CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Foradil, 12 mikrogramów, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jedna kapsułka twarda zawiera 12 mikrogramów formoterolu fumaranu dwuwodnego (Formoteroli

fumaras dihydricus).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Proszek do inhalacji w kapsułce twardej.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

 Zapobieganie i leczenie zwężenia oskrzeli u pacjentów z astmą oskrzelową, jako uzupełnienie

terapii kortykosteroidami podawanymi wziewnie (patrz punkt 4.4).

 Zapobieganie skurczowi oskrzeli wywołanemu przez alergeny wziewne, zimne powietrze lub

wysiłek fizyczny.

 Zapobieganie i leczenie zwężenia oskrzeli u pacjentów z odwracalną lub nieodwracalną przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP), w tym z przewlekłym zapaleniem oskrzeli i rozedmą płuc. Wykazano, że Foradil poprawia jakość życia u pacjentów z POChP.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Produkt przeznaczony do stosowania wziewnego za pomocą inhalatora Aerolizer u dorosłych orazdzieci w wieku powyżej 6 lat.

Szczegółowa instrukcja stosowania, patrz punkt 6.6.

Dorośli

Astma oskrzelowa

Leczenie podtrzymujące: inhalacja zawartości 1 do 2 kapsułek (12 do 24 mikrogramów) dwa razy nadobę. Produkt leczniczy Foradil powinien być przepisywany jedynie jako lek dodatkowy stosowanyrazem z wziewnym kortykosteroidem.

Maksymalna zalecana dawka podtrzymująca wynosi 48 mikrogramów na dobę.

W razie potrzeby, można zastosować dodatkowo 1 do 2 kapsułek na dobę w celu zmniejszenianasilenia typowych objawów, o ile nie zostanie przekroczona maksymalna zalecana dawka dobowawynosząca 48 mikrogramów. Jeśli potrzeba stosowania dodatkowych dawek występuje częściej(np. więcej niż dwa dni w tygodniu), należy rozważyć zmianę leczenia, ponieważ może to wskazywaćna zaostrzenie procesu chorobowego. Produktu Foradil nie należy stosować w celu zmniejszenia

nasilenia ostrych objawów w napadzie astmy. W razie napadu astmy, należy zastosować krótko działający lek pobudzający receptory β2-adrenergiczne (patrz punkt 4.4).

Zapobieganie skurczowi oskrzeli wywołanemu przez wysiłek fizyczny lub alergenyWdychanie zawartości jednej kapsułki (12 mikrogramów) przynajmniej 15 minut przed wysiłkiemfizycznym lub narażeniem na alergen. W celu zapobiegania skurczowi oskrzeli u pacjentów z silnymskurczem oskrzeli w wywiadzie, może być konieczne zastosowanie 2 kapsułek do inhalacji(24 mikrogramów).

U pacjentów z przewlekłą astmą, klinicznie wskazane jest stosowanie produktu leczniczego Foradil wcelu zapobiegania skurczowi oskrzeli wywołanemu przez wysiłek fizyczny lub alergeny, jednakleczenie astmy powinno również obejmować terapię z zastosowaniem wziewnego kortykosteroidu.

Przewlekła obturacyjna choroba płuc

Leczenie podtrzymujące: inhalacja zawartości 1 do 2 kapsułek (12 do 24 mikrogramów) dwa razy nadobę.

Dzieci w wieku powyżej 6 lat i młodzież Astma oskrzelowa

Leczenie podtrzymujące: inhalacja zawartości 1 kapsułki (12 mikrogramów) dwa razy na dobę. Produkt leczniczy Foradil powinien być przepisywany jedynie, jako lek dodatkowy stosowany razem z wziewnym kortykosteroidem.

Nie należy stosować formoterolu u dzieci w wieku do 6 lat ze względu na brak wystarczającegodoświadczenia klinicznego w tej grupie.

U dzieci w wieku od 6 do 12 lat zaleca się zastosowanie leczenia produktem złożonym zawierającym wziewny kortykosteroid oraz długo działający lek pobudzający receptory β2-adrenergiczne, z wyjątkiem przypadków, kiedy wymagane jest zastosowanie oddzielnie wziewnego kortykosteroidu oraz długo działającego leku pobudzającego receptory β2-adrenergiczne (patrz punkty 4.4 i 4.8).Maksymalna zalecana dawka wynosi 24 mikrogramy na dobę.

Nie należy stosować produktu Foradil w celu zmniejszenia nasilenia ostrych objawów astmy. W przypadku wystąpienia ostrego napadu astmy, należy zastosować krótko działający lek pobudzający receptory β2-adrenergiczne (patrz punkt 4.4).

Zapobieganie skurczowi oskrzeli wywołanemu przez wysiłek fizyczny lub alergenyWdychanie zawartości jednej kapsułki do inhalacji (12 mikrogramów) przynajmniej 15 minut przedwysiłkiem fizycznym lub narażeniem na alergen.

U pacjentów z przewlekłą astmą, stosowanie produktu leczniczego Foradil w celu zapobieganiaskurczowi oskrzeli wywołanemu przez wysiłek fizyczny lub alergeny jest klinicznie wskazane, jednakleczenie astmy powinno również obejmować terapię z zastosowaniem wziewnego kortykosteroidu.

Nie zaleca się stosowania produktu Foradil u dzieci w wieku do 6 lat.

Dorośli i dzieci w wieku powyżej 6 lat:

Działanie rozszerzające oskrzela utrzymuje się przez 12 godzin po inhalacji produktu Foradil. Dlategoteż, leczenie podtrzymujące, polegające na stosowaniu leku dwa razy na dobę, przyczynia się wwiększości przypadków do ustąpienia zwężenia oskrzeli, związanego ze stanami przewlekłymi, zarówno w ciągu dnia, jak i w nocy.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Brak danych dotyczących stosowania formoterolu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Zaburzenia czynności wątroby

Brak danych dotyczących stosowania formoterolu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

4.3 Przeciwwskazania

Znana nadwrażliwość na formoterol, laktozę (która zawiera niewielką ilość białek mleka) lub naktórąkolwiek substancję pomocniczą.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Śmiertelność spowodowana astmą

Formoterol, substancja czynna produktu Foradil, należy do grupy długo działających leków pobudzających receptory β2-adrenergiczne. W badaniu z salmeterolem, innym długo działającymlekiem pobudzającym receptory β2-adrenergiczne, zaobserwowano wyższy wskaźnik śmiertelności spowodowanej astmą u pacjentów leczonych salmeterolem (13/13176) niż w grupie pacjentów otrzymujących placebo (3/13179). Nie przeprowadzono odpowiednich badań w celu stwierdzenia czy wskaźnik śmiertelności związanej z astmą jest zwiększony podczas stosowania produktu Foradil. Formoterol nie jest lekiem pierwszego wyboru w leczeniu astmy.

Zalecana dawka

Dawkę produktu Foradil należy dostosować indywidualnie dla każdego pacjenta. Należy stosowaćnajmniejszą możliwą dawkę zapewniającą działanie terapeutyczne. Nie należy przekraczaćmaksymalnej zalecanej dawki (patrz punkt 4.2).

Konieczność jednoczesnego stosowania leków przeciwzapalnych w astmie

Podczas leczenia pacjentów z astmą, należy stosować produkt leczniczy Foradil, długo działający lekpobudzający receptory β2-adrenergiczne (ang. LABA), tylko jako lek dodatkowy stosowany razem z wziewnym kortykosteroidem u pacjentów, u których astma nie jest odpowiednio kontrolowana za pomocą wziewnego kortykosteroidu lub u pacjentów, u których zaostrzenie choroby daje podstawę do rozpoczęcia leczenia za pomocą zarówno wziewnego kortykosteroidu jak i długo działającego leku pobudzającego receptory β2-adrenergiczne.

Nie należy stosować formoterolu u dzieci w wieku do 6 lat ze względu na brak wystarczającegodoświadczenia klinicznego w tej grupie pacjentów.

U dzieci w wieku od 6 do 12 lat zaleca się zastosowanie leczenia produktem złożonym zawierającym wziewny kortykosteroid oraz długo działający lek pobudzający receptory β2-adrenergiczne, z wyjątkiem przypadków, kiedy wymagane jest zastosowanie oddzielnie wziewnego kortykosteroidu oraz długo działającego leku pobudzającego receptory β2-adrenergiczne (patrz punkt 4.2 i 4.8).Nie należy stosować produktu leczniczego Foradil razem z innym długo działającym lekiem pobudzającym receptory β2-adrenergiczne.

Każdorazowo w przypadku zalecenia produktu Foradil, należy ocenić, czy pacjenci otrzymują wystarczające leczenie przeciwzapalne. Pacjentom należy zalecić kontynuację przyjmowania leków przeciwzapalnych po rozpoczęciu stosowania produktu Foradil, nawet jeśli objawy ustąpią. Jeśli objawy astmy zostaną opanowane, można rozważyć stopniowe zmniejszenie dawki produktu Foradil. W okresie zmniejszania dawki istotne jest regularne kontrolowanie stanu pacjentów. Należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę produktu Foradil.

Zaostrzenie astmy

Badania kliniczne z zastosowaniem produktu Foradil wskazują na większą częstość występowania ciężkich zaostrzeń astmy u pacjentów przyjmujących Foradil niż u pacjentów otrzymujących placebo, w szczególności u dzieci w wieku od 5 do 12 lat (patrz punkt 4.8). Badania te nie pozwalają na dokładne określenie różnicy w liczbie przypadków zaostrzenia astmy pomiędzy badanymi grupami. Jeśli objawy utrzymują się lub liczba dawek produktu Foradil powodująca ustąpienie objawów ulega zwiększeniu, oznacza to zwykle, że proces chorobowy zaostrza się i należy ponownie rozważyćsposób leczenia astmy.

Nie należy rozpoczynać leczenia produktem Foradil ani zwiększać dawki w czasie zaostrzenia astmy.Nie należy stosować produktu Foradil w celu zmniejszenia nasilenia ostrych objawów astmy.W przypadku wystąpienia ostrego napadu astmy, należy zastosować krótko działający lekpobudzający receptory β2-adrenergiczne. Należy poinformować pacjenta o konieczności natychmiastowego zasięgnięcia porady lekarza w przypadku nagłego zaostrzenia astmy.

Konieczność częstego przyjmowania leku (tj. leczenie profilaktyczne np. za pomocą kortykosteroidówi długo działających leków pobudzających receptory β2-adrenergiczne) w celu zapobiegania skurczowi oskrzeli wywołanemu przez wysiłek fizyczny kilkakrotnie w ciągu każdego tygodnia, pomimo odpowiedniego leczenia podtrzymującego, może być objawem niewystarczającej kontroli astmy, i może uzasadniać ponowną ocenę terapii astmy oraz ocenę stosowania się pacjenta do zaleceń lekarza.

Choroby współistniejące

Produkt Foradil należy stosować ostrożnie i pod kontrolą, oraz ze szczególnym uwzględnieniemzalecanego dawkowania, u pacjentów z następującymi schorzeniami: choroba niedokrwienna serca,zaburzenia rytmu serca (szczególnie w przypadku bloku przedsionkowo-komorowego trzeciegostopnia), tachyarytmie, ciężka niewydolność serca lub ciężka niewyrównana niewydolność serca,idiopatyczne podzastawkowe zwężenie aorty, ciężkie nadciśnienie tętnicze, tętniak, guzchromochłonny, przerostowa kardiomiopatia ze zwężeniem drogi odpływu, nadczynność tarczycy,stwierdzone lub podejrzewane wydłużenie odstępu QT (QTc >0,44 s, patrz punkt 4.5).

Z powodu hiperglikemizującego działania leków pobudzających receptory β2-adrenergiczne, w tymproduktu Foradil, u pacjentów z cukrzycą zaleca się dodatkową kontrolę stężenia glukozy we krwi.

Hipokaliemia

Terapia lekami pobudzającymi receptory β2-adrenergiczne, w tym produktem Foradil, może powodować wystąpienie ciężkiej hipokaliemii. Hipokaliemia może zwiększać podatność nawystąpienie zaburzeń rytmu serca. Zaleca się szczególną ostrożność u pacjentów z ciężką astmą, ponieważ hipokaliemia może nasilić się na skutek niedotlenienia oraz stosowanego równocześnie leczenia (patrz punkt 4.5). W takich sytuacjach zaleca się stałą kontrolę stężenia potasu w surowicy krwi.

Paradoksalny skurcz oskrzeli

Jak w przypadku innych leków podawanych wziewnie, po podaniu produktu Foradil może wystąpićparadoksalny skurcz oskrzeli. W takiej sytuacji należy natychmiast przerwać podawanie produktu izastosować inne leczenie.

Produkt Foradil zawiera laktozę jednowodną (mniej niż 500 µg w dostarczanej dawce). Ilość takazazwyczaj nie stanowi problemu dla osób z nietolerancją laktozy. Produktu nie należy stosować upacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp)lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Nieprawidłowa droga podania leku

Zgłaszano przypadki pomyłkowego połknięcia kapsułek Foradil, zamiast umieszczenia ich winhalatorze Aerolizer. Większość tych przypadków nie była związana z występowaniem działańniepożądanych. Osoby wykonujące zawód medyczny powinny wytłumaczyć pacjentowi jakprawidłowo stosować produkt leczniczy Foradil za pomocą inhalatora Aerolizer (patrz punkty 4.2 i

6.6). Jeśli u pacjenta, któremu przepisano produkt leczniczy Foradil nie nastąpi poprawa oddychania,osoba wykonująca zawód medyczny powinna zapytać pacjenta, w jaki sposób produkt Foradil jestprzez niego używany.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Foradil, podobnie jak inne leki pobudzające receptory β2-adrenergiczne, należy stosować ostrożnie u pacjentów przyjmujących leki, takie jak: chinidyna, dyzopiramid, prokainamid, pochodne fenotiazyny, leki przeciwhistaminowe, inhibitory monoaminooksydazy, makrolidy oraz trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne lub leki wydłużające odstęp QT, ponieważ mogą one nasilać działanie leków pobudzających receptory adrenergiczne na układ krążenia. Leki, które wydłużają odstęp QT, zwiększają ryzyko wystąpienia komorowych zaburzeń rytmu serca (patrz punkt 4.4).

Jednoczesne podawanie innych sympatykomimetyków może nasilać niepożądane działania produktuForadil.

Jednoczesne podawanie pochodnych ksantyny, steroidów lub leków moczopędnych może nasilać ewentualne działanie hipokaliemiczne leków pobudzających receptory β2-adrenergiczne (patrz punkt

4.4). Hipokaliemia może zwiększać podatność na zaburzenia rytmu serca u pacjentów leczonychglikozydami naparstnicy.

U pacjentów otrzymujących jednocześnie leki znieczulające w postaci halogenowanych węglowodorów istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu serca.

Stosowanie leków przeciwcholinergicznych może wzmacniać działanie formoterolu polegające narozszerzaniu oskrzeli.

Leki β-adrenolityczne mogą osłabiać lub hamować działanie produktu Foradil. Z tego względu produktu Foradil nie należy stosować z lekami blokującymi receptory β-adrenergiczne (również w postaci kropli do oczu), o ile nie ma bezwzględnej konieczności ich podania.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Dotychczas nie ustalono bezpieczeństwa stosowania produktu Foradil w okresie ciąży.W badaniach na zwierzętach, formoterol wywoływał poronienia, jak również zmniejszał wczesnąpourodzeniową przeżywalność oraz masę urodzeniową.

Należy unikać jego stosowania w czasie ciąży, jeśli istnieje bardziej bezpieczny lek alternatywny. Podobnie, jak inne leki pobudzające receptory β2-adrenergiczne, formoterol może hamować akcjęporodową w wyniku działania rozkurczającego mięsień macicy.

Karmienie piersią

Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania formoterolu w czasie karmienia piersią. Nie wiadomo, czy formoterol przenika do mleka kobiecego. Substancję wykryto w mleku samic szczurów w okresie laktacji. Matki przyjmujące produkt Foradil nie powinny karmić piersią.

Płodność

Brak dostępnych danych dotyczących wpływu formoterolu na płodność. W badaniach na szczurach,nie obserwowano zaburzeń płodności u samców i samic szczurów (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

W przypadku wystąpienia zawrotów głowy lub innych, podobnych objawów niepożądanych,nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Ciężkie zaostrzenia astmy

Badania kliniczne kontrolowane placebo, w których Foradil podawany był przez co najmniej4 tygodnie, sugerują większą częstość występowania ciężkich zaostrzeń astmy u pacjentówotrzymujących Foradil (0,9% w przypadku dawki 10 do 12 mikrogramów dwa razy na dobę, 1,9% wprzypadku dawki 24 mikrogramy dwa razy na dobę) niż u pacjentów otrzymujących placebo (0,3%),w szczególności u dzieci w wieku od 6 do 12 lat.

Doświadczenie u młodzieży i dorosłych pacjentów z astmą

W dwóch szeroko zakrojonych, kontrolowanych badaniach (ang. pivotal studies) prowadzonych przez12 tygodni w celu rejestracji produktu Foradil na rynku amerykańskim, do których włączono1095 pacjentów w wieku 12 lat i starszych, ciężkie zaostrzenia astmy (zaostrzenie astmy powodującekonieczność hospitalizacji) występowały częściej w przypadku podawania produktu Foradil w dawce24 mikrogramów dwa razy na dobę (9/271, 3,3%) niż w przypadku podawania produktu Foradil wdawce 12 mikrogramów dwa razy na dobę (1/275, 0,4%), podawania placebo (2/277, 0,7%) lubalbuterolu (2/272, 0,7%).

Do kolejnego badania klinicznego, odnoszącego się do powyższych obserwacji, włączono 2085 pacjentów. Porównywano ciężkie zdarzenia niepożądane związane z astmą w grupach przyjmujących większe i mniejsze dawki leku. Wyniki uzyskane w tym 16-tygodniowym badaniu nie wskazują na istnienie wyraźnego związku między występowaniem tych działań a dawką produktu Foradil. Odsetek pacjentów z ciężkimi zaostrzeniami astmy w tym badaniu był nieco większy wprzypadku podawania produktu Foradil niż w przypadku podawania placebo (w trzech grupach zpodwójnie ślepą próbą: Foradil w dawce 24 mikrogramy dwa razy na dobę (2/527, 0,4%), Foradil wdawce 12 mikrogramów dwa razy na dobę (3/527, 0,6%) i placebo (1/514, 0,2%) oraz w grupie zeznanym lekiem (ang. open-label treatment group): Foradil w dawce 12 mikrogramów dwa razy nadobę oraz do dwóch dodatkowych dawek na dobę (1/517, 0,2%).

Doświadczenie u dzieci w wieku od 6 do 12 lat z astmą

Bezpieczeństwo stosowania produktu Foradil w dawce 12 mikrogramów dwa razy na dobę i produktuForadil w dawce 24 mikrogramy dwa razy na dobę oraz placebo było porównywane w jednym,dużym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą, prowadzonym przez 52 tygodnie w grupie 518 dzieci (w wieku od 6 do 12 lat) z astmą, wymagających codziennego stosowania leków rozszerzających oskrzela i leków przeciwzapalnych. Ciężkie zaostrzenia astmy występowały częściej u dzieci otrzymujących Foradil w dawce 24 mikrogramy dwa razy na dobę (11/171, 6,4%) lub Foradil w dawce 12 mikrogramów dwa razy na dobę (8/171, 4,7%) niż u dzieci otrzymujących placebo (0/176, 0,0%).

Informacje dotyczące zaleceń do stosowania produktu leczniczego znajdują się w punktach 4.2 i 4.4.

Pozostałe działania niepożądane

Działania niepożądane (Tabela 1) zostały wymienione zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA (Tabela 1). W obrębie każdej kategorii działania niepożądane wymieniono w zależności od częstości występowania, zaczynając od najczęściej występujących. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Ponadto, kategorie częstości występowania działań niepożądanych ustalono zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000), włącznie z pojedynczymidoniesieniami.

Tabela 1

Zaburzenia układu immunologicznego

Rzadko: Reakcje nadwrażliwości, takie jak niedociśnienie tętnicze, skurcz oskrzeli, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, świąd, wysypka skórnaZaburzenia metabolizmu i odżywiania Rzadko: Hipokaliemia* Bardzo rzadko: Hiperglikemia*

Zaburzenia psychiczne

Niezbyt często: Pobudzenie, lęk, nerwowość, bezsenność Zaburzenia układu nerwowego

Często: Bóle głowy, drżenie mięśniNiezbyt często: Zawroty głowy Bardzo rzadko: Zaburzenia smaku Zaburzenia serca

Często: Kołatanie serca Niezbyt często: Tachykardia

Rzadko: Arytmie, np. migotanie przedsionków, tachykardia nadkomorowa, skurcze dodatkowe

Bardzo rzadko: Obrzęki obwodowe, dusznica bolesna*, wydłużony odstęp QT w elektrokardiogramie*

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaNiezbyt często: Skurcz oskrzeli, w tym paradoksalny skurcz oskrzeli, podrażnienie błony śluzowej gardła

Zaburzenia żołądka i jelit

Niezbyt często: Suchość błony śluzowej jamy ustnejRzadko: Nudności

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często: Skurcze mięśni, bóle mięśni * Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów leczonych produktem Foradil, po jego wprowadzeniudo obrotu.

Działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu (częstośćnieznana)

Ponadto u pacjentów leczonych produktem leczniczym Foradil po jego wprowadzeniu do obrotuzgłaszano następujące działania niepożądane. Ze względu na fakt, iż zebrane działania niepożądanepochodzą z populacji nieznanej wielkości i zgłaszane były dobrowolnie, nie jest możliwe wiarygodneoszacowanie częstości ich występowania, i dlatego częstość ich występowania została sklasyfikowana jako nieznana. Działania niepożądane leku wymieniono według klasyfikacji układów i narządów zgodnej z MedDRA. W obrębie każdej grupy układów i narządów, działania niepożądane leku są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: kaszel.Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: wysypka.

Badania diagnostyczne: Zwiększone ciśnienie krwi, w tym nadciśnienie.

Jak w przypadku innych leków podawanych wziewnie, w bardzo rzadkich przypadkach możewystąpić paradoksalny skurcz oskrzeli (patrz punkt 4.4). Leczenie lekami pobudzającymi receptory β2- adrenergiczne może powodować zwiększenie stężenia insuliny we krwi, wolnych kwasów tłuszczowych, glicerolu i ciał ketonowych. Substancja pomocnicza laktoza zawiera niewielką ilość białek mleka, które mogą powodować reakcje alergiczne.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa,tel. +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, e-mail: [email protected] Działania niepożądane

można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy

Przedawkowanie produktu Foradil może prowadzić do działań charakterystycznych dla lekówpobudzających receptory β2-adrenergiczne: nudności, wymiotów, bólu głowy, drżenia mięśni, senności, kołatania serca, tachykardii, komorowych zaburzeń rytmu, kwasicy metabolicznej, hipokaliemii, hiperglikemii, wydłużenia odstępu QT w elektrokardiogramie, nadciśnienia tętniczego.

Leczenie

Wskazane jest leczenie objawowe i podtrzymujące. W ciężkich przypadkach konieczna jesthospitalizacja.

Można rozważyć zastosowanie kardioselektywnych leków β-adrenolitycznych, ale wyłącznie podkontrolą lekarza i z zachowaniem szczególnej ostrożności, ponieważ zastosowanie leku blokującegoreceptory β-adrenergiczne może wywołać skurcz oskrzeli.

W przypadku ciężkiego zatrucia należy kontrolować stężenie potasu w surowicy krwi oraz równowagękwasowo-zasadową.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: selektywni agoniści receptora β2-adrenergicznego; kod ATC: R03AC13

Formoterol jest silnym lekiem pobudzającym wybiórczo receptory β2-adrenergiczne. Wywieradziałanie rozszerzające oskrzela u pacjentów z odwracalną obturacją dróg oddechowych. Działanie towystępuje szybko (w ciągu 1 do 3 minut) i utrzymuje się przez 12 godzin po inhalacji. W dawkachleczniczych działanie na układ krążenia jest nieznaczne i występuje jedynie w sporadycznychprzypadkach.

Formoterol hamuje uwalnianie histaminy i leukotrienów, które powstają w płucach w wyniku reakcjialergicznej. W doświadczeniach na zwierzętach zaobserwowano pewne właściwości przeciwzapalne,takie jak hamowanie obrzęku i gromadzenia komórek biorących udział w reakcjach zapalnych.

Badania in vitro na tchawicach świnek morskich wykazały, że racemiczny formoterol oraz jego (R,R)- i (S,S)-enancjomery są silnie selektywnymi agonistami receptora β2-adrenergicznego. Działanie(S,S)-enancjomeru było 800 do 1000 razy słabsze niż (R,R)-enancjomeru i nie miało wpływu nadziałanie (R,R)-enancjomeru na mięśnie gładkie tchawicy. Nie wykazano żadnych podstawfarmakologicznych w preferencyjnym stosowaniu jednego z dwóch enancjomerów w porównaniu domieszaniny racemicznej.

Wykazano, że Foradil jest skuteczny w zapobieganiu skurczowi oskrzeli wywołanemu przez alergenywziewne, wysiłek fizyczny, zimne powietrze, histaminę lub metacholinę.

Formoterol podawany w postaci inhalacji przy użyciu inhalatora Aerolizer, w dawkach12 mikrogramów dwa razy na dobę i 24 mikrogramy dwa razy na dobę wykazuje szybkie działanierozszerzające oskrzela u pacjentów ze stabilną przewlekłą obturacyjną chorobą płuc. Działanie to

utrzymuje się przez co najmniej 12 godzin i ma wpływ na jakość życia pacjentów, którą oceniano na podstawie wypełnianego przez nich kwestionariusza (ang. Saint George’s Respiratory Questionaire).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Dawka terapeutyczna produktu Foradil wynosi od 12 do 24 mikrogramów dwa razy na dobę. Danedotyczące właściwości farmakokinetycznych formoterolu pochodzą z badań z udziałem zdrowychochotników, którzy stosowali wziewnie dawki większe od zalecanych oraz z badań z udziałempacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP), którzy stosowali wziewnie dawkiterapeutyczne. Ilość wydalanego w moczu formoterolu w postaci niezmienionej, wykorzystywana jakopośredni wskaźnik ogólnoustrojowej ekspozycji, jest skorelowana z danymi o stężeniu leku w osoczu. Okresy półtrwania w fazie eliminacji ustalone dla moczu i osocza są podobne.

Wchłanianie

U zdrowych ochotników po inhalacji jednorazowej dawki 120 mikrogramów fumaranu formoterolu, formoterol był szybko wchłaniany. Maksymalne stężenie w osoczu wynosiło 266 pmol/l iwystępowało w ciągu 5 minut po inhalacji. U pacjentów z POChP leczonych przez 12 tygodni dawką12 lub 24 mikrogramów fumaranu formoterolu dwa razy na dobę, średnie stężenia formoterolu wosoczu wynosiły od 11,5 do 25,7 pmol/l oraz 23,3 i 50,3 pmol/l, odpowiednio 10 min, 2 godziny oraz6 godzin po inhalacji.

Badania skumulowanego wydalania z moczem formoterolu i (lub) jego (R,R)- i (S,S)-enancjomerówwykazały, że stężenie formoterolu we krwi zwiększa się proporcjonalnie do podanej wziewnie dawki(12 do 96 mikrogramów).

Po inhalacji 12 mikrogramów lub 24 mikrogramów fumaranu formoterolu dwa razy na dobę przez12 tygodni, wydalanie formoterolu w postaci niezmienionej z moczem zwiększało się od 63% do 73%(ostatnia dawka w porównaniu z pierwszą dawką) u pacjentów z astmą oraz od 19% do 38% upacjentów z POChP. Powyższe dane sugerują ograniczoną kumulację formoterolu w osoczu popodaniu wielokrotnym.

Po wielokrotnym podaniu nie obserwowano względnie większej kumulacji jednego z enancjomerów wporównaniu do drugiego.

Podobnie jak w przypadku innych leków podawanych wziewnie, można spodziewać się, że większa część dawki formoterolu przyjętego z inhalatora zostanie połknięta, a następnie wchłonięta z przewodu pokarmowego. Po doustnym podaniu 80 mikrogramów fumaranu formoterolu znakowanego3H dwóm zdrowym ochotnikom, co najmniej 65% dawki leku wchłania się.

Dystrybucja

U ludzi formoterol wiąże się z białkami osocza w 61 do 64% (w tym 34% z albuminami). W zakresie stężeń występujących po podaniu dawek leczniczych nie dochodzi do wysycenia miejsc wiązania.

Metabolizm

Formoterol jest eliminowany z organizmu, głównie w procesach metabolicznych, zaś głównymprocesem biotransformacji jest bezpośrednie sprzęganie z kwasem glukuronowym. Innym procesem biotransformacji jest O-demetylacja, po której następuje sprzęganie z kwasem glukuronowym.

Pozostałe procesy metaboliczne mające mniejszy udział w biotransformacji formoterolu to: sprzęganie formoterolu z siarczanem oraz deformylacja, a następnie sprzęganie z siarczanem. Sprzęganie formoterolu z kwasem glukuronowym oraz O-demetylacja formoterolu są katalizowane przez wiele izoenzymów (odpowiednio UGT1A1, 1A3, 1A6, 1A7, 1A8, 1A9, 1A10, 2B7, 2B15 oraz CYP2D6,2C19, 2C9, 2A6), co wskazuje na niewielkie prawdopodobieństwo wystąpienia interakcji leków, wwyniku zahamowania specyficznego izoenzymu biorącego udział w metabolizmie formoterolu.Formoterol w stężeniach terapeutycznych nie hamuje aktywności izoenzymów cytochromu P450.

Eliminacja

U pacjentów z astmą lub POChP, leczonych przez 12 tygodni dawkami 12 mikrogramów lub 24 mikrogramy fumaranu formoterolu dwa razy na dobę, odpowiednio około 10% i 7% dawki było wydalane w postaci niezmienionej w moczu. Po podaniu pojedynczej dawki (12 do 120 mikrogramów) zdrowym ochotnikom, oraz po podaniu pojedynczych i wielokrotnych dawek pacjentom z astmą, (R,R)- i (S,S)-enancjomery stanowiły odpowiednio 40% i 60% ilości formoterolu w postaci niezmienionej w moczu.

Lek i jego metabolity są całkowicie usuwane z organizmu; około ⅔ dawki doustnej wydalane jest wmoczu, a ⅓ z kałem. Klirens nerkowy formoterolu wynosi 150 ml/min.

Po podaniu wziewnym pojedynczej dawki 120 mikrogramów fumaranu formoterolu zdrowymochotnikom, okres półtrwania formoterolu w fazie eliminacji z osocza wynosił 10 godzin, zaś okresypółtrwania (R,R)- oraz (S,S)-enancjomerów w fazie eliminacji, wyliczone na podstawie wskaźnikówwydalania w moczu, wynosiły odpowiednio 13,9 oraz 12,3 godzin.

Szczególne grupy pacjentów

Płeć: Po skorygowaniu względem masy ciała, nie odnotowano istotnych różnic w farmakokinetyce formoterolu u kobiet i mężczyzn.

Osoby w podeszłym wieku: Nie badano właściwości farmakokinetycznych u pacjentów w podeszłym

wieku.

Dzieci: W badaniu z udziałem dzieci w wieku 5 do 12 lat chorych na astmę, przyjmujących wziewnie 12 mikrogramów lub 24 mikrogramy fumaranu formoterolu dwa razy na dobę przez 12 tygodni, ilość formoterolu wydalanego w postaci niezmienionej w moczu zwiększyła się od 18% do 84% w porównaniu do ilości wydalonej po podaniu pierwszej dawki. Kumulacja leku u dzieci nie była większa niż u pacjentów dorosłych, u których wydalanie formoterolu w postaci niezmienionej zmoczem zwiększało się od 63% do 73% (patrz wyżej). U badanych dzieci, około 6% dawkiformoterolu było wydalane w postaci niezmienionej w moczu.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek: Nie badano właściwości farmakokinetycznych formoterolu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Działanie mutagenne

Przeprowadzono badania mutagenności, które obejmowały szeroki zakres doświadczalnych punktówkońcowych.

W żadnym z badań wykonanych in vitro lub in vivo, nie stwierdzono działań genotoksycznych.

Działanie rakotwórcze

Trwające dwa lata badania, prowadzone na szczurach i myszach, nie wykazały działania rakotwórczego.

U samców myszy, którym podawano bardzo duże dawki formoterolu, stwierdzono nieco większączęstość występowania łagodnych nowotworów komórek podtorebkowych nadnerczy. Jednakżepowyższa obserwacja nie została potwierdzona w drugim, przeprowadzonym na myszach badaniu, wktórym po zastosowaniu dużych dawek obserwowano zwiększenie częstości występowania łagodnychguzów mięśni gładkich narządów płciowych u samic oraz guzów wątroby, zarówno u samców, jak isamic myszy. Występowanie guzów mięśni gładkich jest znanym skutkiem stosowania dużych dawekleków pobudzających receptory β-adrenergiczne u gryzoni.

W dwóch badaniach prowadzonych na szczurach, którym podawano różne dawki, wykazano zwiększenie częstości występowania mięśniaków gładkokomórkowych krezki jajnika. Występowanie tych łagodnych nowotworów jest związane z długotrwałym podawaniem szczurom dużych dawek leków pobudzających receptory β2-adrenergiczne. Zaobserwowano również zwiększenie częstościwystępowania torbieli jajnika i łagodnych guzów warstwy ziarnistej pęcherzyka Graafa/ komórek

osłonki; wiadomo, że leki pobudzające receptory β-adrenergiczne wywierają działanie na jajniki uszczurów, co najprawdopodobniej jest swoiste dla gryzoni. Kilka innych typów nowotworów odnotowanych w pierwszym badaniu, w którym stosowano większe dawki, pozostawało w granicach częstości występowania, ustalonych w populacji kontrolnej i nie zaobserwowano ich w doświadczeniu, w którym stosowano mniejsze dawki.

W drugim badaniu przeprowadzonym na szczurach, w przypadku zastosowania najmniejszej dawki,po której organizm był 10 razy bardziej narażony na jej szkodliwe działanie, niż można byłoby sięspodziewać stosując maksymalną zalecaną u ludzi dawkę formoterolu, częstość występowania guzównie była istotnie statystycznie zwiększona.

Na podstawie tych wyników oraz braku potencjalnego działania mutagennego, można wnioskować, żezastosowanie formoterolu w dawkach leczniczych nie powoduje działania rakotwórczego.

Toksyczny wpływ na rozrodczość

Badania na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego. Po doustnym podaniu formoterolprzenikał do mleka samic szczurów w okresie laktacji.

Oceniano wpływ formoterolu na płodność i ogólną zdolność rozmnażania się u płciowo dojrzałych samców i samic szczura. Badania dotyczące wpływu na rozrodczość szczurów nie wykazały zaburzeń płodności lub wpływu na wczesny rozwój zarodka po doustnym podaniu dawek wynoszących do 3 mg/kg mc. (około 1200-krotność maksymalnej dawki w postaci proszku do inhalacji zalecanej u ludzi, obliczanej w mg/m2).

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Laktoza jednowodna

Skład otoczki kapsułki:Żelatyna

Tusz o składzie: Szelak

Żelaza tlenek czarny (E 172)Glikol propylenowy Amonu wodorotlenek 28%

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie są znane.

6.3 Okres ważności

2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z folii Al/Al oraz inhalator w tekturowym pudełku.

Wielkość opakowań: 30 lub 60 kapsułek w blistrach oraz inhalator lub 180 kapsułek oraz 3 inhalatory (3 opakowania po 60 kapsułek w blistrach oraz inhalator w każdym opakowaniu).

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Aby zapewnić właściwe stosowanie leku, należy pokazać pacjentowi, jak należy posługiwać sięinhalatorem oraz poinformować pacjenta, że kapsułki przeznaczone są wyłącznie do inhalacji i że niepowinny być połykane. Kapsułki można wydawać jedynie razem z inhalatorem.

Kapsułka żelatynowa może ulec fragmentacji i po inhalacji drobne jej części mogą dostać się dojamy ustnej lub gardła. Prawdopodobieństwo wystąpienia takiego przypadku zostanieograniczone do minimum, gdy kapsułka nie będzie przekłuta więcej niż jeden raz. Żelatyna, zktórej wykonane są kapsułki jest jadalna, a jej spożycie nie jest szkodliwe.

Kapsułki należy wyjąć z blistra foliowego tylko bezpośrednio przed użyciem.

Instrukcja obsługi inhalatora

Bezpośrednio przed użyciem należy wyjąć kapsułkę z blistra foliowego. Należy upewnić się, że dłoniesą całkowicie suche, by nie zamoczyć kapsułki.

Nie należy połykać kapsułki. Proszek w kapsułce przeznaczony jest wyłącznie do inhalacji.

1. Zdjąć nasadkę.

2. Mocno przytrzymać podstawę inhalatora i otworzyć przekręcając ustnik w kierunku wskazanym strzałką.

3. Umieścić kapsułkę w przegródce w kształcie kapsułki w podstawie inhalatora.

Kapsułkę należy wyjąć z blistra foliowego bezpośrednio przed użyciem.

4. Przekręcić ustnik do pozycji zamkniętej.

5. Nacisnąć niebieskie przyciski do oporu TYLKO RAZ, trzymając inhalator w pozycji pionowej. Zwolnić przyciski.

Uwaga: W tym momencie kapsułka może rozpaść się, a drobne kawałki żelatyny mogą przedostać się

do jamy ustnej lub gardła. Ponieważ żelatyna jest jadalna, jej spożycie nie jest szkodliwe. Prawdopodobieństwo wystąpienia takiego przypadku jest minimalne, gdy kapsułka nie będzie przekłuta więcej niż jeden raz, zachowane zostaną warunki przechowywania oraz jeżeli kapsułka zostanie wyjęta z blistra foliowego bezpośrednio przed użyciem (patrz punkt 3).

6. Wykonać głęboki wydech.

7. Umieścić ustnik w ustach i nieco przechylić głowę do tyłu. Zacisnąć wargi wokół ustnika i wykonać szybki, ale miarowy i głęboki wdech. W czasie, gdy kapsułka obraca się w komorze inhalatora, a proszek ulega rozproszeniu, powinien być słyszalny charakterystyczny dźwięk. Jeżeli dźwięk ten nie pojawi się, może to oznaczać, że kapsułka utknęła w przegródce. Należy wtedy otworzyć inhalator i podważając kapsułkę, usunąć ją z przegródki. NIE NALEŻY podważać kapsułki poprzez wielokrotne naciskanie przycisków.

8. Po usłyszeniu charakterystycznego dźwięku, należy wstrzymać oddech tak długo, jak to możliwe, bez uczucia dyskomfortu, a następnie wyjąć inhalator z ust. Należy wykonać wydech przez nos. Otworzyć inhalator i sprawdzić, czy w kapsułce nie pozostał jeszcze proszek. Jeśli w kapsułce pozostał proszek, należy powtórzyć czynności opisane w punktach od 6 do 8.

9. Po użyciu, otworzyć inhalator, usunąć pustą kapsułkę, zamknąć ustnik i nałożyć ponownie nasadkę.

Czyszczenie inhalatora:

W celu usunięcia resztek proszku, przetrzeć ustnik i przegródkę na kapsułkę SUCHĄ ściereczką. Można również użyć w tym celu czystej miękkiej szczoteczki. NIE NALEŻY UŻYWAĆ WODY DO CZYSZCZENIA INHALATORA.