CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

ELIGARD 45 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Ampułko-strzykawka z proszkiem do sporządzania roztworu do wstrzykiwań zawiera 45 mg octanuleuproreliny, co odpowiada 41,7 mg leuproreliny (Leuprorelinum).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.

Proszek (Strzykawka B):

Ampułko-strzykawka z białym lub białawym proszkiem.

Rozpuszczalnik (Strzykawka A):

Ampułko-strzykawka z przejrzystym roztworem, bezbarwnym do jasnożółtego.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

ELIGARD 45 mg jest wskazany w leczeniu hormonozależnego, zaawansowanego raka gruczołukrokowego oraz, w połączeniu z radioterapią, w leczeniu hormonozależnego raka wysokiego ryzykaograniczonego do gruczołu krokowego i hormonozależnego raka gruczołu krokowego miejscowozaawansowanego.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dorośli mężczyźni

ELIGARD 45 mg powinien być stosowany pod nadzorem personelu służby zdrowia o odpowiednimdoświadczeniu w monitorowaniu odpowiedzi na leczenie.

ELIGARD 45 mg stosuje się w postaci podskórnego wstrzyknięcia co sześć miesięcy. Powstrzyknięciu roztworu tworzy się stały rezerwuar produktu leczniczego, co zapewniaciągłeuwalnianie octanu leuproreliny przez sześć miesięcy.

Z reguły terapia zaawansowanej postaci raka gruczołu krokowego produktem ELIGARD 45 mg jestdługotrwała i nie należy jej przerywać z chwilą uzyskania remisji lub poprawy.

ELIGARD 45 mg może być stosowany w leczeniu neoadjuwantowym lub adjuwantowym wpołączeniu z radioterapią w przypadku raka wysokiego ryzyka ograniczonego do gruczołu krokowegooraz miejscowo zaawansowanego raka gruczołu krokowego.

Odpowiedź na leczenie produktem ELIGARD 45 mg należy monitorować za pomocą oceny stanuklinicznego i pomiaru stężenia antygenu gruczołu krokowego (PSA) w surowicy krwi. W badaniachklinicznych wykazano, że u większości pacjentów niepoddanych wcześniej orchidektomii stężenietestosteronu zwiększało się podczas pierwszych 3 dni leczenia, by następnie zmniejszyć się w ciągu3 do 4 tygodni do wartości mniejszych niż po kastracji chirurgicznej. Po osiągnięciu wartościkastracyjnych, utrzymywały się one tak długo, jak długo stosowano leczenie (częstość występowaniaprzełomów testosteronowych była mniejsza niż 1%). Jeżeli odpowiedź pacjenta na leczenie jestmniejsza niż oczekiwana, zaleca się potwierdzenie, czy stężenia testosteronu w surowicyzmniejszyłysię do poziomu wartości kastracyjnych lub czy utrzymują się na tym poziomie. W wynikunieprawidłowego przygotowania, zmieszania lub podania może wystąpić brak skuteczności produktuleczniczego. W przypadku podejrzewania lub stwierdzenia błędu w przygotowaniu lub podaniuproduktu leczniczego należy ocenić stężenie testosteronu (patrz punkt 4.4).

U pacjentów z rakiem gruczołu krokowego z przerzutami opornym na kastrację, niepoddanychwcześniej kastracji chirurgicznej i leczonych agonistami GnRH, takimi jak leuprorelina, którzykwalifikują się do leczenia inhibitorami biosyntezy androgenów lub inhibitorami receptoraandrogenowego, można kontynuować leczenie agonistą GnRH.

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczegoELIGARD 45 mgu dzieci w wieku od 0 do 18 lat (patrz także punkt 4.3).

Specjalne grupy pacjentów

Nie prowadzono badań klinicznych u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek.

Sposób podawania

ELIGARD 45 mg powinien być przygotowywany, rekonstytuowany i podawany wyłącznie przezfachowy personel medyczny, który zna te procedury. Należy ściśle przestrzegać instrukcjidotyczących rekonstytucji i podawania (patrz punkty 4.4 i 6.6). Jeżeli produkt nie został prawidłowoprzygotowany, nie należy go podawać pacjentowi.

Zawartość dwóch jałowych ampułko-strzykawek należy zmieszać bezpośrednio przed podskórnym wstrzyknięciem produktu ELIGARD 45 mg.

Dane z badań na zwierzętach wskazują na konieczność bezwzględnego unikania wstrzyknięciadotętniczego lub dożylnego.

Podobnie jak w przypadku innych produktów leczniczych stosowanych we wstrzyknięciachpodskórnych, należy okresowo zmieniać miejsca wstrzyknięć.

4.3 Przeciwwskazania

ELIGARD 45 mg jest przeciwwskazany u kobiet, dzieci i młodzieży.

Nadwrażliwość na octan leuproreliny i na innych agonistów GnRH lub na którąkolwieksubstancjępomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

U pacjentów poddanych uprzednio orchidektomii (podobnie jak w przypadku innych agonistówGnRH, ELIGARD 45 mg nie powoduje dalszego zmniejszenia stężenia testosteronu w surowicy upacjentów poddanych kastracji chirurgicznej).

W monoterapii pacjentów z rakiem gruczołu krokowego, u których stwierdza się ucisk na rdzeńkręgowy lub przerzuty do kręgosłupa (patrz także punkt 4.4).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Właściwa rekonstytucja: Zgłaszano przypadki błędów w przygotowaniu produktu leczniczego do

stosowania, które mogą wystąpić na każdym etapie procesu przygotowywania i które mogąpotencjalnie prowadzić do braku skuteczności. Należy ściśle przestrzegać instrukcji dotyczącychrekonstytucji i podawania (patrz punkt 6.6). W przypadku podejrzewania lub stwierdzenia błędu wprzygotowaniu produktu leczniczego do stosowania należy odpowiednio monitorować pacjentów (patrzpunkt 4.2).

Leczenie deprywacją androgenów może wydłużać odstęp QT:

U pacjentów, u których w wywiadzie stwierdzono czynniki ryzyka wydłużenia odstępu QT oraz upacjentów przyjmujących jednocześnie leki, które mogą wydłużać odstęp QT (patrz punkt 4.5), przedrozpoczęciem stosowania produktu ELIGARD 45 mg należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka,uwzględniając możliwość wystąpienia częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes.

Choroby układu krążenia: W związku ze stosowaniem agonistów GnRH u mężczyzn zgłaszano

zwiększone ryzyko wystąpienia zawału mięśnia sercowego, nagłego zgonu sercowego i udaru.Ryzyko szacowane w oparciu o wartość ilorazu szans jest małe i przy ustalaniu leczenia pacjentów zrakiem gruczołu krokowego należy je dokładnie oceniać wraz z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego. Pacjentów leczonych agonistami GnRH należy monitorować w kierunkupodmiotowych i przedmiotowych objawów wskazujących na rozwój chorób układu sercowo-naczyniowego i postępować zgodnie z obecną praktyką kliniczną.

Przemijające zwiększenie stężenia testosteronu: Octan leuproreliny, podobnie jak inni agoniści GnRH,

podczas pierwszego tygodnia stosowania powoduje przemijające zwiększenie stężenia testosteronu,dihydrotestosteronu i aktywności fosfatazy kwaśnej w surowicy. U pacjentów może dojść do nasileniaistniejących lub pojawienia się nowych objawów, w tym bólu kości, neuropatii, krwiomoczu,zwężenia moczowodu lub utrudnionego odpływu moczu z pęcherza moczowego (patrz punkt 4.8).Objawy te zwykle ustępują podczas dalszego leczenia.

Należy rozważyć dodatkowe zastosowanie leczenia odpowiednim przeciwandrogenem, począwszy od

3. dnia przed włączeniem leczenia i dalej przez pierwsze dwa do trzech tygodni podawania leku.Istnieją doniesienia, że takie postępowanie łagodzi następstwa początkowego zwiększenia stężeniatestosteronu w surowicy.

U mężczyzn poddanych uprzednio kastracji chirurgicznej ELIGARD 45 mg nie powoduje dalszegozmniejszenia stężenia testosteronu w surowicy.

Gęstość kości: W piśmiennictwie opisywano przypadki zmniejszenia gęstości kości u mężczyzn

poddanych uprzednio orchidektomii lub leczonych agonistami GnRH (patrz punkt 4.8).Leczenie przeciwandrogenami znacząco zwiększa ryzyko złamań kości z powodu osteoporozy.Dostępna jest jedynie ograniczona ilość danych na ten temat. Złamania będące wynikiem osteoporozyobserwowano u 5% pacjentów poddanych leczeniu przeciwandrogenami przez 22 miesiące i u 4%pacjentów po 5 do 10 latach leczenia. Ryzyko złamań w wyniku rozwoju osteoporozy jest zasadniczowiększe niż ryzyko złamań patologicznych.

Poza długotrwałym niedoborem testosteronu na rozwój osteoporozy mogą także wpływać: wiekpacjenta, palenie papierosów i spożywanie napojów alkoholowych, otyłość i niewystarczającywysiłekfizyczny.

Krwotok do przysadki: W badaniach prowadzonych po wprowadzeniu produktu do obrotu donoszono

o rzadkich przypadkach krwotoku do przysadki (objaw wtórny do zawału przysadki mózgowej) popodaniu agonistów GnRH. W większości przypadków objaw ten pojawiał się w ciągu 2 tygodni odpodania pierwszej dawki, a w niektórych w ciągu pierwszej godziny. Objawami krwotoku do

przysadki w powyższych przypadkach był nagły ból głowy, wymioty, zaburzenia wzroku, porażenie

mięśni oka, zmiana stanu psychicznego, czasem zapaść krążeniowa. Natychmiastowa pomoc lekarzajest konieczna.

Hiperglikemia i cukrzyca: Donoszono o występowaniu hiperglikemii i zwiększonym ryzyku rozwoju

cukrzycy u mężczyzn otrzymujących agonistów GnRH. Hiperglikemia może świadczyć o rozwojucukrzycy lub pogorszeniu kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą. Należy okresowo sprawdzaćstężenie glukozy we krwi i (lub) glikozylowanej hemoglobiny (HbA1c) u pacjentów otrzymującychagonistów GnRH i stosować leczenie hiperglikemii lub cukrzycy zgodnie z aktualną praktyką.

Drgawki: Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowanie drgawek u

pacjentów leczonych octanem leuproreliny, niezależnie od historii występowania lub niewystępowania u nich czynników predysponujących. W przypadku drgawek należy postępowaćzgodnie z obecną praktyką kliniczną.

Inne zdarzenia: W związku ze stosowaniem agonistów GnRH zgłaszano przypadki niedrożności

moczowodu i ucisku rdzenia kręgowego, które mogą przyczynić się do paraliżu z powikłaniamiśmiertelnymi lub bez nich. Jeśli wystąpi kompresja rdzenia kręgowego lub zaburzenia czynności nereknależy wszcząć standardowe leczenie tych powikłań.

Pacjentów z przerzutami do kręgosłupa lub do mózgu, jak również pacjentów z niedrożnością drógmoczowych należy bardzo dokładnie monitorować podczas kilku pierwszych tygodni leczenia.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Nie przeprowadzono farmakokinetycznych badań dotyczących interakcji ELIGARD 45 mg z innymilekami. Nie ma dostępnych doniesień o interakcjach octanu leuproreliny z innymi produktamileczniczymi.

Ponieważ leczenie deprywacją androgenów może wydłużać odstęp QT, należy dokładnie ocenićjednoczesne stosowanie produktu leczniczego ELIGARD 45 mg z produktami o znanym działaniuwydłużającym odstęp QT lub z produktami, które mogą wywołać częstoskurcz komorowy typutorsade de pointes, należącymi do klasy IA (np. chinidyna, dizopiramid) lub klasy III (np. amiodaron,sotalol, dofetylid, ibutylid) przeciwarytmicznych produktów leczniczych, metadonem,moksyfloksacyną, lekami przeciwpsychotycznymi, itd. (patrz punkt 4.4).

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie dotyczy, ponieważ ELIGARD 45 mg jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu ELIGARD 45 mg na zdolnośćprowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn może być zaburzona z powoduzmęczenia, zawrotów głowy lub zaburzeń widzenia, które mogą być działaniami niepożądanymistosowanego leku lub wynikać z choroby podstawowej.

4.8 Działania niepożądane

Działania niepożądane obserwowane w czasie stosowania produktu ELIGARD 45 mg wynikająprzede wszystkim ze specyficznego mechanizmu działania octanu leuproreliny, który zwiększa lubzmniejsza stężenia poszczególnych hormonów. Najczęściej obserwowane działania niepożądane touderzenia gorąca, nudności, złe samopoczucie i zmęczenie oraz przemijające podrażnienie wmiejscu wstrzyknięcia. Łagodne lub umiarkowane uderzenia gorąca stwierdza się u około 58%pacjentów.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Następujące działania niepożądane obserwowano podczas badań klinicznych produktu leczniczegoELIGARD 45 mg u chorych z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego. Częstość występowaniadziałań niepożądanych określono w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do<1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) i bardzo rzadko (<1/10000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 1: Działania niepożądane w badaniach klinicznych produktu leczniczego Eligard

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

często zapalenie jamy nosowo-gardłowejniezbyt często zakażenie układu moczowego, miejscowe zakażenie skóry

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania niezbyt często nasilenie cukrzycyZaburzenia psychiczne

niezbyt często niezwykłe sny, depresja, zmniejszenie popędu płciowego

Zaburzenia układu nerwowego

niezbyt często zawroty głowy, ból głowy, osłabienie czucia, bezsenność, zaburzenie smaku, zaburzenie powonienia, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego

rzadko nieprawidłowe ruchy mimowolne Zaburzenia serca

nieznana wydłużenie odstępu QT (patrz punkt 4.4. i 4.5.) Zaburzenia naczyniowe

bardzo często uderzenia gorąca

niezbyt często nadciśnienie, niedociśnienierzadko omdlenie, zapaść

Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia

niezbyt często wyciek wodnisty z nosa, dusznośćczęstość śródmiąższowa choroba płucnieznana

Zaburzenia żołądka i jelit

często nudności, biegunka, zapalenie żołądka i jelit/zapalenie okrężnicy

niezbyt często zaparcie, suchość w jamie ustnej, niestrawność, wymioty

rzadko wzdęcia, odbijanie się

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej bardzo często wybroczyny, rumień często świąd, pocenie nocne niezbyt często potliwość, nasilenie pocenia rzadko łysienie, wykwity skórneZaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkankiłącznej

często ból stawów, ból kończyn, ból mięśni, sztywność, osłabienie

niezbyt często ból pleców, skurcze mięśniowe Zaburzenia nerek i dróg moczowych

często rzadkie oddawanie moczu, trudności w oddawaniu moczu, bolesne oddawanie moczu, oddawanie

moczu w nocy, skąpomocz

niezbyt często skurcz pęcherza moczowego, krwiomocz, nasilony częstomocz, zatrzymanie moczu

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

często tkliwość piersi, zanik jąder, ból jąder, bezpłodność, przerost gruczołów piersiowych, zaburzenia

wzwodu, zmniejszona wielkość prącia niezbyt często ginekomastia, impotencja, schorzenia jąder rzadko ból piersi

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

bardzo często zmęczenie, pieczenie w miejscu podania, zaburzenia czucia w miejscu podania

często złe samopoczucie, ból w miejscu podania, zasinienie w miejscu podania, kłucie w miejscu podania,

niezbyt często świąd w miejscu podania, stwardnienie w miejscu podania, senność, ból, gorączka

rzadko owrzodzenie w miejscu podaniabardzo rzadko martwica w miejscu podania

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

często zaburzenia hematologiczne, niedokrwistość Badania diagnostyczne

często zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej w surowicy, wydłużenie czasu krzepnięcia

niezbyt często zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie stężenia triglicerydów w surowicy, wydłużenie czasu protrombinowego, zwiększenie masy ciała

Inne działania niepożądane obserwowane zwykle podczas leczenia octanem leuproreliny to obrzękobwodowy, zatorowość płucna, kołatanie serca, bóle mięśni, zaburzenia czucia skórnego, osłabieniemięśni, dreszcze, wysypka, amnezja i zaburzenia widzenia. Po długotrwałym stosowaniu produktównależących do tej samej grupy obserwowano zanik mięśni. Po podaniu zarówno krótko-, jak idługodziałających agonistów GnRH, rzadko donoszono o wystąpieniu zawału przysadki mózgowej wnastępstwie krwotoku do przysadki. Rzadko obserwowano trombocytopenię i leukopenię. Istniejądoniesienia o zaburzeniach tolerancji glukozy.

Po podaniu analogów agonistów GnRH zgłaszano wystąpienie drgawek (patrz punkt 4.4).

Miejscowe działania niepożądane po wstrzyknięciu ELIGARD 45 mg są podobne do miejscowychdziałań niepożądanych występujących w przypadku innych podobnych produktów wstrzykiwanychpodskórnie.

Ogólnie, te miejscowe działania niepożądane po wstrzyknięciu podskórnym są łagodne i opisywanejako szybko przemijające.

Rzadko zgłaszano reakcje anafilaktyczne/rzekomoanafilaktyczne po podaniu analogów agonistówGnRH.

Zmiany gęstości kości

W piśmiennictwie istnieją doniesienia o zmniejszeniu gęstości kości u mężczyzn poddanychorchidektomii lub leczonych analogami GnRH. Można przypuszczać, że długotrwała terapialeuproreliną może spowodować zwiększenie objawów osteoporozy. W punkcie 4.4 znajduje sięinformacja o zwiększonym ryzyku występowania złamań z powodu osteoporozy.

Nasilenie przedmiotowych i podmiotowych objawów choroby

Podczas pierwszych tygodni leczenia octanem leuproreliny może dojść do zaostrzenia podmiotowychi przedmiotowych objawów choroby. W przypadku występowania nasilonych zmian, takich jakprzerzuty do kręgosłupa i (lub) zwężenie dróg moczowych lub krwiomocz, mogą pojawić się objawyneurologiczne, takie jak osłabienie i (lub) parestezje w obrębie kończyn dolnych lub dalsze nasilenieobjawów urologicznych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309

Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowiodpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

ELIGARD 45 mg nie powoduje ryzyka nadużycia, a celowe przedawkowanie jest małoprawdopodobne. Nie ma doniesień o nadużywaniu czy przedawkowaniu podczas leczenia octanemleuproreliny, jednak w przypadku zaistnienia ryzyka nadużycia lub przedawkowania, zaleca sięobserwowanie pacjenta i włączenie leczenia wspomagającego.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Analogi hormonu uwalniającego gonadotropinę (GnRH). Kod ATC: L02A E02

Octan leuproreliny jest syntetycznym nonapeptydem, agonistą naturalnie występującego hormonuuwalniającego gonadotropinę (GnRH). Agonista ten, podawany ciągle, hamuje wydzielaniegonadotropiny przez przysadkę i hamuje steroidogenezę w jądrach u mężczyzn. Działanie to przemijapo zaprzestaniu podawania produktu leczniczego. Agonista działa jednak silniej niż naturalniewystępujący hormon, a czas potrzebny do uzyskania wyjściowego stężenia testosteronu może sięróżnić u poszczególnych pacjentów.

Podanie octanu leuproreliny powoduje początkowe zwiększenie stężenia krążącej luteotropiny (LH) ifolikulotropiny (FSH), prowadząc do przemijającego zwiększenia stężenia steroidów gonadowych,testosteronu i dihydrotestosteronu u mężczyzn. Dalsze podawanie octanu leuproreliny powodujezmniejszenie stężenia LH i FSH. U mężczyzn stężenie testosteronu zmniejsza się poniżej progukastracyjnego (≤ 50 ng/dl). To zmniejszenie stężenia obserwuje się w ciągu trzech do czterech tygodnipo rozpoczęciu leczenia. Stężenie testosteronu po sześciu miesiącach leczenia wynosi średnio 10,4 (±0,53) ng/dl i jest porównywalne do stężenia po obustronnej orchidektomii. U wszystkich, pozajednym, pacjentów przyjmujących pełną dawkę 45 mg octanu leuproreliny w kluczowym badaniuklinicznym (ang. pivotal study) po 4 tygodniach leczenia stwierdzono zmniejszenie stężeniatestosteronu w surowicy do wartości kastracyjnych U przeważającej większości chorych stężenietestosteronu było mniejsze niż 20 ng/dl; dotychczas nie wykazano jednak wszystkich korzyści,

wynikających z tak istotnego zmniejszenia stężenia testosteronu w surowicy. Stężenie PSA po sześciumiesiącach zmniejszyło się o 97%.

W badaniach długoterminowych wykazano, że podczas dalszej terapii stężenie testosteronu utrzymujesię poniżej wartości kastracyjnych do siedmiu lat i, prawdopodobnie, nigdy się niezwiększa.W badaniach klinicznych nie oceniano bezpośrednio wielkości guzów, jednak obserwowano korzystnąpośrednią kliniczną odpowiedź na leczenie produktem ELIGARD 45 mg w postaci zmniejszeniastężenia PSA średnio o 97%.

W randomizowanym badaniu klinicznym III fazy udział wzięło 970 pacjentów z miejscowozaawansowanym rakiem gruczołu krokowego (głównie pacjenci z grupy o stopniu zaawansowaniaT2c-T4 oraz niewielu T1c do T2b z patologicznym zajęciem regionalnych węzłów chłonnych). 483pacjentów przydzielono do grupy poddanej krótkotrwałej supresji androgenowej (6 miesięcy) wpołączeniu z radioterapią, a 487 pacjentów poddano długotrwałemu leczeniu (3 lata) w połączeniu zradioterapią. Przeprowadzono analizę równoważności (ang. non-inferiority), porównującąskutecznośćradioterapii w połączeniu z leczeniem agonistą GnRH (tryptorelina lub goserelina) jednoczesnymiadjuwantowym krótkotrwałym oraz jednoczesnym i adjuwantowym długotrwałym. Ogólnaśmiertelność w okresie 5-letnim wyniosła odpowiednio 19,0% i 15,2% w grupie krótkotrwałego idługotrwałego leczenia. Obserwowany współczynnik ryzyka wynosił 1,42 (jednostronny górnyprzedział ufności CI 95.71%: 1,79 lub dwustronny przedział ufności CI 95,71%: 1,09 i 1,85 (p=0,65dla równoważności)) co wskazuje, że połączenie radioterapii i 6-ciu miesięcy supresji androgenowejzapewnia gorsze przeżycie w porównaniu do radioterapii połączonej z 3-letnią supresją androgenową.Ogólne przeżycie po 5 latach przy długotrwałym leczeniu i krótkotrwałym leczeniu wynosiłoodpowiednio 84,8% i 81,0%. Ogólna jakość życia mierzona przy pomocy QLQ-C30 nie różniła sięznacząco pomiędzy dwoma grupami (p=0,37). Wyniki są zdominowane przez populację pacjentów zrakiem miejscowo zaawansowanym.

Dowody dla wskazania w leczeniu raka wysokiego ryzyka ograniczonego do gruczołu krokowegooparte są na opublikowanych badaniach dotyczących stosowania radioterapii w połączeniu zanalogami GnRH, w tym z octanem leuproreliny. Przeanalizowano dane kliniczne z pięciuopublikowanych badań (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 8610 i D'Amico et al.,JAMA, 2004). Wszystkie wykazały korzyści z jednoczesnego stosowania analogu GnRH iradioterapii. W opublikowanych badaniach nie możliwe było jednoznaczne zróżnicowanieposzczególnych populacji dla wskazania w leczeniu raka gruczołu krokowego miejscowozaawansowanego i w leczeniu raka wysokiego ryzyka ograniczonego do gruczołu krokowego.

Dane kliniczne wskazują, że radioterapia a następnie 3-letnia supresja androgenowa jest lepsza niżradioterapia a następnie 6-miesięczna supresja androgenowa. W wytycznych medycznych zalecanadługość supresji androgenowej u pacjentów o stopniu zaawansowania T3-T4 otrzymującychradioterapię wynosi od 2 do 3 lat.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

U pacjentów z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego średnie stężenie leuproreliny w surowicypo pierwszym podaniu zwiększa się do 82 ng/ml po 4,4 godz. (Cmax) od wstrzyknięcia. Popoczątkowym zwiększeniu stężenia leuproreliny po każdym ze wstrzyknięć (faza plateau jest osiąganapo upływie 3 - 168 dni od wstrzyknięcia), stężenia w surowicy pozostają względnie niezmienione (0,2- 2 ng/ml). Nie ma dowodów na kumulowanie się leku po wielokrotnym podaniu.

Dystrybucja

Po podaniu octanu leuproreliny zdrowym ochotnikom, w szybkim jednorazowym wstrzyknięciudożylnym, jej średnia objętość dystrybucji po osiągnięciu stałego stężenia w osoczu wynosiła 27litrów. Wiązanie z białkami osocza w warunkach in vitro wynosiło od 43% do 49%.

Eliminacja

Po szybkim jednorazowym wstrzyknięciu dożylnym 1 mg octanu leuproreliny zdrowym ochotnikomśrednia wartość klirensu ogólnoustrojowego wyniosła 8,34 l/godz., a końcowy okres połowicznejeliminacji około 3 godzin, na podstawie oceny w modelu dwukompartmentowym.

Nie przeprowadzono badań dotyczących wydalania produktu ELIGARD 45 mg.

Nie przeprowadzono badań dotyczących metabolizmu ustrojowego produktu ELIGARD 45 mg.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach nieklinicznych z octanem leuproreliny wykazano u obydwu płci, zgodnie zoczekiwaniami wynikającymi z jego właściwości farmakologicznych, wpływ na układ rozrodczy.Stwierdzono, że działanie to jest przemijające i ustępuje po zaprzestaniu leczenia oraz odpowiednimokresie regeneracji. Nie wykazano teratogennego działania octanu leuproreliny. U królikówobserwowano toksyczne/śmiertelne działanie na zarodek, zgodnie z działaniem farmakologicznymoctanu leuproreliny na układ rozrodczy.

Badania rakotwórczości prowadzono na szczurach i myszach przez ponad 24 miesiące. U szczurówobserwowano, zależne od dawki, zwiększenie częstości występowania krwotoków do przysadki postosowaniu podskórnie dawek od 0,6 do 4 mg/kg/dobę. Nie obserwowano takiego działania u myszy.

Nie wykazano mutagenności octanu leuproreliny i, zawierającego jednomiesięczną jego dawkę, produktu ELIGARD 7,5 mg w szeregu badań w warunkach in vitro i in vivo.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rozpuszczalnik (strzykawka A):

− Kwas poli-(DL-mleczano-ko-glikolowy) (85:15)− N-metylopirolidon

Proszek (strzykawka B):

− nie zawiera substancji pomocniczych

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Leuprorelinę zawartą w strzykawce B należy mieszać wyłącznie z rozpuszczalnikiem zawartym wstrzykawce A i nie wolno jej mieszać z innymi produktami leczniczymi.

6.3 Okres ważności

2 lata

Po wyjęciu produktu leczniczego z lodówki, można go przechowywać w oryginalnym opakowaniuwtemperaturze pokojowej (poniżej 25°C) do 4 tygodni.

Po pierwszym otwarciu tacki zamkniętej folią należy bezzwłocznie sporządzić roztwór z proszku irozpuszczalnika i podać go pacjentowi.

Po przygotowaniu roztworu do podania należy go wstrzyknąć natychmiast, gdyż w miaręupływuczasu zwiększa się jego lepkość.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C) w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.Przed wstrzyknięciem produkt leczniczy musi mieć temperaturę pokojową. Należy go wyjąć zlodówki około 30 minut przed przygotowaniem. Po wyjęciu produktu leczniczego z lodówki, możnago przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze pokojowej (poniżej 25°C) do 4tygodni.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Dwie ampułko-strzykawki, jedna z kopolimeru cykloolefinowego zawierająca proszek (StrzykawkaB), druga z polipropylenu zawierająca rozpuszczalnik (Strzykawka A). Obie strzykawki tworzą razemukład pozwalający na zmieszanie ich zawartości.

Strzykawka A ma tłok z zakończeniem z gumy termoplastycznej i jest zamknięta polietylenowym lubpolipropylenowym korkiem typu Luer-Lock. Zatyczka strzykawki B wykonana jest z gumybromobutylowej a obydwa korki wykonane są z gumy chlorobutylowej.

Dostępne są następujące wielkości opakowań:

− Zestaw składający się z dwóch formowanych termicznie tacek, każda zamknięta folią, w tekturowym pudełku. Jedna tacka zawiera polipropylenową ampułko-strzykawkę A, dłuższy tłok do strzykawki B oraz torebkę ze środkiem pochłaniającym wilgoć. Druga tackazawiera ampułko-strzykawkę B z kopolimeru cykloolefinowego, jałową igłę o średnicy 18 G oraz torebkę ze środkiem pochłaniającym wilgoć.

− Opakowanie zbiorcze zawierające 2 zestawy, z których każdy zawiera dwie ampułko-

strzykawki (1 Strzykawka A i 1 Strzykawka B).

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Przed otwarciem należy doprowadzić produkt leczniczy do temperatury pokojowej wyjmując goz lodówki około 30 minut przed użyciem.

W pierwszej kolejności należy przygotować pacjenta do podania produktu, a następnieprzygotować roztwór według poniższej instrukcji. Jeżeli roztworu nie przygotuje się zzastosowaniem odpowiedniej techniki, nie należy go podawać pacjentowi, gdyż w wynikunieprawidłowej rekonstytucji produktu leczniczego może wystąpić brak skuteczności klinicznej.

Krok 1: Otworzyć oba opakowania zawierające plastikowe tacki zamknięte folią (zedrzeć folięzaczynając od rogu, w którym widoczne jest niewielkie wybrzuszenie) i umieścić zawartość naczystym podłożu (dwie plastikowe tacki zawierające Strzykawkę A (Ryc. 1.1) i Strzykawkę B (Ryc.

1.2)). Wyrzucić torebki ze środkiem pochłaniającym wilgoć.

Krok 2: Wyciągnąć a nie wykręcić niebieski, krótszy tłok wraz z szarym korkiem ze Strzykawki Bi

wyrzucić (Ryc. 2). Nie należy próbować mieszać produktu, jeśli w strzykawce pozostały dwakorki.

Krok 3: Delikatnie wkręcić dodatkowy biały tłok do pozostałego w Strzykawce B szaregokorka (Ryc. 3).

Krok 4: Usunąć szarą zatyczkę ze Strzykawki B i odłożyć strzykawkę (Ryc. 4).

Krok 5: Ustawić Strzykawkę A w pozycji pionowej, aby nie wyciekł z niej płyn i wykręcić bezbarwną zatyczkę ze Strzykawki A (Ryc. 5).

Krok 6: Połączyć ze sobą obie strzykawki, poprzez wciśnięcie i wkręcenie Strzykawki B doStrzykawki A, aż zawartość będzie zabezpieczona (Ryc. 6a i 6b). Nie należy skręcać zbyt mocno.

Krok 7: Odwrócić połączony zestaw i trzymać strzykawki w pozycji pionowej tak, aby Strzykawka Bbyła na dole. Wstrzyknąć płyn zawarty w Strzykawce A do Strzykawki B zawierającej proszek (octanleuproreliny) (Ryc. 7).

Krok 8: Starannie mieszać produkt, delikatnie przemieszczając zawartość pomiędzyobydwiemastrzykawkami ustawionymi w pozycji poziomej (60 razy, co trwa około 60 s) do uzyskaniajednorodnego, lepkiego roztworu (Ryc. 8). Nie należy wyginać połączonych strzykawek (należypamiętać, że może to spowodować wyciek, ponieważ można częściowo odkręcić strzykawki).

Po dokładnym wymieszaniu lepki roztwór ma kolor bezbarwny do białego lub do jasnożółtego(odcienie białego do jasnożółtego).

Ważne: Po wymieszaniu należy natychmiast przejść do następnego kroku ponieważ w miaręupływu czasu zwiększa się lepkość produktu. Nie należy zamrażać wymieszanego produktu.

Uwaga: Produkt należy mieszać zgodnie z instrukcją; wstrząsanie NIE zapewni właściwegowymieszania produktu.

Krok 9: Trzymać strzykawki w pozycji pionowej tak, aby strzykawka B była na dole. Strzykawkipowinny pozostać prawidłowo połączone. Przemieścić cały wymieszany produkt do Strzykawki B(szeroka strzykawka) naciskając tłok Strzykawki A i nieznacznie pociągając tłok strzykawki B (Ryc.9).

Krok 10: Wykręcić Strzykawkę A w momencie naciskania tłoka strzykawki A (Ryc. 10). Upewnićsię, że produkt nie wycieka gdyż w przeciwnym razie igła, po nałożeniu, nie zabezpieczy prawidłowostrzykawki.

Uwaga: W mieszaninie mogą pozostać jeden duży lub kilka małych pęcherzyków powietrza – jest tozjawisko normalne.

Nie należy usuwać pęcherzyków powietrza ze Strzykawki B na tym etapie, ponieważ może tospowodować stratę produktu!

Krok 11:

• Trzymać Strzykawkę B pionowo i przytrzymać biały tłok, aby zapobiec stracie produktu.• Otworzyć opakowanie zawierające igłę z osłoną zabezpieczającą, odrywając papierowączęść opakowania i wyjąć igłę. Nie zdejmować ruchomej osłony zabezpieczającej.• Nałożyć igłę z osłoną zabezpieczającą na Strzykawkę B, trzymając strzykawkę, i delikatnie przekręcić igłę o około trzy czwarte obrotu w kierunku zgodnym z ruchem wskazówek zegara, aż do umocowania igły (Ryc. 11).

Nie należy dokręcać zbyt mocno, gdyż może to spowodować pęknięcie nasadki igły i w konsekwencji wyciek produktu podczas wstrzykiwania.

Jeśli nasadka igły będzie pękniętą lub będzie wyglądała na uszkodzoną, bądź zaobserwuje się wyciek,nie należy podawać produktu leczniczego. Uszkodzonej igły nie należy zastępować inną/wymieniaćna inną a produktu nie należy wstrzykiwać. Wszystkie elementy niezużytego produktu należy usunąćw bezpieczny sposób.

W przypadku uszkodzenia nasadki igły należy podać nowy produkt leczniczy.

Krok 12: Odgiąć osłonę zabezpieczającą od igły i zdjąć osłonkę zakrywającą końcówkę igły tuż przed podaniem leku (Ryc. 12).

Ważne: Przed podaniem leku nie należy manipulować przy mechanizmie osłonyzabezpieczającej igłę.

Krok 13: Przed podaniem leku usunąć wszystkie duże pęcherzyki powietrza ze Strzykawki B. Podaćlek podskórnie tak, aby osłona zabezpieczająca pozostała odgięta od igły. Upewnić się, że cała ilośćleku ze Strzykawki B została wstrzyknięta.

Krok 14: Po wstrzyknięciu leku zamknąć osłonę zabezpieczającą igłę, stosując jedną z metod wymienionych poniżej.

1. Zamykanie na płaskiej powierzchni

Przycisnąć osłonę zabezpieczającą, skierowaną dźwignią w dół, do płaskiej powierzchni (Ryc. 14.1ai b) w celu zakrycia igły i zamknięcia osłony zabezpieczającej.

Osłona jest zamknięta jeżeli usłyszy się i wyczuje kliknięcie. W pozycji zamkniętej końcówkaigłybędzie całkowicie zakryta (Ryc. 14.1b).

2. Zamykanie kciukiem

Umieścić kciuk na osłonie zabezpieczającej (Ryc. 14.2a), zakryć końcówkę igły i zamknąć osłonęzabezpieczającą.

Osłona jest zamknięta jeżeli usłyszy się i wyczuje kliknięcie. W pozycji zamkniętej końcówka igłybędzie całkowicie zakryta (Ryc. 14.2b).

Krok 15: Po zamknięciu osłony zabezpieczającej natychmiast wyrzucić igłę i strzykawkędo