy odstawić lub zmniejszyć jego dawkę,jeśli aktywność aminotransferaz w surowicy jest większa niż 3x GGN. Ilość poważnych incydentówwątrobowych (głównie podwyższonej aktywności aminotransferaz) zgłaszanych po dopuszczeniuproduktu leczniczego do obrotu jest większa po podaniu rozuwastatyny w dawce 40 mg.

U pacjentów z wtórną hipercholesterolemią spowodowaną niedoczynnością tarczycy lub zespołemnerczycowym, przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Coroswera należy leczyćchorobę podstawową.

W kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów otrzymujących ezetymib ze statyną,obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz (≥3x GGN). Na początku leczenia produktemleczniczym Coroswera należy przeprowadzić próby czynnościowe wątroby (patrz punkt 4.8).

Rasa

Badania farmakokinetyczne rozuwastatyny wykazują zwiększoną ekspozycję u osób pochodzenia azjatyckiego w porównaniu z rasą kaukaską (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2).

Inhibitory proteazy

U pacjentów otrzymujących jednocześnie rozuwastatynę i różne inhibitory proteazy w skojarzeniuz rytonawirem, obserwowano zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej na rozuwastatynę. Należybrać pod uwagę zarówno korzyści płynące ze zmniejszenia stężenia lipidów przez rozuwastatynęu pacjentów z HIV leczonych inhibitorami proteazy, jak i możliwość zwiększenia stężeniarozuwastatyny w osoczu na początku leczenia i podczas zwiększania dawki rozuwastatynyu pacjentów otrzymujących inhibitory proteazy. Nie zaleca się jednoczesnego stosowaniaz inhibitorami proteazy, bez dostosowania dawki rozuwastatyny (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Śródmiąższowa choroba płuc

Podczas stosowania, zwłaszcza długotrwałego, niektórych statyn opisywano pojedyncze przypadkiśródmiąższowej choroby płuc (patrz punkt 4.8). Objawy mogą obejmować duszność, suchy kaszel

oraz pogorszenie ogólnego stanu (zmęczenie, zmniejszenie masy ciała i gorączka). Jeśli istniejepodejrzenie, że u pacjenta doszło do rozwoju śródmiąższowej choroby płuc, należy zakończyćleczenie statyną.

Cukrzyca

Niektóre badania wskazują, że statyny, jako grupa leków, zwiększają stężenie glukozy we krwi,a u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy mogą w przyszłości wywołaćhiperglikemię wymagającą leczenia przeciwcukrzycowego. Ryzyko to jest jednak zrównoważoneprzez zmniejszenie ryzyka naczyniowego, toteż nie powinno być powodem do przerwania leczeniastatynami. Pacjenci z grupy ryzyka (glikemia na czczo 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m2, zwiększonestężenie triglicerydów, nadciśnienie) powinni podlegać ocenie klinicznej i biochemicznej, zgodniez krajowymi wytycznymi.

W badaniu JUPITER ogólna częstość cukrzycy wynosiła 2,8% u pacjentów leczonych rozuwastatynąi 2,3% w grupie placebo, przeważnie u pacjentów ze stężeniem glukozy na czczo od 5,6 do 6,9mmol/l).

Fibraty

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ezetymibu podawanego jednocześnie zfibratami. Jeśli u pacjenta otrzymującego produkt leczniczy Coroswera i fenofibrat istnieje podejrzeniekamicy żółciowej, wskazane jest przeprowadzenie badania pęcherzyka żółciowego oraz przerwanieleczenia (patrz punkty 4.5 i 4.8).

Leki przeciwzakrzepowe

Jeśli produkt leczniczy Coroswera jest stosowany z warfaryną, innym lekiem przeciwzakrzepowym zgrupy pochodnych kumaryny lub fluindionem, należy kontrolować wartość międzynarodowegowspółczynnika znormalizowanego (ang. International Normalised Ratio, INR) (patrz punkt 4.5).

Substancje pomocnicze

Produkt leczniczy Coroswera zawiera laktozę. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów zrzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złegowchłaniania glukozy-galaktozy.

Produkt leczniczy Coroswera zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Jednoczesne stosowanie przeciwskazane:

Cyklosporyna: Podawanie produktu leczniczego Coroswera jednocześnie z cyklosporyną jestprzeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Podczas jednoczesnego stosowania rozuwastatyny i cyklosporynywartości AUC dla rozuwastatyny były średnio 7-krotnie większe niż obserwowane u zdrowychochotników (patrz Tabela 1). Jednoczesne stosowanie nie wpływało na stężenie cyklosporyny wosoczu.

W badaniu przeprowadzonym u ośmiu pacjentów po przeszczepieniu nerki z klirensem kreatyniny>50 ml/min, otrzymujących ustaloną dawkę cyklosporyny, podanie ezetymibu w pojedynczej dawce10 mg spowodowało 3,4-krotne (w zakresie od 2,3 do 7,9 raza) zwiększenie średniej wartości AUCezetymibu całkowitego w porównaniu z kontrolną populacją zdrowych osób otrzymujących samezetymib w ramach innego badania (n=17). W innym badaniu wykazano, że w porównaniu zpacjentami z grupy kontrolnej otrzymującymi sam ezetymib, ekspozycja na całkowity ezetymib upacjenta po przeszczepieniu nerki, z ciężką niewydolnością nerek, otrzymującego cyklosporynę iszereg innych leków była 12-krotnie większa. W krzyżowym badaniu prowadzonym w układzienaprzemiennym w 2 okresach czasu, obejmującym 12 zdrowych osób, codzienne podawanie 20 mg

ezetymibu przez 8 dni wraz z pojedynczą dawką 100 mg cyklosporyny w dniu 7. powodowałozwiększenie wartości AUC cyklosporyny średnio o 15% (zakres od zmniejszenia o 10% dozwiększenia o 51%) w porównaniu z podaniem samej cyklosporyny w pojedynczej dawce 100 mg.Nie przeprowadzono kontrolowanego badania oceniającego wpływ jednoczesnego podawaniaezetymibu na ekspozycję na cyklosporynę u pacjentów po przeszczepieniu nerki.

Jednoczesne stosowanie niezalecane:

Inhibitory proteazy: Jednoczesne stosowanie z inhibitorem proteazy może znacznie zwiększyćekspozycję na rozuwastatynę (patrz Tabela 1), choć dokładny mechanizm tej interakcji nie jest znany.Przykładowo, w badaniu farmakokinetyki u zdrowych ochotników jednoczesne stosowanie 10 mgrozuwastatyny i złożonego produktu leczniczego zawierającego dwa inhibitory proteazy (300 mgatazanawiru i 100 mg rytonawiru) powodowało około trzykrotne zwiększenie AUC i siedmiokrotnezwiększenie Cmax rozuwastatyny w stanie stacjonarnym. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny iniektórych połączeń inhibitorów proteazy można rozważać po starannie przemyślanej modyfikacjidawki rozuwastatyny z uwzględnieniem oczekiwanego zwiększenia ekspozycji na rozuwastatynę(patrz punkty 4.2, 4.4 i Tabela 1 w punkcie 4.5).

Inhibitory białek transportowych: Rozuwastatyna jest substratem dla niektórych białektransportowych, w tym dla transportera wychwytu wątrobowego OATP1B1 i transportera wypływuBCRP. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i produktów leczniczych będących inhibitorami tychbiałek transportowych może spowodować zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu i zwiększenieryzyka miopatii (patrz punkty 4.2, 4.4 i Tabela 1 w punkcie 4.5).

Fibraty: Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i gemfibrozylu powodowało dwukrotne zwiększenie Cmax i AUC rozuwastatyny (patrz punkt 4.4).

Na podstawie danych ze specyficznych badań interakcji nie oczekuje się istotnej farmakokinetycznejinterakcji z fenofibratem, jednak może wystąpić interakcja farmakodynamiczna. Jednoczesnestosowanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA oraz gemfibrozylu, fenofibratu, innych fibratówzwiększa ryzyko miopatii prawdopodobnie dlatego, że leki te mogą powodować miopatię wprzypadku, gdy są stosowane osobno. Jednoczesne stosowanie fibratu i produktu leczniczego w dawce40 mg + 10 mg jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4). U tych pacjentów należy rozpoczynaćleczenie od dawki 5 mg.

U pacjentów otrzymujących fenofibrat i ezetymib należy wziąć pod uwagę ryzyko wystąpienia kamicy żółciowej i choroby pęcherzyka żółciowego (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Jeśli u pacjenta otrzymującego ezetymib i fenofibrat istnieje podejrzenie kamicy żółciowej, wskazanejest przeprowadzenie badania pęcherzyka żółciowego i przerwanie leczenia (patrz punkt 4.8).

Jednoczesne stosowanie fenofibratu lub gemfibrozylu umiarkowanie zwiększało stężenieezetymibu całkowitego (odpowiednio około 1,5- oraz 1,7-krotnie). Nie badano jednoczesnegostosowania ezetymibu z innymi fibratami.

Fibraty mogą zwiększać wydzielanie cholesterolu do żółci, co prowadzi do kamicy żółciowej.Czasami w badaniach na zwierzętach ezetymib zwiększał zawartość cholesterolu w żółci wpęcherzyku żółciowym, choć nie u wszystkich gatunków (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyćryzyka działania litogenicznego (przyspieszającego powstawanie złogów), związanego z leczeniemezetymibem.

Kwas fusydowy: Jednoczesne stosowanie kwasu fusydowego o działaniu ogólnoustrojowym i statynmoże zwiększać ryzyko miopatii, włącznie z rabdomiolizą. Mechanizm tej interakcji (niezależnie odtego, czy jest farmakodynamiczna, farmakokinetyczna, czy i farmakodynamiczna, i farmakokinetyczna) nie został dotychczas wyjaśniony. Istnieją doniesienia o występowaniu

rabdomiolizy (w tym niektóre przypadki śmiertelne) u pacjentów otrzymujących takie leczenie skojarzone.

Jeśli stosowanie działającego ogólnie kwasu fusydowego jest konieczne, podawanie rozuwastatyny należy na ten czas przerwać. Patrz również punkt 4.4.

Inne interakcje:

Leki zobojętniające sok żołądkowy: Jednoczesne stosowanie leków zobojętniających zmniejszaszybkość wchłaniania ezetymibu, ale nie wpływa na jego biodostępność. Zmniejszonej szybkościwchłaniania nie uznaje się za klinicznie istotną.

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i zawiesiny zobojętniającej kwas żołądkowy, zawierającejwodorotlenek glinu i magnezu, powodowało zmniejszenie o około 50% stężenia rozuwastatyny wosoczu. Działanie to było mniejsze, gdy lek zobojętniający był podawany 2 godziny po podaniurozuwastatyny. Znaczenie kliniczne tej interakcji nie było badane.

Leki przeciwzakrzepowe: W badaniu z udziałem 12 zdrowych dorosłych mężczyzn jednoczesnestosowanie ezetymibu (10 mg raz na dobę) nie wpływało znacząco na biodostępność warfaryny ani naczas protrombinowy. Istnieją jednak doniesienia z okresu po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu ozwiększeniu wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. InternationalNormalised Ratio, INR) u pacjentów otrzymujących ezetymib razem z warfaryną lub fluindionem.Jeśli ezetymib jest dodawany do warfaryny, innego leku przeciwzakrzepowego z grupy kumaryny lubfluindionu, należy odpowiednio monitorować wartość INR (patrz punkt 4.4).

Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, rozpoczęcie leczeniarozuwastatyną lub zwiększenie jej dawki u pacjentów leczonych jednocześnie antagonistami witaminyK (np. warfaryną lub innymi lekami przeciwzakrzepowymi z grupy kumaryny) może powodowaćzwiększenie międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego. Odstawienie lub zmniejszenie dawkirozuwastatyny może powodować zmniejszenie INR. W takich sytuacjach pożądane jest odpowiedniemonitorowanie jego wartości.

Erytromycyna: Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i erytromycyny powodowało zmniejszenie o20% wartości AUC i o 30% wartości Cmax rozuwastatyny. Przyczyną tej interakcji może byćzwiększenie motoryki jelita przez erytromycynę.

Enzymy cytochromu P450: Badania in vivo i in vitro wykazały, że rozuwastatyna nie hamuje i niepobudza izoenzymów układu cytochromu P450, a ponadto jest dla nich słabym substratem. Dlategonie są spodziewane interakcje wynikające z wpływu na metabolizm zależny od układu enzymatycznego cytochromu P450. Nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji rozuwastatyny zflukonazolem (inhibitor CYP2C9 i CYP3A4) ani z ketokonazolem (inhibitor CYP2A6 i CYP3A4).

W badaniach przedklinicznych wykazano, że ezetymib nie indukuje enzymów cytochromu P450,uczestniczących w metabolizmie leków. Nie obserwowano istotnych klinicznie interakcjifarmakokinetycznych między ezetymibem a lekami metabolizowanymi przez izoenzymy cytochromuP450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 lub N-acetylotransferazę.

Kolestyramina: Jednoczesne stosowanie kolestyraminy zmniejsza o około 55% średnią wartość polapod krzywą (AUC) dla ezetymibu całkowitego (ezetymib + glukuronid ezetymibu). Interakcja ta możeosłabiać skuteczność łącznego działania ezetymibu i kolestyraminy zmniejszającego stężeniecholesterolu frakcji LDL (patrz punkt 4.2).

Digoksyna: Na podstawie danych z badań dotyczących swoistych interakcji, nie oczekuje sięwystępowania klinicznie istotnych interakcji z digoksyną.

Doustna antykoncepcja/hormonalna terapia zastępcza (HTZ): Jednoczesne stosowanie rozuwastatynyi doustnych środków antykoncepcyjnych powodowało zwiększenie wartości AUC dlaetynyloestradiolu o 26%, a dla norgestrelu o 34%. Zwiększone stężenie w osoczu należy uwzględnićprzy wyborze dawki doustnego środka antykoncepcyjnego. Brak dostępnych danychfarmakokinetycznych dotyczących jednoczesnego stosowania rozuwastatyny i leków do HTZ, dlategonie można wykluczyć podobnego działania. Połączenie to było jednak szeroko stosowane u kobiet wbadaniach klinicznych i było dobrze tolerowane.

Interakcje wymagające dostosowania dawki rozuwastatyny (patrz także Tabela 1): Jeśli konieczne jestjednoczesne stosowanie rozuwastatyny i innych produktów leczniczych, które zwiększają ekspozycjęna rozuwastatynę, dawki rozuwastatyny należy zmodyfikować. Jeśli spodziewane zwiększenieekspozycji (AUC) jest około dwukrotne lub większe, leczenie rozuwastatyną należy rozpocząć oddawki 5 mg raz na dobę. Maksymalną dawkę dobową rozuwastatyny należy dostosować tak, abyprzewidywana ekspozycja na rozuwastatynę nie była większa niż uzyskiwana po podaniurozuwastatyny w dawce dobowej 40 mg, bez wchodzących z nią w interakcję produktów leczniczych.Przykładem jest podanie 20 mg rozuwastatyny z gemfibrozylem (1,9-krotne zwiększenie ekspozycji)oraz 10 mg rozuwastatyny z połączeniem atazanawiru i rytonawiru (3,1-krotne zwiększenieekspozycji).

Jeśli zaobserwuje się, że produkt leczniczy zwiększa AUC rozuwastatyny mniej niż 2-krotnie, nie mapotrzeby zmniejszania dawki początkowej, należy jednak zachować ostrożność, podczas zwiększaniadawki rozuwastatyny powyżej 20 mg.

Tabela 1. Wpływ jednocześnie stosowanych leków na ekspozycję na rozuwastatynę (AUC; wkolejności malejącego stopnia zwiększenia ekspozycji) na podstawie danych z opublikowanych badańklinicznych

2-krotny lub większy niż 2-krotny wzrost AUC rozuwastatyny

Schemat dawkowania leku Schemat dawkowania Zmiana AUC powodującego interakcję rozuwastatyny rozuwastatyny* Sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir 10 mg, dawka pojedyncza 7,4-krotny 

(400 mg-100 mg-100 mg) +woksylaprewir (100 mg) raz na dobęprzez 15 dni

Cyklosporyna w dawce od 75 mg do 10 mg OD, 10 dni 7,1-krotny 200 mg BID, 6 miesięcy

Darolutamid 600 mg BID, przez 5 dni 5 mg, dawka pojedyncza 5,2-krotny Regorafenib 160 mg, OD, przez 14 dni 5 mg, dawka pojedyncza 3,8-krotny Atazanawir 300 mg/rytonawir 100 mg 10 mg, pojedyncza dawka 3,1-krotny OD, 8 dni

Welpataswir 100 mg OD 10 mg, dawka pojedyncza 2,7-krotny ↑Ombitaswir 25 mg/parytaprewir 5 mg, dawka pojedyncza 2,6-krotny ↑150 mg/rytonawir 100 mg OD/dazabuwir 400 mg BID, 14 dni

Grazoprewir 200 mg/elbaswir 50 mg 10 mg, dawka pojedyncza 2,3-krotny ↑ OD, 11 dni

Glekaprewir 400 mg/pibrentaswir 120 5 mg OD, 7 dni 2,2-krotne ↑ mg OD, 7 dni

Lopinawir 400 mg/rytonawir 100 mg 20 mg OD, 7 dni 2,1-krotny  BID, 17 dni

Klopidogrel w dawce nasycającej 20 mg, pojedyncza dawka 2-krotny ↑ 300 mg, a następnie 75 mg na 24

godziny

Gemfibrozyl 600 mg BID, 7 dni 80 mg, pojedyncza dawka 1,9-krotny 

Mniej niż 2-krotny wzrost AUC rozuwastatyny

Schemat dawkowania leku Schemat dawkowania Zmiana AUC dla wchodzącego w interakcje rozuwastatyny rozuwastatyny* Eltrombopag 75 mg OD, 5 dni 10 mg, pojedyncza dawka 1,6-krotny Darunawir 600 mg/rytonawir 100 mg 10 mg OD, 7 dni 1,5-krotny BID, 7 dni

Typranawir 500 mg/rytonawir 200 mg 10 mg, pojedyncza dawka 1,4-krotny  BID, 11 dni

Dronedaron 400 mg BID Brak danych 1,4-krotny Itrakonazol 200 mg OD, 5 dni 10 mg, pojedyncza dawka 1,4-krotny **Ezetymib 10 mg OD, przez 14 dni 10 mg, OD, przez 14 dni 1,2-krotne **Zmniejszenie AUC rozuwastatyny

Schemat dawkowania leku Schemat dawkowania Zmiana AUC dlawchodzącego w interakcję rozuwastatyny rozuwastatyny*Erytromycyna 500 mg QID, 7 dni 80 mg, pojedyncza dawka 20% Baicalin 50 mg TID, 14 dni 20 mg, pojedyncza dawka 47% * Dane podane jako krotność zmiany przedstawiają prostą proporcję między ekspozycją na rozuwastatynę podczas jednoczesnego stosowania z innymi lekami a ekspozycją podczas podawania samej rozuwastatyny. Dane w % przedstawiają procentową różnicę wobec samej rozuwastatyny.

Wzrost oznaczono jako „↑”, a zmniejszenie jako „↓”.

** Przeprowadzono szereg badań interakcji dla różnych dawek rozuwastatyny, w tabeli ukazano najbardziej istotną proporcję.

AUC = pole pod krzywą; OD = raz na dobę; BID = dwa razy na dobę; TID = trzy razy na dobę; QID =cztery razy na dobę

Następujące produkty lecznicze/skojarzenia produktów leczniczych nie miały klinicznie istotnegowpływu na współczynnik AUC rozuwastatyny podczas jednoczesnego podawania: Aleglitazar 0,3 mgprzez 7 dni; Fenofibrat 67 mg trzy razy/dobę, przez 7 dni; Flukonazol 200 mg raz/dobę, przez 11 dni;Fosamprenawir 700 mg/rytonawir 100 mg dwa razy/dobę, przez 8 dni; Ketokonazol 200 mg dwarazy/dobę, przez 7 dni; Ryfampina 450 mg raz/dobę, przez 7 dni; Sylimaryna 140 mg trzy razy/dobę,przez 5 dni.

W badaniach klinicznych dotyczących interakcji ezetymib nie wpływał na farmakokinetykę dapsonu,dekstrometorfanu, digoksyny, doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiol ilewonorgestrel), glipizydu, tolbutamidu lub midazolamu, gdy był podawany jednocześnie z tymiproduktami leczniczymi. Cymetydyna, podawana w skojarzeniu z ezetymibem nie wpływała na jegobiodostępność.

Dzieci i młodzież: Badanie dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Zakres interakcji u dzieci i młodzieży nie jest znany.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Stosowanie produktu leczniczego Coroswera w okresie ciąży i karmienia piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Ciąża

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednie metody zapobiegania ciąży.Ze względu na to, że cholesterol i inne produkty jego biosyntezy mają zasadnicze znaczenie dlarozwoju płodu, potencjalne ryzyko wynikające z zahamowania reduktazy HMG-CoA przeważa nadkorzyścią z leczenia w okresie ciąży. Badania na zwierzętach dostarczają ograniczoną ilość danychdotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Jeśli pacjentka zajdzie w ciążępodczas stosowania tego produktu leczniczego, leczenie należy natychmiast przerwać.

Nie ma dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania ezetymibu w czasie ciąży.Badania na zwierzętach nie wykazały, aby ezetymib stosowany w monoterapii miał bezpośredni bądźpośredni szkodliwy wpływ na przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu, przebieg porodu lub rozwójpourodzeniowy (patrz punkt 5.3).

Karmienie piersią

Nie należy stosować produktu leczniczego Coroswera w czasie karmienia piersią. Rozuwastatynaprzenika do mleka karmiących samic szczura. Brak danych dotyczących przenikania leku do mlekakobiecego (patrz punkt 4.3).

Badania na szczurach wykazały, że ezetymib przenika do mleka samic w okresie laktacji. Nie wiadomo, czy ezetymib przenika do mleka kobiecego.

Płodność

Nie ma dostępnych danych z badań klinicznych dotyczących wpływu ezetymibu na płodność u ludzi.Ezetymib nie wpływał na płodność samic lub samców szczura, natomiast rozuwastatyna wykazywaładziałanie toksyczne na jądra u małp i psów (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań wpływu rozuwastatyny lub ezetymibu na zdolność prowadzenia pojazdówi obsługiwania maszyn. Jednak podczas wykonywania tych czynności należy brać pod uwagęmożliwość wystąpienia zawrotów głowy.

4.8 Działania niepożądane

Bardzo często ( 1/10)

Często ( 1/100 do < 1/10)

Niezbyt często ( 1/1,000 do < 1/100) Rzadko ( 1/10 000 do < 1/1,000)

Bardzo rzadko (< 1/10 000)

Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Działania niepożądane obserwowane podczas stosowania rozuwastatyny są na ogół łagodne iprzemijające. W kontrolowanych badaniach klinicznych mniej niż 4% pacjentów otrzymującychrozuwastatynę przerwało udział w badaniu z powodu działań niepożądanych.

Profil działałań niepożądanych rozuwastatyny jest oparty na danych uzyskanych w badaniachklinicznych oraz szerokiego doświadczenia zdobytego po wprowadzeniu produktu do obrotu.Działania niepożądane ezetymibu obserwowano z wiekszą częstością u pacjentów leczonychezetymibem w monoterapii (N=2396) niż w grupie placebo (N=1159) lub u pacjentów jednocześnieprzyjmujących ezetymib i statynę (N=11308) w porównaniu do pacjentów stosujących statynę wmonoterapii (N=9361). Po wprowadzeniu produktu do obrotu działania niepożądane dotycząceezetymibu zgłaszano u pacjentów stosujących ezetymib w monoterapii lub w skojarzeniu ze statyną.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Tabela 2. Działania niepożądane na podstawie danych z badań klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu

Klasyfikacja układów Częstość występowania

i narządów wg Działania niepożądane Rozuwastatyna EzetymibMedDRA

Zaburzenia krwi i Częstośćukładu chłonnego Małopłytkowość RzadkoZaburzenia układu Reakcje nadwrażliwości, w tym obrzękimmunologicznego

nieznana

naczynioruchowy Rzadko Reakcje nadwrażliwości, w tym wysypka, pokrzywka i wstrząs

– Częstość

nieznana

anafilaktyczny Zaburzenia

Cukrzyca1 Często –

endokrynologiczne Zaburzenia

Niezbyt

metabolizmu i Zmniejszenie apetytu –

często

odżywiania

Zaburzenia psychiczne Depresja Częstość Częstość

nieznana nieznana Zaburzenia układu Ból głowy Często Często nerwowego Częstość

Zawroty głowy Często

nieznana Polineuropatia Bardzo rzadko –Utrata pamięci Bardzo rzadko –

CzęstośćNeuropatia obwodowa – nieznana

Zaburzenia snu (w tym bezsenność i Częstość

–

koszmary senne) nieznana

Niezbyt

Parestezje –

często

Zaburzenia naczyniowe Uderzenia gorąca, nadciśnienie tętnicze – Niezbyt

często Zaburzenia układu Częstość Niezbyt

Kaszel

oddechowego, klatki nieznana często piersiowej i śródpiersia Częstość Częstość

Duszność

nieznana nieznana

Zaburzenia żołądka i Częstość Zaparcie Często

jelit nieznana

NiezbytNudności Często często

Ból brzucha Często Często

NiezbytZapalenie trzustki Rzadko często

Częstość

Biegunka nieznana Często

Niezbyt

Suchość w jamie ustnej – często

Niezbyt

Zapalenie błony śluzowej żołądka – często

Wzdęcia z oddawaniem wiatrów – Często Niestrawność, refluks żołądkowo- – Niezbyt

Zaburzenia wątroby i

dróg żółciowych

Zaburzenia skóry i

tkanki podskórnej

Zaburzenia mięśniowo-

szkieletowe i tkanki

łącznej

przełykowy często

Zwiększenie aktywności aminotransferaz Rzadko –

Żółtaczka Bardzo rzadko –

Częstość

Zapalenie wątroby Bardzo rzadko

nieznana

Częstość

Kamica żółciowa –

nieznana

Częstość

Zapalenie pęcherzyka żółciowego –

nieznana

Niezbyt

Świąd Niezbyt często

często

Niezbyt często Niezbyt

Wysypka

często

Niezbyt często Niezbyt

Pokrzywka

często

Częstość

Zespół Stevensa-Johnsona –

nieznana

Częstość

Rumień wielopostaciowy –

nieznana

Bóle mięśni Często Często

Miopatia (w tym zapalenie mięśni) Rzadko Częstość

nieznana

Rabdomioliza Rzadko Częstość

nieznana

Bóle stawów Bardzo rzadko Niezbyt

często

Immunozależna miopatia martwicza Częstość

–

nieznana

Zaburzenia ścięgien, niekiedy powikłane Częstość

zerwaniem nieznana

Ból pleców – Niezbyt

często

Osłabienie mięśni – Niezbyt

często

Ból w kończynie – Niezbyt

często

Skurcze mięśni, ból szyi – Niezbyt

często

Zespół toczniopodobny Rzadko –

Zerwanie mięśnia Rzadko –

Zaburzenia nerek i

dróg moczowych

Zaburzenia układu

rozrodczego i piersi

Zaburzenia ogólne i

stany w miejscu

podania

Krwiomocz Bardzo rzadko –

Ginekomastia Bardzo rzadko –

Niezbyt

Astenia Często

często

Częstość

Obrzęk –

nieznana

Niezbyt

Obrzęk obwodowy –

często

Zmęczenie – Często

Ból w klatce piersiowej, ból – Niezbyt

często Badania diagnostyczne Zwiększenie aktywności AlAT i (lub)

– Często

AspAT

Zwiększenie stężenia kinazy kreatynowej (CK) we krwi, zwiększenie

Niezbyt

aktywności gamma- –

często

glutamylotransferazy, nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby

1 Częstość zależy od obecności lub braku czynników ryzyka (stężenie glukozy na czczo ≥5,6 mmol/l,

BMI >30 kg/m2, zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie).

Opis wybranych działań niepożądanych

Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, częstość występowania działańniepożądanych związanych ze stosowaniem rozuwastatyny zwykle zależy od dawki.

Wpływ na nerki

U pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano białkomocz wykrywany testem paskowym,głównie pochodzenia kanalikowego. Zwiększenie ilości białka w moczu (od „brak” lub „ślad” do „++” albo więcej) stwierdzano na pewnym etapie leczenia u mniej niż 1% pacjentów otrzymującychdawki 10 mg i 20 mg oraz u około 3% pacjentów leczonych dawką 40 mg. U pacjentówotrzymujących dawkę 20 mg zwiększenie ilości białka było mniejsze: od „brak” lub „ślad” do „+”. Wwiększości przypadków białkomocz zmniejsza się lub samoistnie przemija podczas leczenia. Dane zbadań klinicznych i doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu nie wykazały związkuprzyczynowego między białkomoczem a ostrą lub postępującą chorobą nerek.

U pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano krwiomocz, a dane z badań klinicznychwykazały niewielką częstość jego występowania.

Wpływ na mięśnie szkieletowe

U pacjentów leczonych rozuwastatyną we wszystkich dawkach, ale szczególnie w dawkach większychniż 20 mg, opisywano wpływ na mięśnie szkieletowe, np. bóle mięśni, miopatię (w tym zapaleniemięśni) oraz rzadko rabdomiolizę z ostrą niewydolnością nerek lub bez niej.

U pacjentów otrzymujących rozuwastatynę obserwowano zależne od dawki zwiększenie aktywnościkinazy kreatynowej (CK). W większości przypadków było ono łagodne, bezobjawowe i przemijające.Jeśli aktywność kinazy kreatynowej zwiększy się do wartości >5x GGN, leczenie należy przerwać(patrz punkt 4.4).

Wpływ na wątrobę

Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, u niewielkiej liczby pacjentówleczonych rozuwastatyną obserwowano zależne od dawki zwiększenie aktywności aminotransferaz. Wwiększości przypadków było ono łagodne, bezobjawowe i przemijające.

W przypadku stosowania niektórych statyn opisywano następujące działania niepożądane: - Zaburzenia seksualne

- Wyjątkowe przypadki śródmiąższowej choroby płuc, szczególnie w przypadku długotrwałej

terapii

Częstość zgłaszania rabdomiolizy, ciężkich zdarzeń dotyczących nerek i ciężkich zdarzeń dotyczącychwątroby (głównie zwiększona aktywność aminotransferaz) jest większa po podaniu rozuwastatyny wdawce 40 mg.

Wyniki badań laboratoryjnych

W kontrolowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem ezetymibu w monoterapii częstośćklinicznie istotnego zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy (AlAT i (lub) AspAT≥3x GGN) była podobna dla ezetymibu (0,5%) i placebo (0,3%). W badaniach z zastosowaniemleczenia skojarzonego częstość ta wynosiła 1,3% u pacjentów otrzymujących jednocześnie ezetymib istatynę oraz 0,4% u pacjentów leczonych samą statyną. Zmiany te były zwykle bezobjawowe, niewiązały się z zastojem żółci i powracały do wartości wyjściowych po przerwaniu leczenia lub podczasdalszej terapii (patrz punkt 4.4).

W badaniach klinicznych aktywność CK >10x GGN zgłaszano u 4 z 1674 (0,2%) pacjentówotrzymujących sam ezetymib, u 1 z 786 (0,1%) pacjentów otrzymujących placebo, u 1 z 917 (0,1%)pacjentów otrzymujących jednocześnie ezetymib i statynę oraz u 4 z 929 (0,4%) pacjentówotrzymujących samą statynę. Nie odnotowano częstszego występowania miopatii lub rabdomiolizy upacjentów otrzymujących ezetymib w porównaniu z odpowiednim kontrolnym ramieniem badania(placebo lub sama statyna) (patrz punkt 4.4).

Dzieci młodzież

W trwającym 52 tygodnie badaniu klinicznym z udziałem dzieci i młodzieży zaobserwowano większączęstość występowania zwiększonej aktywności kinazy kreatynowej (>10x GGN) i objawów ze stronymięśni po wysiłku fizycznym lub zwiększonej aktywności fizycznej, w porównaniu do osób dorosłych(patrz punkt 4.4).

W badaniu z udziałem dzieci (w wieku 6 do 10 lat) z heterozygotyczną rodzinną lub nierodzinnąhipercholesterolemią (n=138), u 1,1% pacjentów (1 pacjent) leczonych ezetymibem obserwowanopodwyższenie aktywności AlAT i (lub) AspAT (≥3x GGN) w porównaniu z 0% w grupie placebo. Nieodnotowano zwiększenia aktywności CK (≥10x GGN). Nie zaobserwowano przypadków miopatii.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309

Strona internetowa:

https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

W przypadku przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące.

Rozuwastatyna

Należy monitorować czynność wątroby i aktywności CK. Hemodializa nie jest w tym przypadku skutecznym sposobem leczenia.

Ezetymib

W badaniach klinicznych wykazano, że ezetymib podawany w dawce 50 mg/dobę 15 zdrowymosobom przez okres do 14 dni lub w dawce 40 mg/dobę 18 pacjentom z pierwotnąhipercholesterolemią przez okres do 56 dni był zasadniczo dobrze tolerowany. U zwierząt nieobserwowano toksyczności po zastosowaniu ezetymibu w pojedynczych dawkach doustnychwynoszących 5000 mg/kg mc. u szczurów i myszy oraz 3000 mg/kg mc. u psów.

Zgłoszono kilka przypadków przedawkowania ezetymibu. Większość z nich nie wiązała się z wystąpieniem działań niepożądanych, a działania niepożądane, które zgłoszono, nie były ciężkie.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki zmniejszające stężenie lipidów; inhibitory reduktazy HMG-CoA wpołączeniach z innymi lekami zmniejszającymi stężenie lipdów, kod ATC: C10BA06.

Rozuwastatyna

Mechanizm działania

Rozuwastatyna jest wybiórczym i kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA, enzymuograniczającego szybkość przemiany 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A do mewalonianu,prekursora cholesterolu. Rozuwastatyna działa przede wszystkim w wątrobie, narządzie docelowymdla leków zmniejszających stężenie cholesterolu.

Rozuwastatyna zwiększa liczbę wątrobowych receptorów LDL na powierzchni komórki, nasilając wten sposób wychwyt i katabolizm LDL oraz hamuje wątrobową syntezę VLDL, zmniejszając tymsamym całkowitą ilość VLDL i LDL.

Działanie farmakodynamiczne

Rozuwastatyna zmniejsza podwyższone stężenie cholesterolu frakcji LDL (LDL-C), cholesterolucałkowitego (total-C) i triglicerydów (TG) oraz zwiększa stężenie cholesterolu frakcji HDL (HDL-C).Zmniejsza również stężenie ApoB, cholesterolu frakcji nieHDL (nieHDL-C), cholesterolu VLDL(VLDL-C), triglicerydów VLDL (VLDL-TG) i zwiększa stężenie ApoA-I (patrz Tabela 3).Rozuwastatyna zmniejsza również wartość wskaźników LDL-C/HDL-C, Total-C/HDL-C, nieHDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-I.

Tabela 3. Reakcja na zastosowaną dawkę u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią (typuIIa i IIb) (uśredniona zmiana procentowa względem wartości wyjściowych)

Dawka N LDL-C Total-C HDL-C TG nieHDL-C ApoB ApoA-IPlacebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 05 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 410 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 420 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 540 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0

Działanie lecznicze uzyskuje się w ciągu tygodnia od rozpoczęcia leczenia, a 90% pełnej odpowiedziwystępuje w ciągu 2 tygodni. Pełna odpowiedź na leczenie występuje zazwyczaj w ciągu 4 tygodni iutrzymuje się po tym czasie.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Rozuwastatyna jest skuteczna u pacjentów dorosłych z hipercholesterolemią występującą z lub bezhipertriglicerydemii, niezależnie od rasy, płci, wieku, występowania chorób dodatkowych, takich jakcukrzyca, rodzinna hipercholesterolemia.

Dane z badań klinicznych fazy III zawierają dowody skuteczności rozuwastatyny w leczeniuwiększości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie wyjściowe stężenie LDL-C około4,8 mmol/l) zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS, z 1998). Około

80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapii dla stężenia LDL-C (<3 mmol/l).

W dużym badaniu klinicznym, obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotycznąhipercholesterolemią, podawano od 20 mg do 80 mg rozuwastatyny, zwiększając dawkę w sposóbwymuszony. Wszystkie dawki wykazały korzystne działanie na stężenie lipidów oraz osiągnięcieprzez pacjenta celu terapii. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia)stwierdzono zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. Stężenie LDL-C 3 mmol/l (które jest celem terapiiwg zaleceń EAS) osiągnęło 33% pacjentów.

W otwartym badaniu z zastosowaniem wymuszonego zwiększania dawki oceniano reakcję 42pacjentów z rodzinną homozygotyczną hipercholesterolemią na leczenie rozuwastatyną w dawce od20 mg do 40 mg. W ogólnej populacji stężenie LDL-C zmniejszyło się średnio o 22%.

Ezetymib

Mechanizm działania

Ezetymib należy do nowej klasy leków, które zmniejszają stężenia lipidów i wybiórczo hamująwchłanianie cholesterolu i pokrewnych steroli roślinnych w jelitach. Ezetymib jest aktywny popodaniu doustnym, a jego mechanizm działania różni się od mechanizmu działania innych klas lekówzmniejszających stężenia cholesterolu (np. statyn, leków wiążących kwasy żółciowe [żywice],pochodnych kwasu fibrynowego i stanoli roślinnych). Molekularnym punktem uchwytu dla działaniaezetymibu jest transporter steroli, białko Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), odpowiedzialne zawychwyt cholesterolu i fitosteroli w jelitach.

Ezetymib wiąże się z rąbkiem szczoteczkowym jelita cienkiego i hamuje wchłanianie cholesterolu,prowadząc do zmniejszenia ilości cholesterolu transportowanego z jelita do wątroby. Statynyzmniejszają syntezę cholesterolu w wątrobie, a oba mechanizmy zapewniają uzupełniające sięzmniejszenie stężenia cholesterolu. W trwającym 2 tygodnie badaniu klinicznym u 18 pacjentów zhipercholesterolemią ezetymib hamował wchłanianie cholesterolu w jelicie o 54% w porównaniu zplacebo.

Działanie farmakodynamiczne

Przeprowadzono szereg badań przedklinicznych w celu ustalenia, czy działanie ezetymibu hamującewchłanianie cholesterolu jest wybiórcze. Ezetymib hamował wchłanianie cholesterolu znakowanegoizotopem węgla 14C bez wpływu na wchłanianie triglicerydów, kwasów tłuszczowych, kwasówżółciowych, progesteronu, etynyloestradiolu lub witamin A i D rozpuszczalnych w tłuszczach.

Badania epidemiologiczne wykazały, że zachorowalność i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych zmienia się proporcjonalnie do stężenia total-C i LDL-C oraz odwrotnieproporcjonalnie do stężenia HDL-C.

Stosowanie ezetymibu ze statyną jest skuteczne w obniżaniu ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych upacjentów z chorobą niedokrwienną serca (ang. coronary heart disease, CHD) i ostrym zespołemwieńcowym w wywiadzie.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

W kontrolowanych badaniach klinicznych, ezetymib podawany w monoterapii lub w skojarzeniu zestatyną, znacząco obniżał stężenie cholesterolu całkowitego (total-C), LDL-C, apolipoproteiny (ApoB) i triglicerydów (TG) oraz zwiększał poziom HDL-C u pacjentów z hipercholesterolemią.

Hipercholesterolemia pierwotna

W trwającym 8 tygodni badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, wzięłoudział 769 pacjentów z hipercholesterolemią, którzy przyjmowali statynę w monoterapii i u którychnie osiągnięto docelowego stężenia cholesterolu LDL (2,6 do 4,1 mmol/l [100 do 160 mg/dl], w

zależności od stężenia początkowego) wg National Cholesterol Education Program (NCEP).Pacjentów losowo dobrano do grup przyjmujących ezetymib w dawce 10 mg lub placebo, wpołączeniu ze stosowaną już statyną.

Wśród pacjentów leczonych statyną, u których nie osiągnięto docelowego stężenia cholesterolu LDL(ok. 82%), znamiennie więcej pacjentów przyjmujących ezetymib uzyskało docelowe stężeniecholesterolu LDL na zakończenie okresu obserwacji niż pacjentów przydzielonych losowo do grupyplacebo, odpowiednio 72% i 19%. Znaczne różnice obserwowano również w redukcji stężeniacholesterolu LDL (25% i 4%, odpowiednio u pacjentów przyjmujących ezetymib i placebo). Ponadtodołączenie ezetymibu do leczenia statyną znacząco zmniejszało stężenie cholesterolu całkowitego,Apo B i triglicerydów, a także zwiększało stężenie cholesterolu HDL, w porównaniu zgrupą pacjentów otrzymujących placebo. Dołączenie do leczenia statyną ezetymibu lub placebozmniejszało medianę stężenia białka C-reaktywnego, odpowiednio, o 10% lub 0%, w porównaniu zwartościami początkowymi.

W dwóch randomizowanych badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanychplacebo, prowadzonych przez 12 tygodni u 1 719 pacjentów z hipercholesterolemią pierwotną,obserwowano znaczące zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego (o 13%), cholesterolu LDL (o19%), Apo B (o 14%) oraz triglicerydów (o 8%), a także zwiększenie stężenia cholesterolu HDL (o3%) po zastosowaniu ezetymibu w dawce 10 mg/dobę, w porównaniu z grupą placebo. Ponadto,ezetymib nie miał wpływu na osoczowe stężenie rozpuszczalnych w tłuszczach witamin A, D i E orazna czas protrombinowy, a także, podobnie jak inne środki zmniejszające stężenie lipidów, nie zaburzałwytwarzania hormonów sterydowych kory nadnerczy.

Rozuwastatyna/Ezetymib

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

W trwającym 6 tygodni randomizowanym badaniu klinicznym w grupach równoległych z podwójnieślepą próbą oceniano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ezetymibu (w dawce 10 mg)dodawanego do stałej terapii rozuwastatyną w porównaniu z rozuwastatyną w dawce zwiększanej z 5mg do 10 mg lub z 10 mg do 20 mg (n=440). Zbiorcze dane wykazały, że ezetymib dodany do stałejdawki rozuwastatyny 5 mg lub 10 mg zmniejszał stężenie cholesterolu LDL o 21%. Dla porównania,podwojenie dawki rozuwastatyny do 10 mg lub 20 mg powodowało zmniejszenie stężeniacholesterolu LDL o 5,7% (różnica między grupami 15,2%, p <0,001). Terapia ezetymibem irozuwastatyną w dawce 5 mg silniej zmniejszała stężenie cholesterolu LDL niż sama rozuwastatyna wdawce 10 mg (różnica 12,3%, p <0,001), a terapia ezetymibem i rozuwastatyną w dawce 10 mg silniejzmniejszała stężenie cholesterolu LDL niż rozuwastatyna w dawce 20 mg (różnica 17,5%, p <0,001).

Trwające 6 tygodni randomizowane badanie miało na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwastosowania rozuwastatyny w dawce 40 mg w monoterapii lub w terapii skojarzonej z 10 mg ezetymibuu pacjentów z dużym ryzykiem choroby niedokrwiennej serca (n=469). Docelowe stężeniecholesterolu LDL wg ATP III (<100 mg/dl) uzyskało znacząco więcej pacjentów otrzymującychrozuwastatynę z ezetymibem niż pacjentów otrzymujących samą rozuwastatynę (94,0% vs. 79,1%, p<0,001). U 79,6% pacjentów przyjmujących to skojarzenie uzyskano również docelowe opcjonalnestężenie cholesterolu LDL (<70 mg/dl) w porównaniu z 35,0% w grupie otrzymującej samąrozuwastatynę (p <0,001). Rozuwastatyna podawana jednocześnie z ezetymibem znaczącozmniejszyła poziom cholesterolu LDL (-69,8%) w porównaniu z rozuwastatyną stosowaną wmonoterapii (-57,1%) (p <0,001). Ponadto skojarzenie rozuwastatyny i ezetymibu znacząco poprawiłostężenie innych lipidów/lipoprotein (p<0,001).

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego rozuwastatynę i referencyjnego produktu leczniczego zawierającego

ezetymib we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zwiększonego stężenia cholesterolu (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Rozuwastatyna

Wchłanianie

Po podaniu doustnym rozuwastatyna osiąga maksymalne stężenie w osoczu po upływie około5 godzin. Całkowita biodostępność wynosi około 20%.

Dystrybucja

Rozuwastatyna jest w znacznym stopniu wychwytywana przez wątrobę, która jest głównym miejscemsyntezy cholesterolu i usuwania frakcji LDL cholesterolu. Objętość dystrybucji rozuwastatyny wynosiokoło 134 l. Około 90% rozuwastatyny wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami.

Metabolizm

Rozuwastatyna jest metabolizowana w ograniczonym stopniu (około 10%). Badania metabolizmu invitro z użyciem ludzkich hepatocytów wskazują, że rozuwastatyna jest słabym substratem dlaenzymów układu cytochromu P450 biorących udział w metabolizmie. W metabolizmie rozuwastatynybierze udział głównie izoenzym CYP2C9, a w mniejszym stopniu izoenzymy 2C19, 3A4 i 2D6.Głównymi wykrytymi metabolitami są pochodne N-demetylowe i laktonowe. Metabolit N-demetylowy jest około 50% mniej aktywny niż rozuwastatyna, a metabolit w postaci laktonu jestuważany za nieaktywny klinicznie. Rozuwastatyna hamuje ponad 90% aktywności krążącej reduktazyHGM-CoA.

Eliminacja

Około 90% dawki rozuwastatyny jest wydalane w postaci niezmienionej z kałem (zarównowchłonięta, jak i niewchłonięta substancja czynna), a pozostała część jest wydalana z moczem. Około5% jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Okres półtrwania w osoczu w fazie eliminacjiwynosi około 19 godzin. Okres ten nie zwiększa się po podaniu większych dawek. Średnia wartośćgeometryczna klirensu osoczowego wynosi około 50 l/h (współczynnik odchylenia 21,7%). Podobniejak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, wychwyt wątrobowy rozuwastatynyodbywa się przy użyciu transportera błonowego OATP-C. Jest to ważny transporter w procesieeliminacji rozuwastatyny w wątrobie.

Liniowość lub nieliniowość

Ekspozycja ustrojowa na rozuwastatynę zwiększa się proporcjonalnie do dawki. Parametry farmakokinetyczne nie zmieniają się po wielokrotnym podaniu dawek dobowych.

Szczególne grupy pacjentów:

Wiek i płeć

Nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu wieku i płci na właściwości farmakokinetycznerozuwastatyny u dorosłych. Farmakokinetyka rozuwastatyny u dzieci i młodzieży z heterozygotycznąhipercholesterolemią rodzinną była podobna do farmakokinetyki u dorosłych ochotników (patrz„Dzieci i młodzież” poniżej).

Rasa

Badania farmakokinetyki pokazują około dwukrotne zwiększenie średniej wartości AUC i Cmaxu pacjentów pochodzących z Azji (Japończyków, Chińczyków, Filipińczyków, Wietnamczyków iKoreańczyków) w porównaniu z rasą kaukaską. U ras azjatyckich i hinduskich stwierdza się około1,3-krotne zwiększenie mediany wartości AUC i Cmax. Badania farmakokinetyczne nie wykazałyistotnych klinicznie różnic między populacją rasy kaukaskiej i czarnej.

Zaburzenia czynności nerek

W badaniach u osób z zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu stwierdzono, że łagodna doumiarkowanej choroba nerek nie wpływa na stężenie rozuwastatyny lub N-demetylowego metabolituw osoczu. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min)stwierdzono trzykrotne zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu i dziewięciokrotne zwiększeniestężenia metabolitu N-demetylowego w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników. Upacjentów poddawanych hemodializie stężenie rozuwastatyny w stanie stacjonarnym było o około50% większe niż u zdrowych ochotników.

Zaburzenia czynności wątroby

W badaniu z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o różnym nasileniu niestwierdzono zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę u pacjentów z 7 lub mniej punktami w skaliChilda-Pugha. Jednak u dwóch pacjentów z 8 i 9 punktami w skali Childa-Pugha stwierdzono conajmniej dwukrotne zwiększenie ekspozycji ustrojowej w porównaniu z pacjentami o mniejszejliczbie punktów w skali Childa-Pugha. Brak doświadczeń u pacjentów z wynikiem powyżej 9punktów w skali Childa-Pugha.

Polimorfizm genetyczny

Rozmieszczenie inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym rozuwastatyny, związane jest z czynnościąbiałek transportujących OATPlBl oraz BCRP. U pacjentów z polimorfizmami genetycznymi SLCOlBl(OATPIBI) i (lub) ABCG2 (BCRP) istnieje ryzyko wystąpienia zwiększonej ekspozycji narozuwastatynę. Indywidualne polimorfizmy SLCO1Bl c.521CC oraz ABCG2 c.421AA są związanez większą ekspozycją (AUC) na rozuwastatynę w porównaniu z genotypami SLCOlBl c.521TT lubABCG2 c.42lCC. Takie konkretne genotypowanie nie jest wykonywane w praktyce klinicznej, leczu pacjentów, o których wiadomo, że mają tego typu polimorfizmy, zalecane jest stosowanie mniejszejdawki rozuwastatyny.

Dzieci i młodzież

W dwóch badaniach farmakokinetyki rozuwastatyny (w tabletkach) u dzieci i młodzieży w wieku od10 do 17 lat lub od 6 do 17 lat (łącznie 214 pacjentów) z heterozygotyczną hipercholesterolemiąrodzinną wykazano, że ekspozycja w tej grupie pacjentów jest porównywalna lub mniejsza niżekspozycja obserwowana u dorosłych pacjentów. W okresie 2 lat ekspozycja na rozuwastatynę byłaprzewidywalna w odniesieniu do dawki i czasu.

Ezetymib

Wchłanianie

Po podaniu doustnym ezetymib jest szybko wchłaniany i w znacznym stopniu sprzęgany do czynnegofarmakologicznie glukuronidu fenolowego (glukuronid ezetymibu). Glukuronid ezetymibu osiągaśrednie maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) w ciągu 1 do 2 godzin, zaś ezetymib w ciągu od 4 do 12godzin. Nie można określić bezwzględnej biodostępności ezetymibu, gdyż lek jest praktycznienierozpuszczalny w wodnych roztworach do wstrzykiwań.

Przyjmowanie ezetymibu podczas posiłku (wysokotłuszczowego lub beztłuszczowego) nie wpływałona biodostępność ezetymibu po podaniu doustnym. Ezetymib można przyjmować z posiłkiem lubniezależne od posiłku.

Dystrybucja

Ezetymib i glukuronid ezetymibu wiążą się z ludzkimi białkami osocza, odpowiednio, w 99,7% i 88- 92%.

Metabolizm

Ezetymib jest metabolizowany głównie w jelicie cienkim i w wątrobie przez sprzęganie z kwasemglukuronowym (reakcja fazy II), a następnie jest wydalany z żółcią. U wszystkich badanych gatunkówobserwowano również minimalny metabolizm oksydacyjny (reakcja fazy I). Ezetymib i glukuronid

ezetymibu są głównymi pochodnymi leku wykrywalnymi w osoczu, stanowiącymi, odpowiednio,około 10 do 20% i 80 do 90% całkowitej ilości leku w osoczu. Zarówno ezetymib, jak i glukuronidezetymibu są powoli eliminowane z osocza przy stwierdzonym znaczącym udziale krążenia jelitowo-wątrobowego. Okres półtrwania ezetymibu i glukuronidu ezetymibu wynosi około 22 godzin.

Eliminacja

Po doustnym podaniu ezetymibu znakowanego 14C (w dawce 20 mg) całkowity ezetymib stanowił uludzi około 93% całkowitej radioaktywności w osoczu. W ciągu dziesięciodniowej zbiórki około 78%podanej ilości izotopu zostało wydalone z kałem, zaś 11% w moczu. Po 48 godzinach od podania niestwierdzono wykrywalnego poziomu radioaktywności w osoczu.

Szczególne grupy pacjentów:

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka ezetymibu u dzieci w wieku ≥6 lat i u dorosłych jest podobna. Nie są dostępne danedotyczące farmakokinetyki u dzieci w wieku <6 lat. Doświadczenie kliniczne obejmuje dzieci imłodzież z hipercholesterolemią rodzinną homozygotyczną (HoFH) i heterozygotyczną (HeFH) lub zsitosterolemią.

Pacjenci w podeszłym wieku

Stężenie całkowitego ezetymibu w osoczu było około 2-krotnie większe u pacjentów w podeszłymwieku (≥65 lat) niż u osób młodych (od 18 do 45 lat). Zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL orazprofil bezpieczeństwa u osób w podeszłym wieku i u osób młodych są porównywalne. Dlategomodyfikacja dawki leku u osób w podeszłym wieku nie jest konieczna.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (5 lub 6 punktów w skali Childa-Pugha) podanieezetymibu w pojedynczej dawce 10 mg powodowało około 1,7-krotne zwiększenie średniej wartościAUC dla całkowitego ezetymibu w porównaniu z osobami zdrowymi. W trwającym 14 dni badaniuwielokrotne podawanie dawki dobowej 10 mg pacjentom z umiarkowaną niewydolnością wątroby (od7 do 9 punktów w skali Childa-Pugha) powodowało, że średnia wartość AUC dla ezetymibucałkowitego zwiększyła się w porównaniu ze zdrowymi osobami około czterokrotnie między 1. a 14.dniem badania. U pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby modyfikacja dawki nie jest konieczna.Nie zaleca się stosowania ezetymibu u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby(>9 punktów w skali Childa-Pugha) ze względu na brak danych dotyczących wpływu zwiększonejekspozycji na ezetymib u pacjentów tej grupy (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z ciężką chorobą nerek (n=8; średni klirens kreatyniny CK ≤30 ml/min/1,73 m2) podanieezetymibu w pojedynczej dawce 10 mg powodowało około 1,5-krotne zwiększenie średniej wartościAUC dla całkowitego ezetymibu w porównaniu ze zdrowymi osobami (n=9). Takiego działania nieuznaje się za znaczące klinicznie. Zmiana dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nereknie jest konieczna.

U dodatkowego uczestnika tego badania (pacjent po przeszczepieniu nerki, otrzymujący wiele leków, w tym cyklosporynę) stwierdzono 12-krotne zwiększenie ekspozycji na całkowity ezetymib.

Płeć

Stężenie całkowitego ezetymibu w osoczu jest nieco większe (o około 20%) u kobiet niż u mężczyzn.Zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL oraz profil bezpieczeństwa u kobiet i u mężczyzn leczonychezetymibem są porównywalne. Dlatego zmiana dawki w zależności od płci pacjenta nie jestkonieczna.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Rozuwastatyna

Dane przedkliniczne uwzględniające wyniki konwencjonalnych badań farmakologicznychdotyczących bezpieczeństwa, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniływystępowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono szczegółowych badańwpływu na aktywność kanału potasowego hERG. Działaniami niepożądanymi, których nieobserwowano w badaniach klinicznych, ale które występowały u zwierząt przy ekspozycji zbliżonejdo uzyskiwanej podczas leczenia, były: stwierdzane w badaniach toksyczności po podaniu dawekwielokrotnych zmiany histopatologiczne w wątrobie (prawdopodobnie na skutek działaniafarmakologicznego rozuwastatyny) u myszy i szczurów oraz w mniejszym stopniu wpływ napęcherzyk żółciowy u psów (ale nie u małp). Ponadto toksyczne działanie większych dawek leku najądra obserwowano u małp i psów. W badaniach na szczurach obserwowano toksyczny wpływ nareprodukcję, polegający na zmniejszeniu wielkości miotu, masy ciała i przeżycia nowonarodzonychszczurów. Działanie to obserwowano po podaniu dawek toksycznych dla matki, gdy ekspozycjaogólnoustrojowa była kilkakrotnie większa niż po podaniu dawki leczniczej.

Ezetymib

Badania na zwierzętach dotyczące toksyczności ezetymibu po podaniu wielokrotnym nie wskazały naistnienie narządu narażonego na takie działanie. U psów, którym podawano ezetymib przez czterytygodnie (≥0,03 mg/kg/mc./dobę) stężenie cholesterolu w żółci znajdującej się w pęcherzykużółciowym zwiększyło się 2,5- do 3,5-krotnie. Jednak w trwającym rok badaniu na psachotrzymujących ezetymib w dawkach do 300 mg/kg mc./dobę nie stwierdzono zwiększenia częstościkamicy żółciowej lub innego oddziaływania na wątrobę i drogi żółciowe. Znaczenie tych danych dlaludzi nie jest znane. Nie można wykluczyć ryzyka litogenicznego (powstawania kamieni żółciowych)związanego z leczniczym zastosowaniem ezetymibu.

W badaniach dotyczących jednoczesnego stosowania ezetymibu i statyn obserwowano działanietoksyczne, które zazwyczaj było związane ze statynami. Niektóre działania toksyczne były bardziejnasilone podczas stosowania tego skojarzenia niż podczas leczenia samą statyną, co prawdopodobniejest związane z występowaniem interakcji farmakokinetycznych i farmakodynamicznych pomiędzystatyną i ezetymibem. W badaniach klinicznych nie wystąpiły żadne interakcje. Jedynie u szczurówwystąpiła miopatia po narażeniu na wysokie dawki, kilkukrotnie przewyższające dawki terapeutyczne(około 20-krotny wzrost wartości AUC statyn i od 500 do 2000-krotny wzrost wartości AUCaktywnych metabolitów).

Podczas serii badań in vivo i in vitro ezetymib stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu zestatynami, nie wykazywał działania genotoksycznego. Uzyskano wyniki negatywne w badaniach naddziałaniem rakotwórczym ezetymibu.

Ezetymib nie wpływał na płodność samic i samców szczurów, nie wykazywał działania teratogennegou szczurów lub królików, nie wpływał na rozwój zarodków i noworodków. Po podaniu wielokrotnychdawek po 1000 mg/kg mc./dobę ezetymib przenikał przez barierę łożyskową u ciężarnych samicszczurów i królików. Stosowanie ezetymibu i statyn nie wywierało działania teratogennego uszczurów. U ciężarnych samic królików zaobserwowano niewielką liczbę deformacji szkieletu(zespolone kręgi piersiowe i ogonowe, zmniejszona liczba kręgów ogonowych). Stosowanieezetymibu z lowastatyną miało letalne działanie na zarodki.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:

Celuloza mikrokrystalicznaLaktoza Mannitol

Krospowidon typ A Kroskarmeloza sodowaMagnezu stearynianPowidon K30

Sodu laurylosiarczan

Krzemionka koloidalna bezwodna

Otoczka tabletki:

Laktoza jednowodnaHypromeloza

Tytanu dwutlenek (E 171)Triacetyna

Żelaza tlenek, żółty (E 172) – tylko dla tabletek powlekanych 10 mg + 10 mg i 15 mg + 10 mgŻelaza tlenek, czerwony (E 172) – tylko dla tabletek powlekanych 15 mg + 10 mg, 20 mg + 10 mg i40 mg + 10 mg

Żelaza tlenek, czarny (E 172) – tylko dla tabletek powlekanych 40 mg + 10 mg

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią. Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister z folii OPA/Aluminium/PVC//Aluminium: 14, 15, 28, 30, 56, 60, 84, 90 lub 98 tabletek powlekanych, w tekturowym pudełku.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Coroswera, 5 mg + 10 mg, tabletki powlekane

Pozwolenie nr 25209