ANEKS I

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Forxiga 5 mg tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jedna tabletka zawiera dapagliflozyny propanodiol jednowodny odpowiadający 5 mg dapagliflozyny.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Jedna tabletka 5 mg zawiera 25 mg laktozy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana (tabletka).

Żółte, dwuwypukłe, okrągłe tabletki powlekane o średnicy 0,7 cm, z jednej strony oznaczone „5”,z drugiej „1427”.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Cukrzyca typu 2

Produkt Forxiga jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów w leczeniu niewystarczającokontrolowanej cukrzycy typu 2, jako leczenie wspomagające dietę i ćwiczenia fizyczne - w monoterapii, gdy stosowanie metforminy nie jest właściwe ze względu na brak tolerancji. - w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi przyjmowanymi w leczeniu cukrzycy typu 2.

Wyniki badań dotyczące terapii skojarzonych, wpływu na kontrolę glikemii, zdarzeń w obrębie układusercowo-naczyniowego i nerek oraz analizowanych populacji, patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1.

Cukrzyca typu 1

Produkt Forxiga jest wskazany do stosowania u osób dorosłych w leczeniu niewystarczającokontrolowanej cukrzycy typu 1 w skojarzeniu z insuliną u pacjentów ze wskaźnikiem BMI ≥27 kg/m2,gdy insulina nie zapewnia wystarczającej kontroli glikemii pomimo optymalnej insulinoterapii.

Niewydolność serca

Produkt Forxiga jest wskazany do stosowania u osób dorosłych w leczeniu objawowej przewlekłejniewydolności serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową.

Przewlekła choroba nerek

Produkt Forxiga jest wskazany do stosowania u osób dorosłych w leczeniu przewlekłej choroby nerek.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

2

Cukrzyca typu 2

Zalecana dawka to 10 mg dapagliflozyny raz na dobę.

W przypadku stosowania dapagliflozyny z insuliną lub lekami zwiększającymi wydzielanie insuliny,takimi jak pochodna sulfonylomocznika, należy rozważyć zmniejszenie dawki tych leków, w celuzmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii (patrz punkty 4.5 i 4.8).

Cukrzyca typu 1

Leczenie produktem Forxiga ma być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarzy specjalistówzajmujących się leczeniem cukrzycy typu 1.

Zalecana dawka to 5 mg raz na dobę.

Dapagliflozynę można podawać wyłącznie jako uzupełnienie leczenia insuliną.

Przed rozpoczęciem leczenia dapagliflozyną

 Należy ocenić czynniki ryzyka cukrzycowej kwasicy ketonowej (ang. diabetic ketoacidosis,

DKA) (patrz punkt 4.4).

 Należy się upewnić, że stężenie ciał ketonowych jest prawidłowe. W przypadku zwiększonego stężenia ciał ketonowych (stężenia beta-hydroksymaślanu wyższe niż 0,6 mmol/l lub zawartości ciał ketonowych w moczu oznaczonej +) leczenia dapagliflozyną nie należy rozpoczynać do czasu doprowadzenia wyników oznaczeń ciał ketonowych do normy (patrz punkt 4.4). Należy się upewnić, że pacjent będzie w stanie kontrolować u siebie stężenie ciał ketonowych. Zaleca się wykonać u pacjentów kilka początkowych oznaczeń ciał ketonowych w okresie od jednego do dwóch tygodni przed rozpoczęciem leczenia dapagliflozyną, a ponadto pacjenci powinni zdawać sobie sprawę z tego, w jaki sposób ich zachowania i okoliczności wpływają na stężenie ciał ketonowych.

 W ramach specjalnej sesji edukacyjnej należy poinformować pacjentów o ryzyku kwasicy ketonowej, o tym, w jaki sposób rozpoznać jej czynniki ryzyka i objawy podmiotowe lub przedmiotowe, w jaki sposób i kiedy przeprowadzać oznaczenia kontrolne ciał ketonowych oraz jakie podjąć działania w przypadku podwyższonych wyników oznaczeń ciał ketonowych (patrz punkt 4.4).

 U pacjentów z hipowolemią zaleca się uzupełnienie płynów przed rozpoczęciem leczenia

dapagliflozyną (patrz punkt 4.4).

W celu uniknięcia hipoglikemii po podaniu pierwszej dawki dapagliflozyny można rozważyćzmniejszenie o 20% insuliny w pierwszym wstrzyknięciu (bolus) doposiłkowym. Kolejne dawki(bolus) należy dostosować indywidualnie na podstawie stężenia glukozy we krwi. Podczasrozpoczynania stosowania dapagliflozyny nie zaleca się zmniejszenia bazowej insuliny. Następnieilość bazowej insuliny należy dostosować na podstawie stężenia glukozy we krwi. W razie potrzebynależy zmniejszyć dawkę insuliny, aby uniknąć ketozy i DKA.

Monitorowanie stężenia ciał ketonowych podczas leczenia

Na początku leczenia dapagliflozyną przez jeden–dwa tygodnie należy regularnie kontrolowaćstężenie ciał ketonowych, następnie częstość wykonywania oznaczeń ciał ketonowych należyzindywidualizować, w zależności od trybu życia pacjenta i (lub) czynników ryzyka (patrz punkt 4.4).

Pacjentów należy poinformować o tym, jakie działania powinni podjąć w razie zwiększonego stężeniaciał ketonowych. Zalecane działania wymieniono w Tabeli 1. Korzystniej jest wykonać oznaczeniaciał ketonowych we krwi niż w moczu.

Tabela 1

Stan kliniczny Stężenie ciał Stężenie ciał Działania

ketonowych (beta- ketonowych hydroksymaślanu) we w moczu krwi

Ketonemia 0,6–1,5 mmol/l Ilość śladowa Może być konieczne przyjęcie przez

3

lub niewielka

+

pacjenta dodatkowej dawki insuliny

oraz picie wody. Pacjent powinien

zmierzyć stężenie glukozy we krwi

i rozważyć spożycie dodatkowych

węglowodanów, jeśli stężenie

glukozy będzie u niego w normie lub

poniżej normy.

Stężenie ciał ketonowych należyoznaczyć ponownie po dwóchgodzinach.

Zagrażająca

kwasica

ketonowa

>1,5–3,0 mmol/l Ilość średnia

++

Pacjent powinien niezwłocznie

zasięgnąć porady medycznej i

przerwać stosowanie dapagliflozyny,

jeśli stężenia utrzymują się na tym

samym poziomie i nadal będą

występować objawy.

Pacjent powinien natychmiast

zasięgnąć porady medycznej

i przerwać stosowanie

dapagliflozyny.

Może być konieczne przyjęcie przezpacjenta dodatkowej dawki insulinyoraz picie wody. Pacjent powinienzmierzyć stężenie glukozy we krwii rozważyć spożycie dodatkowychwęglowodanów, jeśli stężenieglukozy będzie u niego w normie lubponiżej normy.

Prawdopodobna

kwasica

ketonowa

>3,0 mmol/l Ilość duża lub

bardzo duża

+++ / ++++

Stężenie ciał ketonowych należy

oznaczyć ponownie po dwóch

godzinach.

Pacjent powinien bez zwłoki udać się

na oddział ratunkowy szpitala i

odstawić dapagliflozynę.

Może być konieczne przyjęcie przezpacjenta dodatkowej dawki insulinyoraz picie wody. Pacjent powinienzmierzyć stężenie glukozy we krwii rozważyć spożycie dodatkowychwęglowodanów, jeśli stężenieglukozy będzie u niego w normie lubponiżej normy.

Niewydolność serca

Zalecana dawka to 10 mg dapagliflozyny raz na dobę.

W badaniu DAPA-HF dapagliflozynę podawano w skojarzeniu z innymi lekami stosowanymi wniewydolności serca (patrz punkt 5.1).

Przewlekła choroba nerek

Zalecana dawka to 10 mg dapagliflozyny raz na dobę.

4

W badaniu DAPA-CKD dapagliflozynę podawano w skojarzeniu z innymi lekami stosowanymi wprzewlekłej chorobie nerek (patrz punkt 5.1).

Specjalne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma konieczności zmiany dawki w związku z zaburzeniami czynności nerek.

Ze względu na ograniczone doświadczenie nie zaleca się rozpoczynania leczenia dapagliflozyną upacjentów z GFR < 25 ml/min.

U pacjentów z cukrzycą działanie dapagliflozyny polegające na zmniejszeniu stężenia glukozy jestsłabsze, gdy szybkość przesączania kłębuszkowego (ang. glomerular filtration rate (GFR) < 45ml/min. Działanie to jest znikome u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Dlatego,jeśli wartość GFR zmniejszy się do poziomu poniżej 45 ml/min, należy rozważyć dodatkowe leczeniezmniejszające stężenie glukozy u pacjentów z cukrzycą, jeśli konieczna jest dalsza kontrola glikemii(patrz punkt 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniamiczynności wątroby. U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby zalecana dawka początkowa to5 mg. Jeśli lek jest dobrze tolerowany, dawkę można zwiększyć do 10 mg, jeśli istnieją wskazania(patrz punkt 4.1 w ChPL dla dawki 10 mg, punkty 4.4 i 5.2).

Pacjenci z cukrzycą typu 1

Produkt Forxiga 10 mg nie jest zalecany w leczeniu niewydolności serca lub przewlekłej chorobynerek u pacjentów z cukrzycą typu 1 (patrz punkt 4.4).

Pacjenci w podeszłym wieku ( 65 lat)

Nie zaleca się dostosowywania dawki leku na podstawie wieku pacjenta.

Dzieci

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania dapagliflozyny u dzieci poniżej 18 lat. Brakdostępnych danych.

Sposób podawania

Produkt Forxiga może być przyjmowany raz na dobę, o każdej porze dnia, w trakcie lub międzyposiłkami. Tabletki należy połykać w całości.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienionąw punkcie 6.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zaburzenia czynności nerek

Ze względu na ograniczone doświadczenie nie zaleca się rozpoczynania leczenia dapagliflozyną upacjentów z GFR < 25 ml/min.

Skuteczność dapagliflozyny w odniesieniu do zmniejszania stężenia glukozy zależna jest od czynnościnerek, dlatego u pacjentów z GFR < 45 ml/min jest ona zmniejszona, a u pacjentów z ciężkąniewydolnością nerek skuteczność leku jest znikoma (patrz punkty 4.2, 5.1 i 5.2).

W jednym badaniu u pacjentów z cukrzycą typu 2 i umiarkowaną niewydolnością nerek

GFR < 60 ml/min) u większej liczby pacjentów leczonych dapagliflozyną stwierdzono wystąpienie

5

działań niepożądanych jak zwiększenie stężenia kreatyniny, fosforu, parathormonu (PTH) i hipotensjęw porównaniu z placebo.

Zaburzenia czynności wątroby

Istnieje ograniczone doświadczenie w stosowaniu dapagliflozyny u pacjentów z zaburzeniamiczynności wątroby podczas badań klinicznych. Ekspozycja na działanie dapagliflozyny jestzwiększona u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.2 i 5.2).

Pacjenci, u których występuje ryzyko niedoboru płynów i (lub) hipotensji

W związku z mechanizmem działania dapagliflozyna zwiększa diurezę, co może skutkowaćnieznacznym zmniejszeniem ciśnienia tętniczego obserwowanym w badaniach klinicznych (patrzpunkt 5.1). Wyraźniej obserwuje się to u pacjentów z bardzo dużym stężeniem glukozy w osoczu.

Należy zachować ostrożność u pacjentów u których obniżenie ciśnienia indukowane dapagliflozynąmogłoby stanowić ryzyko, takich jak pacjentów leczonych na nadciśnienie, pacjentów z hipotensjąw wywiadzie oraz pacjentów w podeszłym wieku.

W przypadku wystąpienia współistniejących schorzeń mogących prowadzić do niedoboru płynów(takich jak choroby przewodu pokarmowego), zaleca się dokładne kontrolowanie poziomu płynów(np. badanie fizykalne, pomiar ciśnienia tętniczego, badania laboratoryjne z uwzględnieniemwskaźnika hematokrytowego i stężenia elektrolitów). U pacjentów, u których wystąpi niedobórpłynów, należy przerwać stosowanie dapagliflozyny do czasu przywrócenia właściwej zawartościpłynów w organizmie (patrz punkt 4.8).

Cukrzycowa kwasica ketonowa

Inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2) należy stosować ostrożnie u pacjentówze zwiększonym ryzykiem cukrzycowej kwasicy ketonowej. Zwiększone ryzyko kwasicy ketonowej(diabetes ketoacidosis, DKA) może istnieć u pacjentów z niską rezerwą czynnościową komórek beta(np. u pacjentów z cukrzycą typu 1, u pacjentów z cukrzycą typu 2 z małym stężeniem peptydu C lubutajoną, autoimmunologiczną cukrzycą dorosłych (ang. latent autoimmune diabetes in adults, LADA)lub u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie), u pacjentów ze stanami, które prowadzą doograniczenia spożywania pokarmów lub ciężkiego odwodnienia, u pacjentów, u których zredukowanodawki insuliny, i u pacjentów ze zwiększonym zapotrzebowaniem na insulinę z powodu ostrejchoroby, operacji chirurgicznej lub nadużywania alkoholu.

Należy uwzględnić ryzyko cukrzycowej kwasicy ketonowej w razie wystąpienia niespecyficznychobjawów, takich jak: nudności, wymioty, jadłowstręt, ból brzucha, silne pragnienie, zaburzeniaoddychania, splątanie, niezwykłe zmęczenie lub senność. W razie wystąpienia takich objawów należyniezwłocznie zbadać pacjentów, czy nie występuje u nich cukrzycowa kwasica ketonowa, niezależnieod stężenia glukozy we krwi.

Przed rozpoczęciem leczenia dapagliflozyną, należy rozważyć czynniki w wywiadzie predysponującepacjenta do kwasicy ketonowej.

Należy przerwać leczenie u pacjentów hospitalizowanych z powodu dużych zabiegów chirurgicznychlub ostrych ciężkich chorób. U tych pacjentów zaleca się monitorowanie stężeń ciał ketonowych.Lepiej jest oznaczać stężenie ciał ketonowych we krwi niż w moczu. Leczenie dapagliflozyną możnawznowić, gdy stężenie ciał ketonowych będzie prawidłowe, a stan pacjenta ustabilizuje się.

Cukrzyca typu 2

U pacjentów leczonych inhibitorami SGLT2, w tym dapagliflozyną, zgłaszano rzadkie przypadkiDKA, w tym przypadki zagrażające życiu i zakończone zgonem. W niektórych przypadkach obrazkliniczny był nietypowy, tylko z umiarkowanym zwiększeniem stężenia glukozy we krwi, poniżej 14mmol/l (250 mg/dl).

6

Należy natychmiast przerwać leczenie dapagliflozyną u pacjentów z podejrzeniem lub rozpoznaniemDKA.

Nie zaleca się wznawiania leczenia inhibitorami SGLT2 u pacjentów, u których wcześniej wystąpiłaDKA podczas stosowania inhibitora SGLT2, chyba, że zidentyfikowano i usunięto inną wyraźnąprzyczynę.

Cukrzyca typu 1

Dapagliflozyna nie była badana w leczeniu niewydolności serca lub przewlekłej choroby nerek upacjentów z cukrzycą typu 1. Leczenie tych pacjentów dapagliflozyną w dawce 10 mg nie jestzalecane.

W badaniach ze stosowaniem dapagliflozyny w cukrzycy typu 1, u pacjentów występowało więcejzdarzeń DKA w porównaniu z grupą placebo (patrz punkt 4.8).

Przed rozpoczęciem leczenia dapagliflozyną

Przed rozpoczęciem leczenia, u pacjentów należy ocenić ryzyko wystąpienia DKANie należy rozpoczynać leczenia dapagliflozyną u pacjentów z wyższym ryzykiem DKA, takich jak: Pacjenci o niskim zapotrzebowaniu na insulinę.

 Pacjenci niebędący na optymalnej dawce insuliny lub którzy popełnili niedawno lub powtarzają błędy podczas podawania insuliny i jest mało prawdopodobne, aby utrzymywali oni odpowiednią dawkę insuliny.

 Pacjenci ze zwiększonym zapotrzebowaniem na insulinę z powodu ostrej choroby lub operacji

chirurgicznej.

 Pacjenci, którzy nalegają na utrzymanie ograniczenia kalorycznego, restrykcji węglowodanowej lub diety ketogennej lub którzy chronicznie nie podają dawki insuliny (np. aby pozostać w stanie lipolitycznym).

 Pacjenci z niedawną lub nawrotową historią DKA.

 Pacjenci z podwyższonym poziomem ciał ketonowych (odczyt BHB jest większy niż 0,6 mmol /l lub zawartość ciał ketonowych w moczu oznaczona jako +). Jeśli stężenie ketonów jest podwyższone (stężenie beta-hydroksymaślanu we krwi wynosi 0,6 mmol / l lub więcej), nie należy rozpoczynać leczenia dapagliflozyną dopóki stężenie ketonów nie ustabilizuje się (patrz punkt 4.2).

 Pacjenci, którzy nie mogą lub nie chcą monitorować stężenia ciał ketonowych. Pacjenci nadużywający alkoholu lub narkotyków.

U pacjentów używających pompę insulinową jest większe ryzyko DKA i należy ich nauczyćużywania pompy, sposobów rozwiązywania problemów występujących podczas przerwy wdostarczaniu insuliny przez pompę (problemy z miejscem wprowadzenia, zatkane rurki, pusty zbiornikitp.) i stosowania uzupełniających wstrzyknięć insuliny za pomocą wstrzykiwacza lub strzykawki wrazie potrzeby, w przypadku awarii pompy. Pacjenci powinni rozważyć monitorowanie stężenia ciałketonowych od trzech do czterech godzin po wymianie materiałów pompy. Pacjenci używającypompy powinni również sprawdzić poziom ciał ketonowych w przypadku podejrzenia przerwaniapodawania insuliny, niezależnie od poziomu glukozy we krwi. Wstrzyknięcia insuliny należy dokonaćw ciągu 2 godzin od niewyjaśnionej, wysokiej wartości stężenia glukozy i (lub) ciał ketonowych wekrwi, a leczenie dapagliflozyną należy przerwać.

 Należy uświadomić pacjentom ryzyko kwasicy ketonowej, podkreślając, że może ona wystąpić nawet wtedy, gdy stężenie glukozy we krwi będzie poniżej 14 mmol/l (250 mg/dl). Należy poinformować pacjenta jak rozpoznać czynniki ryzyka, które predysponują do ketozy (w tym ketozy głodowej) i DKA oraz jak rozpoznawać oznaki lub objawy DKA. Dapagliflozynę należy podawać tylko pacjentom, którzy są w stanie monitorować poziom ciał ketonowych i są świadomi, kiedy należy to robić.

7

 Dapagliflozynę należy podawać jedynie pacjentom posiadającym dostęp do testów określających stężenie ciał ketonowych i natychmiastowy dostęp do lekarza, jeśli poziom ciał ketonowych we krwi lub moczu jest podwyższony.

 Pacjentów należy pouczyć, jakie działania należy podjąć w przypadku podejrzenia ketozy / DKA i kiedy należy przerwać leczenie dapagliflozyną (patrz punkt 4.2). DKA powinna być leczona zgodnie ze standardem postępowania. Uzupełnienie węglowodanów może być wymagane dodatkowo do nawodnienia i dodatkowej szybkiej insuliny (patrz Tabela 1 w punkcie 4.2).

U pacjentów z podejrzeniem lub rozpoznaniem DKA leczenie dapagliflozyną powinno zostaćnatychmiast przerwane.

Ponowne rozpoczęcie leczenia inhibitorem SGLT2 u pacjentów, u których wystąpiła DKA podczasleczenia inhibitorem SGLT2, nie jest zalecane, chyba że zidentyfikowano i usunięto inny wyraźnyczynnik ją wywołujący.

Podczas leczenia dapagliflozyną

 Leczenie insuliną powinno być stale optymalizowane.

 W razie potrzeby, aby zapobiec hipoglikemii, należy ostrożnie zmniejszać dawkę insuliny, aby

uniknąć ketozy i DKA (patrz punkt 4.2).

 W przypadku wyraźnego zmniejszenia zapotrzebowania na insulinę należy rozważyć

zaprzestanie stosowania dapagliflozyny.

Monitorowanie stężenia ciał ketonowych

Należy poinformować pacjenta, że powinien oznaczyć u siebie stężenie ciał ketonowych (w moczu lubwe krwi), jeśli wystąpią u niego objawy podmiotowe lub przedmiotowe kwasicy ketonowej.Korzystniej jest wykonać oznaczenia ciał ketonowych we krwi niż w moczu. Na początku leczeniadapagliflozyną, od jednego do dwóch tygodni należy regularnie kontrolować stężenie ciałketonowych, następnie częstość wykonywania oznaczeń ciał ketonowych należy zindywidualizować,w zależności od trybu życia pacjenta i (lub) czynników ryzyka (patrz punkt 4.2).Stężenie ciał ketonowych należy oznaczyć również w sytuacjach, które mogą sprzyjać rozwojowikwasicy ketonowej lub zwiększać jej ryzyko.

Pacjenci muszą być poinformowani o tym, jakie działania powinni podjąć w razie zwiększonegostężenia ciał ketonowych. Zalecane działania wymieniono w Tabeli 1 (patrz punkt 4.2).

Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera)

W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki martwiczego zapalenia powięzikrocza (znanego także jako zgorzel Fourniera) u pacjentów płci żeńskiej i męskiej przyjmującychinhibitory SGLT2 (patrz punkt 4.8). Jest to rzadkie, ale ciężkie i mogące zagrażać życiu zdarzenie,które wymaga pilnej interwencji chirurgicznej i antybiotykoterapii.

Pacjentom należy zalecić, aby zgłosili się do lekarza, jeśli wystąpi u nich zespół objawów, takich jakból, wrażliwość na dotyk, rumień lub obrzęk w okolicy zewnętrznych narządów płciowych lub krocza,z jednoczesną gorączką lub uczuciem rozbicia. Należy pamiętać o tym, że martwicze zapaleniepowięzi może być poprzedzone zakażeniem narządów układu moczowo-płciowego lub ropniemkrocza. Jeśli podejrzewa się wystąpienie zgorzeli Fourniera, należy przerwać stosowanie produktuForxiga i niezwłocznie rozpocząć leczenie (w tym antybiotykoterapię oraz chirurgiczne opracowaniezmian chorobowych).

Zakażenia układu moczowego

Wydalanie glukozy z moczem może być związane ze zwiększonym ryzykiem zakażeń układumoczowego, dlatego też należy rozważyć przerwanie stosowania dapagliflozyny w trakcie leczeniaodmiedniczkowego zapalenia nerek lub ogólnego zakażenia wywodzącego się z dróg moczowych.

8

Osoby w podeszłym wieku (≥ 65 lat)

U pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe ryzyko wystąpienia niedoboru płynów i może onobyć większe u osób leczonych diuretykami.

U pacjentów w podeszłym wieku jest bardziej prawdopodobne występowanie zaburzeń czynnościnerek. Ta grupa pacjentów może też przyjmować leki takie jak inhibitory konwertazy angiotensyny(ACE-I) czy antagoniści receptora angiotensyny II (ARB), które mogą wpływać na funkcjonowanienerek. Zalecenia dotyczące czynności nerek są takie same dla pacjentów w podeszłym wieku jak i dlapozostałych pacjentów (patrz punkt 4.2, 4.4, 4.8 i 5.1).

Niewydolność serca

Doświadczenia z dapagliflozyną u pacjentów z grupy IV według NYHA są ograniczone.

Przewlekła choroba nerek

Brak doświadczenia ze stosowaniem dapagliflozyny w leczeniu przewlekłej choroby nerek upacjentów bez cukrzycy, u których nie występuje albuminuria. Pacjenci z albuminurią mogą odnieśćwiększe korzyści z leczenia dapagliflozyną.

Amputacje w obrębie kończyn dolnych

W długoterminowych badaniach klinicznych z cukrzycą typu 2 z zastosowaniem inhibitorów SGLT2zaobserwowano zwiększoną częstość amputacji w obrębie kończyn dolnych (szczególnie palucha).Nie wiadomo, czy jest to „efekt klasy leków”. Istotna jest edukacja pacjentów dotyczącaprofilaktycznej pielęgnacji stóp.

Badanie moczu

Wynik testu na obecność glukozy w moczu jest dodatni dla pacjentów przyjmujących dapagliflozynę,ze względu na mechanizm działania tego leku.

Laktoza

Tabletki zawierają laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującądziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłanianiaglukozy-galaktozy.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje farmakodynamiczne

Leki moczopędne

Dapagliflozyna może zwiększyć działanie moczopędne tiazydów i diuretyków pętlowych i możezwiększyć ryzyko odwodnienia i hipotensji (patrz punkt 4.4).

Insulina i substancje zwiększające wydzielanie insuliny

Insulina i substancje zwiększające jej wydzielanie, takie jak pochodne sulfonylomocznika, powodująhipoglikemię. Dlatego podczas jednoczesnego stosowania dapagliflozyny z insuliną i substancjamizwiększającymi wydzielanie insuliny u pacjentów z cukrzycą typu 2 może być koniecznezmniejszenie dawki tych leków, w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii (patrz punkt 4.2i 4.8)

U pacjentów z cukrzycą typu 1 i znanym ryzykiem częstej lub ciężkiej hipoglikemii może zajśćkonieczność zmniejszenia dawki insuliny w chwili rozpoczynania leczenia dapagliflozyną, aby

9

zmniejszyć ryzyko hipoglikemii. W razie potrzeby, należy ostrożnie zmniejszać dawkę insuliny, abyuniknąć ketozy i kwasicy ketonowej (patrz punkt 4.2).

Interakcje farmakokinetyczne

Metabolizm dapagliflozyny zachodzi głównie poprzez sprzęganie z kwasem glukuronowymz udziałem UDP–glukuronosyltransferazy 1A9 (UGT1A9).

Badania in vitro wykazały, iż dapagliflozyna ani nie hamuje działania cytochromu P450(CYP)1A2,CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, ani nie pobudza działaniaCYP1A2, CYP2B6 lub CYP3A4. Dlatego też nie oczekuje się, aby dapagliflozyna zmieniała klirensmetaboliczny stosowanych jednocześnie leków metabolizowanych przez powyższe enzymy.

Wpływ innych produktów leczniczych na dapagliflozynę

Badania interakcji przeprowadzone wśród zdrowych ochotników, z zastosowaniem schematujednodawkowego sugerują, że farmakokinetyka dapagliflozyny nie jest zmieniona przez metforminę,pioglitazon, sitaglyptynę, glimepiryd, woglibozę, hydrochorotiazyd, bumetanidynę, walsartan lubsymwastatynę.

Po jednoczesnym zastosowaniu dapagliflozyny z ryfampicyną (induktor wielu transporterówi enzymów metabolizujących leki) obserwowano 22% zmniejszenie ekspozycji ogólnoustrojowej(AUC) dapagliflozyny, ale bez klinicznie znaczącego wpływu na wydalanie glukozy z moczemw ciągu 24 godzin. Nie zaleca się zmiany dawkowania. Nie przewiduje się, aby stosowaniedapagliflozyny z innymi induktorami (np. karbamazepiną, fenytoiną czy fenobarbitalem) miałoznaczenie kliniczne.

Po jednoczesnym zastosowaniu dapagliflozyny z kwasem mefenamowym (inhibitorem UGT1A9)obserwowano 55% zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej dapagliflozyny, ale bez klinicznieznaczącego wpływu na dobowe wydalanie glukozy z moczem. Nie zaleca się zmiany dawkowania.

Wpływ dapagliflozyny na inne produkty lecznicze

Badania interakcji przeprowadzone wśród zdrowych ochotników z zastosowaniem schematujednodawkowego sugerują, że dapagliflozyna nie zmienia farmakokinetyki metforminy, pioglitazonu,sitagliptyny, glimepirydu, hydrochlorotiazydu, bumetanidu, walsartanu, digoksyny (substrat P-gp) lubwarfaryny (S-warfaryna, substrat CYP2C9) ani działania przeciwzakrzepowego warfaryny, cozbadano za pomocą INR. Jednoczesne zastosowanie dapagliflozyny w dawce 20 mg i symwastatyny(substrat CYP3A4) powodowało 19% zwiększenie AUC symwastatyny i 31% zwiększenie AUCaktywnej postaci symwastatyny (kwasu). Zwiększenie ekspozycji symwastatyny i aktywnej postacisymwastatyny (kwasu) nie jest rozpatrywane jako znaczące klinicznie.

Wpływ na oznaczenie 1,5-anhydroglucitolu (1,5-AG)

Monitorowanie kontroli glikemii z wykorzystaniem oznaczenia 1,5-AG nie jest zalecane, ponieważwyniki oznaczenia 1,5-AG nie są wiarygodne w ocenie kontroli glikemii pacjentów przyjmującychinhibitory SGLT2. Należy stosować alternatywne metody monitorowania kontroli glikemii.

Populacja pediatryczna

Badania dotyczące interakcji przeprowadzano jedynie wśród dorosłych pacjentów.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

10

Brak jest danych dotyczących stosowania dapagliflozyny u kobiet w ciąży. Badania na szczurachwykazały toksyczny wpływ na rozwijające się nerki w okresie odpowiadającym drugiemu i trzeciemutrymestrowi ciąży u ludzi (patrz punkt 5.3). Dlatego też, nie należy stosować dapagliflozyny w drugimi trzecim trymestrze ciąży.

Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia, należy przerwać stosowanie dapagliflozyny.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy dapagliflozyna i (lub) jej metabolity przenikają do mleka kobiet.Dostępne dane z badań farmakodynamicznych i toksykologicznych na zwierzętach wykazały, żedapagliflozyna i jej metabolity przenikają do mleka, jak również, że wywiera wpływ na karmionepotomstwo, związany z właściwościami farmakologicznymi substancji (patrz punkt 5.3). Nie możnawykluczyć zagrożenia dla noworodka/dziecka karmionego piersią. Nie należy stosowaćdapagliflozyny w okresie karmienia piersią.

Płodność

Nie badano wpływu dapagliflozyny na płodność u ludzi. Nie wykazano wpływu na płodność u samici samców szczurów z zastosowaniem różnych badanych dawek.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Forxiga nie ma lub może mieć nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.Należy ostrzec pacjenta o ryzyku wystąpienia hipoglikemii podczas jednoczesnego stosowaniadapagliflozyny z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Cukrzyca typu 2

W badaniach klinicznych z cukrzycą typu 2 ponad 15 000 pacjentów otrzymywało leczeniedapagliflozyną.

Pierwszą ocenę bezpieczeństwa stosowania i tolerancji przeprowadzono we wstępnie zdefiniowanejsumarycznej analizie 13 krótkotrwałych (maksymalnie 24 tygodniowych) badań klinicznychkontrolowanych placebo, z udziałem 2360 ochotników leczonych dapagliflozyną w dawce 10 mg oraz2295 otrzymujących placebo.

W badaniu sercowo-naczyniowych skutków leczenia dapagliflozyną w cukrzycy typu 2 (badanieDECLARE, patrz punkt 5.1) 8 574 pacjentów otrzymywało dapagliflozynę w dawce 10 mg, a 8 569pacjentów otrzymywało placebo; mediana czasu ekspozycji wyniosła 48 miesięcy. Łącznie ekspozycjana dapagliflozynę wyniosła 30 623 pacjento-lat.

Działaniami niepożądanymi najczęściej zgłaszanymi w badaniach klinicznych były zakażenianarządów płciowych.

Cukrzyca typu 1

W dwóch badaniach kontrolowanych placebo z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 1, 548 pacjentówbyło leczonych dapagliflozyną w dawce 5 mg w skojarzeniu z insuliną w dawce podlegającejdostosowaniu, a 532 pacjentów otrzymywało placebo w skojarzeniu z insuliną w dawce podlegającejdostosowaniu.

Profil bezpieczeństwa stosowania dapagliflozyny u pacjentów z cukrzycą typu 1 był podobny doznanego profilu bezpieczeństwa stosowania dapagliflozyny u pacjentów z cukrzycą typu 2. U

11

pacjentów z cukrzycą typu 1 cukrzycową kwasicę ketonową zgłaszano z częstością występowania„często”. Patrz „Opis wybranych działań niepożądanych” i punkt 4.4.

Niewydolność serca

W badaniu sercowo-naczyniowych skutków leczenia dapagliflozyną u pacjentów z niewydolnościąserca i zmniejszoną frakcją wyrzutową (badanie DAPA-HF) 2 368 pacjentów było leczonychdapagliflozyną w dawce 10 mg, a 2 368 pacjentów otrzymywało placebo z medianą ekspozycjiwynoszącą 18 miesięcy. Populacja pacjentów obejmowała osoby z cukrzycą typu 2 i bez cukrzycyoraz pacjentów z eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2.

Ogólny profil bezpieczeństwa dapagliflozyny u pacjentów z niewydolnością serca był spójny zeznanym profilem bezpieczeństwa dapagliflozyny.

Przewlekła choroba nerek

W badaniu skutków leczenia dapagliflozyną na nerki u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek(badanie DAPA-CKD) 2 149 pacjentów było leczonych dapagliflozyną w dawce 10 mg, a 2 149pacjentów otrzymywało placebo z medianą ekspozycji wynoszącą 27 miesięcy. Populacja pacjentówobejmowała osoby z cukrzycą typu 2 i bez cukrzycy, z eGFR ≥ 25 do ≤ 75 ml/min/1,73 m2 oraz zalbuminurią (wskaźnik albumina/kreatynina w moczu [ang. urine albumin creatinine ratio, UACR] ≥200 i ≤ 5 000 mg/g). Leczenie było kontynuowane, jeśli wartość eGFR zmniejszyła się do poziomuponiżej 25 ml/min/1,73 m2.

Ogólny profil bezpieczeństwa dapagliflozyny u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek był spójny zeznanym profilem bezpieczeństwa dapagliflozyny.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Poniższe działania niepożądane zostały zgłoszone podczas badań klinicznych kontrolowanych placeboi w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu. Żadne z nich nie było zależne od dawki.Działania niepożądane wymienione poniżej zostały sklasyfikowane zgodnie z częstościąwystępowania i systematyką układową (SOC). Częstość występowania została zdefiniowana zgodniez poniższym schematem: bardzo często ( 1/10), często ( 1/100 do  1/10), niezbyt często( 1/1000 do  1/100), rzadko ( 1/10 000 do  1/1000), bardzo rzadko ( 1/10 000) i nieznana(częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 2. Działania niepożądane w badaniach klinicznych kontrolowanych placeboa i z doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu

Układy i narządy Bardzo Często* Niezbyt często** Rzadko Bardzo rzadko

często

Zakażenia i zarażenia zapalenie sromu zakażenia martwiczepasożytnicze i pochwy, grzybicze** zapalenie zapalenie powięzi krocza

żołędzi prącia (zgorzel

i powiązane Fourniera)b,izakażenia narządów płciowych*, b, c zakażenia układu moczowego*,b,d

Zaburzenia hipoglikemia cukrzycowa niedobór cukrzycowametabolizmu (podczas kwasica płynówb,e kwasicai odżywiania jednoczesnego ketonowa (gdy wzmożone ketonowa stosowania z lek jest pragnienie** (gdy lek

SU lub stosowany w jest insuliną)b cukrzycy typu stosowany 1)b, i, k w cukrzycy

typu 2)b i l Zaburzenia układu zawroty głowy

12

nerwowego

Zaburzenia żołądka zaparcia**i jelit suchość w ustach**

Zaburzenia skóry wysypkaj obrzęki tkanki podskórnej naczynioruchowyZaburzenia ból pleców*

mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Zaburzenia nerek dysuria nykturia**i dróg moczowych wielomocz*,f

Zaburzenia układu świąd sromurozrodczego i piersi i pochwy** świąd narządów

płciowych** Badania zwiększony zwiększeniediagnostyczne hematokrytg stężenia obniżenie kreatyniny we nerkowego krwi podczas klirensu leczenia kreatyniny początkowego**,b podczas zwiększenie leczenia stężenia początkowegob mocznika we dyslipidemiah krwi**

zmniejszenie masy ciała**

a Tabela przedstawia dane z badań klinicznych trwających do 24 tygodni (krótkotrwałe) bez względu na ochronęglikemiczną.

b Należy zapoznać się z treścią właściwego akapitu poniżej, w celu uzyskania bliższych informacji.c Zapalenie sromu i pochwy, zapalenie żołędzi prącia i powiązane zakażenia narządów płciowych dotycząwcześniej zdefiniowanych określeń: zakażenia grzybicze sromu i pochwy, zakażenia pochwy, zapalenie żołędziprącia, grzybicze zakażenia narządów płciowych, kandydoza sromu i pochwy, zapalenie sromu i pochwy,zapalenie żołędzi wywołane przez Candida, kandydoza narządów płciowych, zakażenia narządów płciowych,zakażenia męskich narządów płciowych, zakażenie prącia, zakażenie sromu, bakteryjne zakażenie pochwy,ropień sromu.

d Infekcja dróg moczowych dotyczy następujących określeń, wyszczególnionych według częstości raportowania:infekcja dróg moczowych, zapalenie pęcherza moczowego, infekcja dróg moczowych Escherichia, zapaleniedróg moczowo-płciowych, odmiedniczkowe zapalenie nerek, zapalenie trójkąta pęcherza, zapalenie cewkimoczowej, zapalenie nerek i zapalenie gruczołu krokowego.

e Niedobór płynów dotyczy m.in. wcześniej zdefiniowanych określeń: odwodnienie, hipowolemia,niedociśnienie.

f Wielomocz obejmuje preferowane określenia: częstomocz, wielomocz, zwiększone wydalanie moczu.g Średnie zmiany wartości hematokrytu w stosunku do wartości początkowej u pacjentów stosującychdapagliflozynę w dawce 10 mg wynosiły 2,30% vs. -0,33% w grupie placebo. Wartości hematokrytu >55%raportowano u 1,3% pacjentów stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg vs. 0,4% w grupie kontrolnej.h Średnie zmiany procentowe względem wartości początkowej u pacjentów stosujących dapagliflozynę w dawce10 mg vs. placebo, wynosiły: całkowity cholesterol 2,5% vs. 0,0%; frakcja HDL cholesterolu 6,0% vs. 2,7%;frakcja LDL cholesterolu 2,9% vs. -1,0%; triglicerydy -2,7% vs. -0,7%.

i Patrz punkt 4.4

j Działanie niepożądane stwierdzono po wprowadzeniu do obrotu. Wysypka obejmuje następujące zalecaneterminy, wymienione w kolejności częstości występowania w badaniach klinicznych: wysypka, wysypkauogólniona, wysypka ze świądem, wysypka plamkowa, wysypka grudkowo-plamista, wysypka krostkowa,wysypka pęcherzykowa i wysypka rumieniowa. W badaniach klinicznych z aktywnym komparatorem orazkontrolowanych placebo (dapagliflozyna, n = 5936; cała grupa kontrolna, n = 3403) częstość występowaniawysypki była podobna w przypadku dapagliflozyny (1,4%) i wszystkich grup kontrolnych (1,4%).k Częstość występowania działania niepożądanego została stwierdzona na podstawie 2 badań kontrolowanychplacebo z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 1.

l Zgłaszana w badaniu skutków leczenia w układzie sercowo-naczyniowym u pacjentów z cukrzycą typu 2(DECLARE). Częstość występowania jest oparta na odsetku rocznym.

* Zgłaszano u ≥ 2% pacjentów stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg i ≥ 1% częściej i co najmniej3 ochotników więcej niż w grupie placebo.

13

** Zgłaszano przez badaczy jako możliwie mające związek, prawdopodobnie mające związek lub mającezwiązek z leczeniem u ≥ 0,2% ochotników i o ≥ 1% częściej i co najmniej 3 ochotników więcej leczonychdapagliflozyną w dawce 10 mg w porównaniu z placebo.

Opis wybranych działań niepożądanych

Zapalenie sromu i pochwy, zapalenie żołędzi prącia i powiązane zakażenia narządów płciowych

W zbiorczych danych o bezpieczeństwie pochodzących z 13 badań zapalenie sromu i pochwy,zapalenie żołędzi prącia i powiązane zakażenia narządów płciowych zgłaszano u 5,5% ochotnikówstosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg i u 0,6% ochotników stosujących placebo. Większośćzakażeń miała nasilenie łagodne do umiarkowanego, a pacjenci reagowali na rozpoczęte standardoweleczenie i rzadko dochodziło do przerwania stosowania dapagliflozyny. Zakażenia zgłaszano częścieju kobiet niż u mężczyzn (odpowiednio 8,4% i 1,2% dla dapagliflozyny i placebo), a osobnicy, którzymieli podobne zakażenia w wywiadzie, częściej ulegali zakażeniom nawracającym.

W badaniu DECLARE liczba pacjentów z ciężkimi zdarzeniami niepożądanymi dotyczącymi zakażeńnarządów płciowych była niewielka: po 2 pacjentów w grupie otrzymującej dapagliflozynę i w grupieplacebo.

W badaniu DAPA-HF żaden pacjent nie zgłaszał ciężkich zdarzeń niepożądanych dotyczącychzakażeń narządów płciowych w grupie leczonej dapagliflozyną i jeden pacjent zgłaszał takie zdarzeniaw grupie otrzymującej placebo. W grupie leczonej dapagliflozyną było 7 (0,3%) pacjentów zezdarzeniami niepożądanymi prowadzącymi do zakończenia leczenia z powodu zakażeń narządówpłciowych, a w grupie otrzymującej placebo nie było żadnego takiego pacjenta.

W badaniu DAPA-CKD u 3 (0,1%) pacjentów stwierdzono ciężkie zdarzenia niepożądane dotyczącezakażenia narządów płciowych w grupie otrzymującej dapagliflozynę i żadnego takiego zdarzenia wgrupie otrzymującej placebo. W grupie leczonej dapagliflozyną u 3 (0,1%) pacjentów wystąpiłyzdarzenia niepożądane prowadzące do zakończenia leczenia z powodu zakażenia narządów płciowych,a w grupie otrzymującej placebo nie było żadnego takiego przypadku. Ciężkie zdarzenia niepożądanedotyczące zakażenia narządów płciowych lub zdarzenia niepożądane prowadzące do zakończenialeczenia z powodu zakażenia narządów płciowych nie były zgłaszane u żadnego pacjenta bezcukrzycy.

Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera)

Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia zgorzeli Fourniera u pacjentówprzyjmujących inhibitory SGLT2, w tym dapagliflozynę (patrz punkt 4.4).

W badaniu DECLARE z udziałem 17 160 pacjentów z cukrzycą typu 2 i średnim czasem ekspozycjiwynoszącym 48 miesięcy zgłoszono w sumie 6 przypadków zgorzeli Fourniera, jeden w grupieleczonej dapagliflozyną i 5 w grupie placebo.

Hipoglikemia

Częstość występowania hipoglikemii zależy od rodzaju terapii podstawowej stosowanej w badaniachklinicznych z cukrzycą.

W badaniach klinicznych z zastosowaniem dapagliflozyny w monoterapii, w leczeniu skojarzonymz metforminą lub w leczeniu skojarzonym z sitagliptyną (z metforminą lub bez niej), częstośćwystępowania zdarzeń lekkiej hipoglikemii była podobna (< 5%) pomiędzy grupami leczonychpacjentów, z uwzględnieniem grupy placebo do 102 tygodni leczenia. We wszystkich badaniachklinicznych zdarzenia ciężkiej hipoglikemii występowały niezbyt często, a częstość ta byłaporównywalna we wszystkich grupach leczonych pacjentów, z uwzględnieniem grupy placebo.Częstość występowania hipoglikemii była większa w badaniach klinicznych, w których dodatkowopodawano pochodną sulfonylomocznika lub insulinę (patrz punkt 4.5).

W badaniach klinicznych, w których stosowano dodatkowo glimepiryd, w tygodniach 24 i 48, częściejobserwowano lekką hipoglikemię w grupie pacjentów stosujących glimepiryd z dapagliflozyną

14

w dawce 10 mg (6,0% i odpowiednio 7,9%), niż w grupie pacjentów stosujących glimepiryd z placebo(2,1% i odpowiednio 2,1%).

W badaniach klinicznych, w których stosowano dodatkowo insulinę, w 24 i 104 tygodniuobserwowano zdarzenia ciężkiej hipoglikemii odpowiednio u 0,5% i 1,0% pacjentów, którzyotrzymywali 10 mg dapagliflozyny i insulinę oraz u 0,5% pacjentów otrzymujących placebo i insulinę.W 24 i 104 tygodniu obserwowano zdarzenia lekkiej hipoglikemii odpowiednio u 40,3% i 53,1%pacjentów, którzy otrzymywali 10 mg dapagliflozyny i insulinę oraz u 34,0% i 41,6% pacjentówotrzymujących placebo i insulinę.

W badaniu, w którym stosowano dapagliflozynę jako terapię dodaną do leczenia metforminą orazpochodną sulfonylomocznika przez okres do 24 tygodni nie odnotowano ciężkiej hipoglikemii. Lekkąhipoglikemię stwierdzono u 12,8% pacjentów, którzy otrzymywali dapagliflozynę w dawce 10 mgw skojarzeniu z metforminą oraz pochodną sulfonylomocznika oraz u 3,7% pacjentów, którzyotrzymywali placebo łącznie z metforminą oraz pochodną sulfonylomocznika.

W badaniu DECLARE nie obserwowano zwiększonego ryzyka ciężkiej hipoglikemii pod wpływemleczenia dapagliflozyną w porównaniu

z placebo. Zdarzenia poważnej hipoglikemii zgłoszono u 58 (0,7%) pacjentów leczonychdapagliflozyną oraz 83 (1,0%) pacjentów leczonych placebo.

W badaniu DAPA-HF zdarzenia poważnej hipoglikemii zgłaszano u 4 (0,2%) pacjentów zarówno wgrupie leczonej dapagliflozyną, jak i w grupie otrzymującej placebo i były one obserwowanewyłącznie u pacjentów z cukrzycą typu 2.

W badaniu DAPA-CKD zdarzenia poważnej hipoglikemii zgłoszono u 14 (0,7%) pacjentów z grupyotrzymującej dapagliflozynę i u 28 (1,3%) pacjentów z grupy placebo; zdarzenia te były obserwowanetylko u pacjentów z cukrzycą typu 2.

Niedobór płynów

W zbiorczych danych o bezpieczeństwie pochodzących z 13 badań reakcje sugerujące niedobórpłynów (w tym, odwodnienie, hipowolemia lub hipotensja) zgłaszano u 1,1% osobników stosujących10 mg dapagliflozyny i u 0,7% pacjentów otrzymujących placebo. Ciężkie działania niepożądanezwiązane z niedoborem płynów wystąpiły u < 0,2% pacjentów i były zrównoważone w obydwugrupach, z dapagliflozyną i z placebo (patrz punkt 4.4).

W badaniu DECLARE liczba pacjentów ze zdarzeniami sugerującymi niedobór płynów byławyważona pomiędzy grupami terapeutycznymi: 213 (2,5%) oraz 207 (2,4%) odpowiednio w grupieotrzymującej dapagliflozynę i w grupie placebo. Ciężkie zdarzenia niepożądane były zgłaszane u 81(0,9%) i 70 (0,8%) pacjentów odpowiednio

z grupy leczonej dapagliflozyną i placebo. Zdarzenia były na ogół wyważone pomiędzy grupamiterapeutycznymi w podgrupach wyodrębnionych ze względu na wiek, stosowanie lekówmoczopędnych, ciśnienie krwi oraz stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE-I)/antagonistów receptora angiotensyny II typu 1 (ARB). U pacjentów z wyjściową wartością eGFR <60 ml/min/1,73 m2 odnotowano 19 ciężkich zdarzeń niepożądanych sugerujących niedobór płynów wgrupie leczonej dapagliflozyną oraz 13 zdarzeń w grupie placebo.

W badaniu DAPA-HF liczba pacjentów ze zdarzeniami sugerującymi niedobór płynów wyniosła 170(7,2%) w grupie leczonej dapagliflozyną i 153 (6,5%) w grupie otrzymującej placebo. Mniejpacjentów z ciężkimi objawami sugerującymi niedobór płynów było w grupie leczonej dapagliflozyną(23 [1,0%]) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (38 [1,6%]). Wyniki były podobneniezależnie od obecności cukrzycy przed rozpoczęciem badania i wyjściowej wartości eGFR.

W badaniu DAPA-CKD liczba pacjentów ze zdarzeniami sugerującymi niedobór płynów wyniosła120 (5,6%) w grupie leczonej dapagliflozyną i 84 (3,9%) w grupie otrzymującej placebo. W grupieleczonej dapagliflozyną u 16 (0,7%) pacjentów wystąpiły ciężkie zdarzenia niepożądane z objawamisugerującymi niedobór płynów, a w grupie placebo zdarzenia te wystąpiły u 15 (0,7%) pacjentów.

15

Cukrzycowa kwasica ketonowa w cukrzycy typu 2

W badaniu DECLARE, przy medianie czasu ekspozycji wynoszącej 48 miesięcy zdarzenia DKA (ang.diabetes ketoacidosis - DKA) były zgłaszane u 27 pacjentów z grupy otrzymującej dapagliflozynę wdawce 10 mg oraz u 12 pacjentów z grupy otrzymującej placebo. Występowanie zdarzeń byłorozłożone równomiernie w całym okresie badania. Spośród 27 pacjentów ze zdarzeniami DKA wgrupie leczonej dapagliflozyną 22 jednocześnie otrzymywało leczenie insuliną w chwili wystąpieniazdarzenia. Czynniki wywołujące DKA były zgodne z przewidywaniami dla populacji pacjentów zcukrzycą typu 2 (patrz punkt 4.4).

W badaniu DAPA-HF zdarzenia DKA zgłaszano u 3 pacjentów z cukrzycą typu 2 w grupie leczonejdapagliflozyną i u żadnego pacjenta z grupy otrzymującej placebo.

W badaniu DAPA-CKD u żadnego pacjenta z grupy leczonej dapagliflozyną nie zgłoszono zdarzeńDKA, a w grupie otrzymującej placebo zdarzenia te zgłoszono u 2 pacjentów z cukrzycą typu 2.

Cukrzycowa kwasica ketonowa w cukrzycy typu 1

W dwóch badaniach klinicznych kontrolowanych placebo ze stosowaniem dapagliflozyny w cukrzycytypu 1 pacjentów proszono o monitorowanie stężenia związków ketonowych we krwi w przypadkupodejrzewania objawów DKA oraz zgłaszanie się po poradę/pomoc medyczną, jeśli odczyt stężeniazwiązków ketonowych we krwi w samodzielnym pomiarze był ≥ 0,6 mmol/l. W zbiorczych danych z52 tygodni zdarzenia DKA zgłoszono u 22 (4,0%) pacjentów z grupy stosującej dapagliflozynę wdawce 5 mg i 6 (1,1%) pacjentów z grupy placebo, a odpowiadające im odsetki częstościwystępowania na 100 pacjento-lat wyniosły 4,62 dla dapagliflozyny w dawce 5 mg i 1,27 dla placebo.Zdarzenia DKA były równomiernie rozłożone w całym okresie badań klinicznych. Najczęstszymiczynnikami przyspieszającymi były nieodpowiednie dawki insuliny (pominięcie dawki insuliny lubawaria pompy insulinowej). 6 z 23 przypadków kwasicy ketonowej zaobserwowanych w grupieotrzymującej dapagliflozynę w dawce 5 mg wystąpiło u pacjentów ze stężeniem glukozy we krwi wzakresie euglikemicznym (<14 mmol/l, czyli 250 mg/dl).

Zakażenia układu moczowego

W zbiorczych danych o bezpieczeństwie pochodzących z 13 badań zakażenia układu moczowegoczęściej zgłaszano w przypadku dapagliflozyny w dawce 10 mg w porównaniu z placebo(odpowiednio 4,7% vs. 3,5%; patrz punkt 4.4). Większość zgłaszanych zakażeń było łagodnych doumiarkowanych, a ochotnicy zareagowali na standardowe leczenie. Zakażenia układu moczowegorzadko powodowały przerwanie stosowania dapagliflozyny. Zakażenia częściej zgłaszano wśródkobiet, a ochotnicy z zakażeniem układu moczowego w wywiadzie częściej ulegali zakażeniomnawracającym.

W badaniu DECLARE ciężkie zdarzenia zakażeń układu moczowego były zgłaszane rzadziej pozastosowaniu dapagliflozyny w dawce 10 mg w porównaniu z placebo, odpowiednio 79 (0,9%)zdarzeń w porównaniu z 109 (1,3%) zdarzeniami.

W badaniu DAPA-HF liczba pacjentów z ciężkimi zdarzeniami zakażeń układu moczowego wyniosła14 (0,6%) w grupie leczonej dapagliflozyną i 17 (0,7%) w grupie otrzymującej placebo. W każdej zgrup – grupie leczonej dapagliflozyną i otrzymującej placebo – było 5 (0,2%) pacjentów zezdarzeniami niepożądanymi prowadzącymi do zakończenia leczenia z powodu zakażenia układumoczowego.

W badaniu DAPA-CKD liczba pacjentów z ciężkimi zdarzeniami niepożądanymi zakażeń układumoczowego wyniosła 29 (1,3%) w grupie leczonej dapagliflozyną i 18 (0,8%) w grupie placebo. Wgrupie leczonej dapagliflozyną u 8 (0,4%) pacjentów wystąpiły zdarzenia niepożądane prowadzące dozakończenia leczenia z powodu zakażeń układu moczowego, a w grupie placebo były 3 (0,1%) takieprzypadki. Liczba pacjentów bez cukrzycy zgłaszających ciężkie zdarzenia niepożądane zakażeńukładu moczowego lub zdarzenia niepożądane prowadzące do zakończenia leczenia z powoduzakażeń układu moczowego była podobna w grupach terapeutycznych (6 [0,9%] w por. z 4 [0,6%] dlaciężkich zdarzeń niepożądanych oraz 1 [0,1%] w porównaniu z 0 zdarzeń niepożądanych

16

prowadzących do zakończenia leczenia odpowiednio w grupie otrzymującej dapagliflozynę i w grupieplacebo).

Wzrost wartości kreatyniny

Działania niepożądane mające związek ze wzrostem kreatyniny były pogrupowane (tj. obniżenienerkowego klirensu kreatyniny, niewydolność nerek, wzrost kreatyniny we krwi i obniżone tempoprzesączania kłębuszkowego). W zbiorczych danych o bezpieczeństwie pochodzących z 13 badań tagrupa działań niepożądanych była raportowana odpowiednio u 3,2% i 1,8% pacjentów, którzyotrzymywali dapagliflozynę w dawce 10 mg i placebo. U pacjentów z prawidłową czynnością nereklub niewydolnością nerek o słabym nasileniu (początkowe eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2) ta grupadziałań niepożądanych była raportowana odpowiednio u 1,3% i 0,8% pacjentów, którzy otrzymywalidapagliflozynę w dawce 10 mg i placebo. Te działania niepożądane były częstsze u pacjentówz początkowym eGFR ≥ 30 i < 60 ml/min/1,73 m2 (18,5% dla dapagliflozyny 10 mg vs. 9,3% dlaplacebo).

Dalsza ocena pacjentów, u których wystąpiły działania niepożądane związane z nerkami wykazała, żeu większości doszło do zmiany wartości kreatyniny w surowicy ≤ 0,5 mg/dl w stosunku do wartościpoczątkowych. W trakcie kontynuowania terapii obserwowany wzrost kreatyniny był generalnieprzemijający bądź odwracalny w przypadku zaprzestania leczenia.

W badaniu DECLARE obejmującym pacjentów w podeszłym wieku i pacjentów z zaburzeniamiczynności nerek (eGFR poniżej 60 ml/min/1,73 m2), eGFR zmniejszał się z czasem w obu grupachterapeutycznych. Po upływie 1 roku średnia wartość eGFR była nieco mniejsza, a po 4 latach średniawartość eGFR była nieco większa w grupie leczonej dapagliflozyną w porównaniu z grupą placebo.

W badaniu DAPA-HF wartość eGFR zmniejszyła się z czasem zarówno w grupie leczonejdapagliflozyną, jak i w grupie otrzymującej placebo. Początkowe zmniejszenie średniej wartościeGFR wyniosło -4,3 ml/min/1,73 m2 w grupie leczonej dapagliflozyną i -1,1 ml/min/1,73 m2 w grupieotrzymującej placebo. Po 20 miesiącach zmiana eGFR względem wartości wyjściowych była podobnaw grupach terapeutycznych: -5,3 ml/min/1,73 m2 w grupie leczonej dapagliflozyną i -4,5ml/min/1,73 m2 w grupie otrzymującej placebo.

W badaniu DAPA-CKD wartość eGFR zmniejszyła się z czasem zarówno w grupie otrzymującejdapagliflozynę, jak i w grupie placebo. Początkowe (dzień 14.) zmniejszenie średniej wartości eGFRwyniosło -4,0 ml/min/1,73 m2 w grupie otrzymującej dapagliflozynę i -0,8 ml/min/1,73 m2 w grupieotrzymującej placebo. Po 28 miesiącach zmiana w eGFR względem wartości wyjściowych wyniosła -7,4 ml/min/1,73 m2 w grupie otrzymującej dapagliflozynę i -8,6 ml/min/1,73 m2 w grupie placebo.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszaniawymienionego w

załączniku V.

4.9 Przedawkowanie

Dapagliflozyna nie wywiera toksycznego wpływu po zastosowaniu pojedynczych doustnych dawek do500 mg (50 krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi) u zdrowych ochotników. U tychochotników, przez okres zależny od dawki (co najmniej 5 dni dla dawki wynoszącej 500 mg),w moczu występowała glukoza, ale nie odnotowano przypadków odwodnienia, hipotensji lubnierównowagi elektrolitowej, jak również klinicznie znaczącego wpływu na odstęp QT. Częstośćwystępowania hipoglikemii była taka sama, jak w grupie placebo. W badaniach klinicznych,w których stosowano dawki do 100 mg (10-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi) raz nadobę przez okres 2 tygodni u zdrowych ochotników i ochotników z cukrzycą typu 2, częstośćwystępowania hipoglikemii była nieznacznie większa niż w grupie placebo i nie była zależna od

17

dawki. Odsetek działań niepożądanych, w tym odwodnienie lub hipotensja, był taki sam jak w grupiestosującej placebo. Nie obserwowano również klinicznie znaczących, zależnych od dawki zmianw wynikach badań laboratoryjnych, w tym stężenie elektrolitów i biomarkerów czynności nerek.

W przypadku przedawkowania należy podjąć właściwe leczenie podtrzymujące zgodne ze stanemklinicznym pacjenta. Nie prowadzono badań dotyczących usuwania dapagliflozyny za pomocąhemodializy.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w cukrzycy, inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2), kod ATC: A10BK01

Mechanizm działania

Dapagliflozyna jest bardzo silnym (Ki: 0,55 nM), wybiórczym i odwracalnym inhibitorem SGLT2.

Zahamowanie SGLT2 przez dapagliflozynę zmniejsza wchłanianie zwrotne glukozy z filtracjikłębuszkowej w proksymalnym kanaliku nerkowym z jednoczesnym zmniejszeniem reabsorpcji sodu,prowadząc do wydalania glukozy z moczem i osmozy diuretycznej. Z tego względu, dapagliflozynazwiększa dostarczanie sodu do kanalika dystalnego, co zwiększa cewkowo-kłębuszkowe sprzężeniezwrotne i zmniejsza ciśnienie wewnątrzkłębuszkowe. Ten mechanizm w połączeniu z osmoządiuretyczną prowadzi do zmniejszenia hiperwolemii, obniżenia ciśnienia krwi oraz zmniejszeniaobciążenia wstępnego i obciążenia następczego, co może korzystnie wpływać na przebudowę serca izachowanie czynności nerek. Inne działania obejmują zwiększenie wartości hematokrytu orazzmniejszenie masy ciała. Korzystny wpływ dapagliflozyny na serce i nerki nie zależy wyłącznie od jejdziałania zmniejszającego stężenie glukozy we krwi i nie ogranicza się do pacjentów z cukrzycą, cowykazano w badaniach DAPA-HF i DAPA-CKD.

Dapagliflozyna poprawia kontrolę glikemii zarówno na czczo jak i po posiłku przez zmniejszeniewchłaniania zwrotnego glukozy w nerkach, prowadząc do wydalania glukozy z moczem. Wydalanieglukozy obserwowane jest po zastosowaniu pierwszej dawki i trwa w ciągu 24-godzinnej przerwymiędzy kolejnymi dawkami i utrzymuje się przez cały okres leczenia. Ilość glukozy usuwanej przeznerki dzięki mechanizmowi ich działania zależy od stężenia glukozy we krwi i stopnia filtracjikłębuszkowej (GFR). Dlatego u osób z prawidłowym stężeniem glukozy we krwi dapagliflozyna mamniejszą skłonność do powodowania hipoglikemii. Dapagliflozyna nie zaburza prawidłowegoendogennego wytwarzania glukozy w odpowiedzi na hipoglikemię. Dapagliflozyna działa niezależnieod wydzielania i działania insuliny. W badaniach klinicznych dotyczących dapagliflozynyobserwowano poprawę wskaźnika HOMA beta-cell (model oceny homeostazy dla czynności komórekbeta).

SGLT2 ulega selektywnej ekspresji w nerkach. Dapagliflozyna nie hamuje innych transporterówglukozy ważnych dla transportu glukozy do tkanek peryferyjnych i jest > 1400 razy bardziejselektywna dla SGLT2 niż dla SGLT1, głównego transportera odpowiedzialnego za absorpcję glukozyw jelitach.

Rezultat działania farmakodynamicznego

U zdrowych ochotników, jak i u osób z cukrzycą typu 2 obserwowano zwiększenie ilości glukozywydalanej z moczem po zastosowaniu dapagliflozyny. Około 70 gramów glukozy na dobę(co odpowiada 280 kcal/dobę) było wydalane z moczem po stosowaniu dapagliflozyny w dawce10 mg na dobę u ochotników z cukrzycą typu 2 przez okres 12 tygodni. Długotrwałe wydalanieglukozy z moczem obserwowano u pacjentów z cukrzycą typu 2 stosujących dapagliflozynę w dawce10 mg/dobę przez okres do 2 lat.

18

Wydalanie glukozy z moczem po zastosowaniu dapagliflozyny skutkowało również osmoządiuretyczną i zwiększeniem objętości moczu u ochotników z cukrzycą typu 2. Zwiększenie objętościmoczu u pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych dapagliflozyną w dawce 10 mg utrzymywało się do12 tygodni, a objętość wynosiła w przybliżeniu 375 ml na dobę. Zwiększenie objętości moczuzwiązane było z małym i przemijającym zwiększeniem wydalania sodu z moczem, które natomiast niebyło związane ze zmianą stężenia jonów sodu w surowicy.

Również wydalanie kwasu moczowego z moczem uległo przemijającemu zwiększeniu (3-7 dni) i byłozwiązane z przedłużonym obniżeniem stężenia kwasu moczowego w surowicy. W 24 tygodniuzmniejszenie stężenia kwasu moczowego w surowicy wynosiło od -48,3 do -18,3 mikromola na litr(-0,87 do -0,33 mg/dl).

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Cukrzyca typu 2

Poprawa kontroli glikemii, jak i zmniejszenie powikłań oraz śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych i nerkowych są integralną częścią leczenia cukrzycy typu 2.

W czternastu podwójnie zaślepionych, randomizowanych i kontrolowanych badaniach klinicznychdotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku Forxiga w odniesieniu do glikemii brałoudział 7056 uczestników z cukrzycą typu 2; 4737 osób leczono dapagliflozyną. Dwanaście badańobejmowało czas leczenia wynoszący 24 tygodnie, 8 badań przedłużono o okres od 24 do 80 tygodni(całkowity czas trwania badania wynosił do 104 tygodni), jedno badanie obejmowało czas leczeniawynoszący 28 tygodni, a jedno badanie trwało 52 tygodnie i zostało przedłużone o 52 i 104 tygodnie(całkowity czas trwania badania to 208 tygodni). Średni czas trwania cukrzycy u ochotników wynosiłod 1,4 do 16,9 lat. U 50% występowały łagodne zaburzenia czynności nerek, a u 11% umiarkowane.51% uczestników to mężczyźni, 84% było rasy białej, 8% to Azjaci, 4% to przedstawiciele rasyczarnej, a 4% to przedstawiciele innych grup rasowych. U 81% uczestników indeks masy ciała (BMI)wynosił ≥ 27. Ponadto, przeprowadzono dwa 12-tygodniowe badania z grupą kontrolną placebo upacjentów z nieodpowiednio wyrównaną cukrzycą typu 2 i nadciśnieniem.

Przeprowadzono badanie skutków leczenia na układ sercowo-naczyniowy (badanie DECLARE) zzastosowaniem dapagliflozyny w dawce 10 mg w por. z placebo, z udziałem 17 160 pacjentów zcukrzycą typu 2 z ustalonym rozpoznaniem choroby sercowo-naczyniowej lub bez takiegorozpoznania, w celu oceny wpływu leczenia na zdarzenia sercowo-naczyniowe i zdarzenia dotyczącenerek.

Kontrola glikemiczna

Monoterapia

Aby ocenić bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu leczniczego Forxiga w monoterapiiu pacjentów z niewłaściwie kontrolowaną cukrzycą typu 2 przeprowadzono podwójnie zaślepione,kontrolowane placebo badanie kliniczne trwające 24 tygodnie (z dodatkowym okresem wydłużeniaczasu trwania badania). Zastosowanie dapagliflozyny raz na dobę powodowało znaczące klinicznie(p < 0,0001) zmniejszenie wartości HbA1c w porównaniu do placebo (Tabela 3).

W wydłużonym okresie badania, zmniejszenie wartości HbA1c utrzymywało się przez okres do102 tygodnia (-0,61% i -0,17% dostosowanych średnich odchyleń od wartości wyjściowychodpowiednio dla dapagliflozyny w dawce 10 mg i placebo).

Tabela 3 Wyniki w 24 tygodniu (LOCFa) kontrolowanego placebo badania klinicznego dotyczącego stosowania dapagliflozyny w monoterapii

Monoterapia Dapagliflozyna Placebo

10 mg

Nb 70 75

19

Wartości wyjściowe (mediana) HbA1c (%) 8,01 7,79Zmiany od wartości wyjściowychc -0,89 -0,23Odchylenia ze stosowania placebo lub metforminy

samejc -0,66*(95% CI) (-0,96, -0,36)Ochotnicy (%) osiągający:

HbA1c < 7%

Skorygowany dla wartości wyjściowych 50,8§ 31,6 Masa ciała (kg)

Wartości wyjściowe (mediana) 94,13 88,77Zmiany od wartości wyjściowychc -3,16 -2,19Odchylenia ze stosowania metforminy samejc -0,97 (95% CI) (-2,20, -0,25)

a LOCF: pacjenci poddani ostatniej obserwacji (przed podjęciem leczenia)b wszyscy randomizowani ochotnicy, którzy przyjęli przynajmniej jedną dawkę produktu leczniczegow podwójnie zaślepionym badaniu w krótkotrwałym okresie podwójnie zaślepionymc średnia z metody najmniejszych kwadratów skorygowana dla wartości wyjściowych*wartości p < 0,0001 vs. placebo

§ nie oceniano statystycznego znaczenia jako wyniku badania sekwencyjnego drugorzędnych punktówkońcowych.

Leczenie uzupełniające w terapii skojarzonej

W 52 tygodniowym aktywnie kontrolowanym badaniu równoważności (z przedłużeniem badaniao 52 i 104 tygodnie), stosowanie produktu leczniczego Forxiga oceniano jako terapię dodaną doleczenia metforminą w porównaniu z pochodnymi sulfonylomocznika (glipizyd) dodanym do terapiimetforminą u pacjentów z niewłaściwą kontrolą glikemiczną (HbA1c > 6,5% i ≤ 10%). Wynikiwykazały jednakowe zmniejszenie wartości HbA1c od wartości wyjściowych do 52 tygodnia,w porównaniu z glipizydem, zatem równoważność została wykazana (Tabela 4). W 104 tygodniu,dostosowane średnie odchylenia od wartości wyjściowych HbA1c wynosiły -0,32% dladapagliflozyny i -0,14% dla glipizydu. W 208 tygodniu, dostosowane średnie odchylenia od wartościwyjściowych HbA1c wynosiły -0,10% dla dapagliflozyny i 0,20% dla glipizydu. W 52, 104 i 208tygodniu przynajmniej jeden przypadek hipoglikemii obserwowano u znacząco mniejszego odsetkaochotników w grupie leczonej dapagliflozyną (odpowiednio 3,5%, 4,3% i 5,0%) w porównaniuz grupą leczoną glipizydem (odpowiednio 40,8%, 47,0% i 50,0%). Odsetek pacjentów pozostałychw badaniu w tygodniu 104 i 208 wyniósł 56,2% i 39,7% w grupie przyjmującej dapagliflozynęi 50,0% oraz 34,6%w grupie przyjmującej glipizyd.

Tabela 4 Wyniki w 52 tygodniu (LOCFa) aktywnie kontrolowanego badania porównującegodapagliflozynę do glipizydu w terapii dodanej do metforminy

Parametr Dapagliflozyna + metformina Glipizyd + metforminaNb 400 401HbA1c (%)

Wartości wyjściowe (mediana) 7,69 7,74Zmiany od wartości -0,52 -0,52wyjściowychc

Różnica względem stosowania 0,00dglipizydu + metforminyc

(95% CI) (-0,11, 0,11) Masa ciała (kg)

Wartości wyjściowe (mediana) 88,44 87,60Zmiany od wartości

wyjściowychc -3,22 1,44Różnica względem stosowania

glipizydu + metforminyc -4,65*(95% CI) (-5,14, -4,17)a LOCF: pacjenci poddani ostatniej obserwacji

20

b ochotnicy randomizowani i leczeni z wartościami wyjściowymi i przynajmniej jednym badaniem ocenyskuteczności po rozpoczęciu leczenia

c średnia z metody najmniejszych kwadratów skorygowana dla wartości wyjściowychd równoważność do glipizydu + metformina

*wartości p < 0,0001

Dapagliflozyna dodana do terapii metforminą, glimepirydem, metforminą oraz pochodnąsulfonylomocznika, sitagliptyną (z metforminą lub bez niej) lub insuliną powodowała statystycznieznaczące zmniejszenie wartości HbA1c po 24 tygodniach, w porównaniu z placebo (p < 0,0001;Tabela 5, 6 oraz 7).

Zmniejszenie wartości HbA1c obserwowane w 24 tygodniu utrzymywało się w 2 badaniachdotyczących terapii dodanej (glimepiryd i insulina) w 48 tygodniu (glimepiryd) oraz do 104 tygodnia(insulina). W 48 tygodniu terapii w skojarzeniu z sitagliptyną (z metforminą lub bez niej), średniaskorygowana zmiana w stosunku do wartości wyjściowych dla 10 mg dapagliflozyny i placebowynosiła odpowiednio -0,30% i 0,38%. W badaniu dotyczącym terapii dodanej do metforminy,zmniejszenie wartości HbA1c utrzymywało się do 102 tygodnia obserwacji (-0,78% i 0,02%skorygowanej średniej zmiany od wartości wyjściowych odpowiednio dla 10 mg i placebo).W 104 tygodniu terapii insuliną (z doustnym lekiem zmniejszającym stężenie glukozy lub bez niego),zmniejszenie wartości HbA1c wyniosło odpowiednio -0,71% i -0,06% dostosowanego średniegoodchylenia od wartości wyjściowych dla 10 mg dapagliflozyny i placebo. W 48 i 104 tygodniu, dawkainsuliny pozostawała stała, średnio 76 j.m./dobę, w porównaniu do wartości wyjściowych u pacjentówprzyjmujących 10 mg dapagliflozyny. W grupie przyjmującej placebo zaobserwowano niewielkiwzrost zapotrzebowania o 10,5 j.m./dobę i 18,3 j.m./dobę od wartości wyjściowej (średnia dobowadawka 84 i 92 j.m.) odpowiednio w tygodniu 48 i 104. Odsetek pacjentów pozostałych w badaniuw tygodniu 104 wyniósł 72,4% w grupie przyjmującej 10 mg dapagliflozyny i 54,8% w grupieprzyjmującej placebo.

Tabela 5. Wyniki 24 tygodniowych (LOCFa) kontrolowanych placebo badań klinicznych dotyczących dapagliflozyny jako terapii dodanej do metforminy lub sitagliptyny (z metforminą

lub bez niej)

Terapia dodana

Metformina1 DPP-4 inhibitor

(sitagliptyna2) ± metformina1

Dapagliflozyna Placebo Dapagliflozyna Placebo

10 mg 10 mg

Nb 135 137 223 224 HbA1c (%)

Wartości wyjściowe (mediana) 7,92 8,11 7,90 7,97 Zmiany od wartości -0,84 -0,30 -0,45 0,04 wyjściowychc

Różnica względem stosowania -0,54* -0,48* placeboc

(95% CI) (-0,74, -0,34) (-0,62, -0,34) Ochotnicy (%) osiągający:

HbA1c < 7%

Skorygowany dla wartości 40,6** 25,9 wyjściowych Masa ciała (kg)

Wartości wyjściowe (mediana) 86,28 87,74 91,02 89,23Zmiany od wartości -2,86 -0,89 -2,14 -0,26wyjściowychc

Różnica względem stosowania -1,97* -1,89*placeboc

(95% CI) (-2,63, -1,31) (-2,37, -1,40) 1 Metformina ≥ 1500 mg/dobę;

21

2 sitagliptyna 100 mg/dobę

a LOCF: pacjenci poddani ostatniej obserwacji (przed podjęciem leczenia)b wszyscy randomizowani ochotnicy, którzy przyjęli przynajmniej jedną dawkę w podwójnie zaślepionymbadaniu w krótkotrwałym okresie podwójnie zaślepionym

c średnia z metody najmniejszych kwadratów skorygowana dla wartości wyjściowych*wartości p < 0,0001 vs. placebo+doustne leki obniżające stężenia glukozy**wartości p < 0,05 vs. placebo+doustne leki obniżające stężenia glukozy

Tabela 6. Wyniki 24 tygodniowych kontrolowanych placebo badań klinicznych dotyczącychdapagliflozyny jako terapii dodanej do pochodnej sulfonylomocznika (glimepirydu) lubmetforminy oraz pochodnej sulfonylomocznika

Terapia dodana

Pochodna sulfonylomocznika Pochodna sulfonylomocznika + (glimepiryd1) metformina2Dapagliflozyna Placebo Dapagliflozyna Placebo 10 mg 10 mg

Na 151 145 108 108 HbA1c (%)b

Wartość wyjściowa 8,07 8,15 8,08 8,24(średnia)

Zmiana względem -0,82 -0,13 -0,86 -0,17wartości wyjściowejc

Różnica względem -0,68* -0,69*placeboc

(95% CI) (-0,86, -0,51) (-0,89, -0,49) Odsetek ochotników

osiągających:

HbA1c < 7% (LOCF)d

Skorygowany względem 31,7* 13,0 31,8* 11,1wartości wyjściowej

Masa ciała (kg) (LOCF)d

Wartość wyjściowa 80,56 80,94 88,57 90,07 (średnia)

Zmiana względem -2,26 -0,72 -2,65 -0,58wartości wyjściowejc

Różnica względem -1,54* -2,07*placeboc

(95% CI) (-2,17, -0,92) (-2,79, -1,35)

1Glimepiryd 4 mg/dobę; 2Metformina (w postaci o uwalnianiu natychmiastowym lub przedłużonym) ≥1500mg/dobę plus maksymalna tolerowana dawka, która musiała wynosić co najmniej połowę maksymalnej dawkidozwolonej pochodnej sulfonylomocznika przez co najmniej 8 tygodni przed włączeniem do badania.aPacjenci zrandomizowani i leczeni, u których wykonano pomiar wartości wyjściowych oraz co najmniej 1 pomiarskuteczności po pomiarze wyjściowym.

bKolumny 1 i 2, wartości HbA1c analizowane przy użyciu metody LOCF (patrz przypis d poniżej); kolumny 3 i 4,wartości HbA1c analizowane przy użyciu metody longitudinal repeated measures analysis (LRM) (patrz przypis eponiżej)

cWartości średnich obliczonych metodą najmniejszych kwadratów skorygowanych względem wartościwyjściowych

dLOCF: Metoda analizy z przeniesieniem naprzód wyniku ostatniej obserwacji (przed zastosowaniem doraźnegoleku ratunkowego u pacjentów, u których go zastosowano) (ang. Last observation (prior to rescue for rescuedsubjects) carried forward)

eLRM: Longitudinal repeated measures analysis = analiza obserwacyjnych pomiarów powtarzanych*p < 0,0001 względem placebo z doustnym lekami przeciwhiperglikemicznymi

22

Tabela 7. Wyniki w 24 tygodniu (LOCFa) kontrolowanego placebo badania klinicznegodotyczącego stosowania dapagliflozyny w połączeniu z insuliną (samą lub z innymi doustnymilekami obniżającymi stężenie glukozy)

Parametr Dapagliflozyna 10 mg + Placebo + insulina1 insulina1 ± doustne leki obniżające ± doustne leki obniżające stężenie glukozy2 stężenie glukozy2

Nb 194 193 HbA1c (%)

Wartości wyjściowe (mediana) 8,58 8,46Zmiana względem wartości -0,90 -0,30wyjściowychc

Różnica względem stosowania -0,60*placeboc

(95% CI) (-0,74, -0,45) Masa ciała (kg)

Wartości wyjściowe (mediana) 94,63 94,21Zmiana względem wartości -1,67 0,02wyjściowychc

Różnica względem stosowania -1,68*placeboc

(95% CI) (-2,19, -1,18) Średnia dzienna dawka

insuliny (IU)1

Wartości wyjściowe (średnia)1 77,96 73,96Zmiana względem wartości -1,16 5,08wyjściowychc

Różnica względem stosowania -6,23*placeboc

(95% CI) (-8,84, -3,63)

Ochotnicy, u których średnia 19,7** 11,0dzienna dawka insuliny zmniejszyła się o co najmniej

10% (%)

a LOCF: pacjenci poddani ostatniej obserwacji (przed lub w momencie pierwszego dostosowywania dawkiinsuliny, jeśli konieczne)

b wszyscy randomizowani ochotnicy, którzy przyjęli przynajmniej jedną dawkę w podwójnie zaślepionymbadaniu w krótkotrwałym okresie podwójnie zaślepionym

c średnia z metody najmniejszych kwadratów skorygowana dla wartości wyjściowych i obecności doustnychleków obniżających stężenie glukozy

*wartości p < 0,0001 vs. placebo+insulina±doustne leki obniżające stężenia glukozy**wartości p < 0,05 vs. placebo+insulina±doustne leki obniżające stężenia glukozy1 dostosowanie dawki insuliny (w tym krótko działająca, pośrednia i podstawowa insulina) było dozwolonetylko, jeśli ochotnicy spełnili określone wcześniej kryteria FPG.

2 50% ochotników stosowało insulinę w monoterapii jako terapii podstawowej; 50% stosowało 1 lub 2 doustneleki obniżające stężenie glukozy oprócz insuliny: z tej ostatniej grupy, 80% stosowało metforminę samą,12% metforminę i pochodną sulfonylomocznika, a reszta inne leki doustne obniżające stężenie glukozy.

Skojarzenie z metforminą u pacjentów u których poprzednio nie stosowano farmakoterapiiW celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa dapagliflozyny (5 mg lub 10 mg) w skojarzeniu zmetforminą w porównaniu do leczenia pojedynczymi lekami przeprowadzono dwa trwające 24tygodnie aktywnie kontrolowane badania, w których uczestniczyło łącznie 1 236 pacjentówpoprzednio nie stosujących farmakoterapii, z niewłaściwie kontrolowaną cukrzycą typu 2(HbA1c ≥ 7,5% i ≤ 12%).

Leczenie dapagliflozyną w dawce 10 mg w skojarzeniu z metforminą (do 2000 mg na dobę) przyniosło znaczną poprawę wartości HbA1c w porównaniu do zastosowania pojedynczych substancji

23

(Tabela 8) i doprowadziło do większych redukcji stężenia glukozy w osoczu na czczo (FPG) (wporównaniu do zastosowania pojedynczych substancji) i masy ciała (w porównaniu do metforminy).

Tabela 8. Wyniki 24 tygodniowego (LOCFa) aktywnie kontrolowanego badania z zastosowaniemdapagliflozyny i metforminy w terapii skojarzonej u pacjentów nie stosujących poprzedniofarmakoterapii

Dapagliflozyna 10 mg Dapagliflozyna 10 mg Metformina

+ Parametr metforminaNb 211b 219b 208bHbA1c (%)

Wartości wyjściowe (średnia) 9,10 9,03 9,03 Zmiany od wartości -1,98 -1,45 -1,44wyjściowychc

Różnica względem −0,53*dapagliflozynyc

(95% CI) (−0,74, −0,32) Różnica względem −0,54* −0,01metforminyc

(95% CI) (−0,75, −0,33) (−0,22, 0,20)

aLOCF: wynik ostatniej obserwacji/pomiaru (u pacjentów, którzy otrzymali lek doraźny sprzed zastosowania leku doraźnego) przeniesiony naprzód

bWszyscy randomizowani uczestnicy badania, którzy przyjęli co najmniej jedną dawkę podwójnie zaślepionego badanego produktu leczniczego podczas krótkotrwałego podwójnie zaślepionego okresu leczenia.c Średnia z metody najmniejszych kwadratów skorygowana względem wartości początkowych*wartość p <0,0001.

Leczenie skojarzone z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu

W 28 tygodniowym podwójnie zaślepionym, aktywnie kontrolowanym badaniu porównanozastosowanie dapagliflozyny z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu (agonista receptora GLP-1)do zastosowania samej dapagliflozyny i samego eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu u osób zniewłaściwą kontrolą glikemiczną podczas terapii metforminą (HbA1c ≥ 8% i ≤ 12%). We wszystkichgrupach poddanych leczeniu zaobserwowano zmniejszenie stężenia HbA1c w porównaniu do wartościwyjściowej. Stosowanie 10 mg dapagliflozyny w skojarzeniu z eksenatydem o przedłużonymuwalnianiu powodowało większą redukcję stężenia HbA1c od wartości wyjściowych w porównaniu zsamą dapagliflozyną i samym eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu (Tabela 9).

Tabela 9. Wyniki 28-tygodniowego badania mającego na celu porównanie skutków dodaniadapagliflozyny i eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu do leczenia metforminą z dodaniemsamej dapagliflozyny lub samego eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu do leczeniametforminą (analiza zgodna z intencją leczenia)

Dapagliflozyna Dapagliflozyna Eksenatyd o10 mg QD 10 mg QD przedłużonym+ + uwalnianiu 2 mgeksenatyd o placebo QW QW przedłużonym +

Parametr uwalnianiu 2 mg QW placebo QDN 228 230 227HbA1c (%)

Wartości wyjściowe (średnia) 9,29 9,25 9,26Zmiany od wartości

wyjściowycha -1,98 -1,39 -1,60Średnia różnica względem wartości wyjściowej,

-0,59* -0,38**pomiędzy terapią skojarzoną a

(-0,84, -0,34) (-0,63, -0,13)

pojedynczym produktem leczniczym

24

(95% CI)

Uczestnicy (%) osiągający:

44,7 19,1 26,9

HbA1c < 7% Masa ciała (kg)

Wartości wyjściowe (średnia) 92,13 90,87 89,12 Zmiany od wartości

wyjściowych a -3,55 -2,22 -1,56 Średnia różnica względem wartości wyjściowej,

pomiędzy terapią skojarzoną a -1,33* -2,00* pojedynczym produktem (-2,12, -0,55) (-2,79, -1,20)

leczniczym(95% CI)

QD=raz na dobę, QW=raz w tygodniu, N= liczba pacjentów, CI=przedział ufnościa Skorygowana średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów (LS Means) i różnice pomiędzygrupami w zakresie zmian od wartości wyjściowych w 28 tygodniu są modelowane na podstawieanalizy kowariancji powtarzanych pomiarów w modelu mieszanym (MMRM), z uwzględnieniemleczenia, regionu, wyjściowej wartości HbA1c (<9,0% lub ≥ 9,0%), tygodnia, zależności leczenia odtygodnia określanych jako czynniki stałe, a wartość bazowa jako współzmienna.*p < 0.001, **p < 0.01.

Wartości p są wszystkimi wartościami p skorygowanymi względem wielokrotnych porównań.Analiza nie obejmuje pomiarów po zastosowaniu doraźnej terapii ratunkowej i po przedwczesnymprzerwaniu leczenia badanym produktem leczniczym.

Stężenie glukozy na czczo

Stosowanie 10 mg dapagliflozyny w monoterapii lub jako terapia dodana do metforminy, glimepirydu,metforminy w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika, sitagliptyny (z metforminą lub bez niej)lub insuliny powodowało statystycznie znaczące zmniejszenie FPG (-1,90 do -1,20 mmol/l [-34,2 do-21,7 mg/dl]) w porównaniu do placebo (-0,33 do 0,21 mmol/l [-6,0 do 3,8 mg/dl]). Efekt taki wystąpiłjuż w 1 tygodniu terapii i utrzymywał się w przedłużonym badaniu do 104 tygodnia.

Stosowanie 10 mg dapagliflozyny w skojarzeniu z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiupowodowało znacząco większą redukcję FPG w 28 tygodniu: - 3,66 mmol/l (-65,8 mg/dl), wporównaniu do -2,73 mmol/l (- 49,2 mg/dl) dla samej dapagliflozyny (p <0,001) i - 2,54 mmol/l (-45,8 mg/dl) dla samego eksenatydu (p <0,001).

W specjalnie przeprowadzonym badaniu z udziałem pacjentów z cukrzycą i eGFR ≥ 45 do< 60 ml/min/1,73 m2 wykazano, że leczenie dapagliflozyną powodowało zmniejszenie FPG wtygodniu 24.: -1,19 mmol/l (-21,46 mg/dl) w porównaniu do -0,27 mmol/l (-4,87 mg/dl) w grupieplacebo (p=0,001).

Stężenie glukozy po posiłku

Stosowanie 10 mg dapagliflozyny jako terapii dodanej do glimepirydu powodowało statystycznieznaczące zmniejszenie stężenia glukozy w ciągu 2 godzin po posiłku w 24 tygodniu. Efekt takiutrzymywał się do 48 tygodnia.

Stosowanie 10 mg dapagliflozyny w leczeniu skojarzonym z sitagliptyną (z metforminą lub bez niej)w 24 tygodniu doprowadziło do obniżenia stężenia glukozy w 2 godzinie testu doustnego obciążeniaglukozą co utrzymywało się do 48. tygodnia.

Stosowanie 10 mg dapagliflozyny w skojarzeniu z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiupowodowało znacząco większą redukcję stężenia glukozy w ciągu 2 godzin po posiłku w 28 tygodniuw porównaniu do każdego produktu leczniczego stosowanego osobno.

Masa ciała

Stosowanie 10 mg dapagliflozyny w skojarzeniu z metforminą, glimepirydem, metforminą z pochodnąsulfonylomocznika, sitagliptyną (z metforminą lub bez niej) lub insuliną powodowało statystycznie

25

znaczące zmniejszenie masy ciała w 24 tygodniu (p < 0,0001, Tabela 5 i 6). Działanie to utrzymywałosię w długotrwałych badaniach. Po 48 tygodniach różnica w stosowaniu dapagliflozyny w leczeniuskojarzonym z sitagliptyną (z metforminą lub bez niej) w porównaniu do placebo wyniosła -2,22 kg.W 102 tygodniu, między terapią dapagliflozyną w skojarzeniu z metforminą w porównaniu z placebo,lub w skojarzeniu z insuliną w porównaniu z placebo różnica wyniosła odpowiednio -2,14i -2,88 kg mc.

Dapagliflozyna w skojarzeniu z metforminą w aktywnie kontrolowanym badaniu równoważności,spowodowała statystycznie znaczące zmniejszenie masy ciała, w porównaniu z glipizydem, o -4,65 kgpo 52 tygodniach (p < 0,0001, Tabela 4), które utrzymało się do 104 oraz 208 tygodnia (odpowiednio-5,06 kg i -4,38 kg).

Stosowanie 10 mg dapagliflozyny w skojarzeniu z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiupowodowało znacząco większą redukcję masy ciała w porównaniu do każdego produktu leczniczegostosowanego osobno (Tabela 9).

W 24 tygodniowym badaniu na 182 ochotnikach z cukrzycą zastosowano badanie DXA (dual energyX-ray absorptiometry), aby ocenić skład ciała, i wykazano znaczące zmniejszenie w przypadkustosowania dapagliflozyny w dawce 10 mg w połączeniu z metforminą w porównaniu z placebo plusmetformina, w zakresie masy ciała i masie tkanki tłuszczowej zmierzonej za pomocą DXA niżw przypadku tkanki chudej lub utraty płynów. Stosowanie leku Forxiga w połączeniu z metforminąpowodowało znaczniejsze zmniejszenie trzewnej tkanki tłuszczowej w porównaniu ze stosowaniemplacebo i metforminy, co wykazano w badaniu za pomocą rezonansu magnetycznego.

Ciśnienie krwi

Wstępnie zdefiniowana sumaryczna analiza 13 badań klinicznych kontrolowanych placebo wykazała,że stosowanie 10 mg dapagliflozyny powodowało zmianę ciśnienia skurczowego od wartościwyjściowych o -3,7 mmHg i rozkurczowego o -1,8 mmHg w porównaniu z odpowiednio -0,5 mmHgi -0,5 mmHg w przypadku placebo w 24 tygodniu. Podobną redukcję obserwowano po104 tygodniach.

Stosowanie 10 mg dapagliflozyny w skojarzeniu z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiupowodowało znacząco większą redukcję ciśnienia skurczowego w 28 tygodniu (-4,3 mmHg) wporównaniu do samej dapagliflozyny (-1,8 mmHg, p <0,05) i samego eksenatydu o przedłużonymuwalnianiu (-1,2 mmHg, p < 0,01).

W dwóch 12-tygodniowych badaniach klinicznych z grupą kontrolną placebo obejmujących łącznie1062 pacjentów z nieodpowiednio wyrównaną cukrzycą typu 2 i nadciśnieniem (pomimo uprzedniostosowanych stałych dawek inhibitorów enzymu konwertującego lub sartanów) byli leczenidapagliflozyną w dawce 10 mg lub placebo. W obydwu badaniach, po 12 tygodniach, dapagliflozynaw dawce 10 mg w dołączeniu do dotychczas stosowanego leczenia przeciwcukrzycowego, prowadziłado poprawy HbA1c i obniżyła odpowiednio skorygowane o placebo skurczowe ciśnienie tętnicześrednio o 3,1 i 4,3 mmHg

W specjalnie przeprowadzonym badaniu z udziałem pacjentów z cukrzycą i eGFR ≥ 45 do< 60 ml/min/1,73 m2 wykazano, że leczenie dapagliflozyną powodowało zmniejszenie skurczowegociśnienia krwi w pozycji siedzącej w tygodniu 24.: -4,8 mmHg w porównaniu z -1,7 mmHg w grupieplacebo (p < 0,05).

Kontrola glikemii u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek CKD3A

(eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m2)

Skuteczność dapagliflozyny oceniano w specjalnie przeprowadzonym badaniu z udziałem pacjentów zcukrzycą i eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m2, u których nie uzyskano odpowiedniej kontroli glikemiiw wyniku standardowego postępowania. Leczenie dapagliflozyną spowodowało zmniejszenie stężeniaHbA1c i masy ciała w porównaniu z placebo (Tabela 10).

26

Tabela 10. Wyniki uzyskane po 24 tygodniach w badaniu kontrolowanym placebo zzastosowaniem dapagliflozyny u pacjentów z cukrzycą i eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m2 Dapagliflozynaa Placeboa

10 mg

Nb 159 161HbA1c (%)

Wartość początkowa (średnia) 8,35 8,03Zmiana względem wartości początkowejb -0,37 -0,03Różnica względem placebob -0,34* (95% CI) (-0,53, -0,15)Masa ciała (kg)

Wartość początkowa (średnia) 92,51 88,30Zmiana procentowa względem wartości -3,42 -2,02 początkowejc

Różnica w zmianie procentowej względem -1,43*

placeboc

(-2,15, -0,69)(95% CI)

a Metformina lub chlorowodorek metforminy stanowiły część standardowego leczenia u 69,4% i 64,0% pacjentów odpowiednio w grupie otrzymującej dapagliflozynę i placebo.b Średnia z metody najmniejszych kwadratów skorygowana dla wartości początkowejc Obliczona na podstawie średniej z metody najmniejszych kwadratów skorygowanej dla wartości początkowej* p<0,001

Pacjenci z wartością wyjściową HbA1c ≥ 9%

W wybiórczej analizie osobników z wartością wyjściową HbA1c ≥ 9,0% stosujących dapagliflozynęw dawce 10 mg, stwierdzono istotne statystycznie zmniejszenie HbA1c w 24 tygodniu leczeniaw monoterapii (skorygowana średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowej: -2,04% dladapagliflozyny w dawce 10 mg i 0,19% dla placebo) jak rownież w leczeniu skojarzonymz metforminą (skorygowana średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowej: -1,32% dladapagliflozyny z metforminą i -0,53% dla metforminy z placebo).

Wyniki leczenia w układzie sercowo-naczyniowym i nerkach

Badanie DECLARE (ang. Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events, Wpływ dapagliflozyny nazdarzenia sercowo-naczyniowe) było międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym,kontrolowanym placebo badaniem klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, w celuokreślenia wpływu dapagliflozyny w porównaniu z placebo na wyniki leczenia w układzie sercowo-naczyniowym po dołączeniu tych leków do aktualnie stosowanej terapii podstawowej. U wszystkichpacjentów występowała cukrzyca typu 2 i albo co najmniej dwa dodatkowe czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego (wiek ≥55 lat u mężczyzn i ≥60 lat u kobiet i jeden lub więcej z następującychczynników: dyslipidemia, nadciśnienie lub aktualne palenie tytoniu), albo rozpoznana chorobasercowo-naczyniowa.

Spośród 17 160 pacjentów poddanych randomizacji, u 6 974 (40,6%) rozpoznano chorobę układusercowo-naczyniowego, a u 10 186 (59,4%) nie stwierdzono rozpoznania choroby układu sercowo-naczyniowego. 8 582 pacjentów zostało losowo przydzielonych do leczenia dapagliflozyną w dawce10 mg, a 8 578 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy placebo; mediana obserwacjipacjentów wyniosła 4,2 roku.

Średni wiek populacji badania wyniósł 63,9 roku, 37,4% stanowiły kobiety. Łącznie 22,4% pacjentówmiało cukrzycę od ≤5 lat, średni czas trwania cukrzycy wynosił 11,9 roku. Średnie stężenie HbA1cwyniosło 8,3%, a średnia wartość BMI wyniosła 32,1 kg/m2.

Przed rozpoczęciem leczenia u 10,0% pacjentów występowała niewydolność serca w wywiadzie.Średnia wartość eGFR wyniosła 85,2 ml/min/1,73 m2, u 7,4% pacjentów eGFR wyniósł< 60 ml/min/1,73 m2, a u 30,3% pacjentów występowała mikro- lub makroalbuminuria (UACRodpowiednio ≥ 30 do ≤ 300 mg/g lub > 300 mg/g).

27

Większość pacjentów (98%) stosowała jeden lub więcej produktów leczniczychprzeciwcukrzycowych w chwili włączenia do badania, w tym metforminę (82%), insulinę (41%) ipochodną sulfonylomocznika (43%).

Pierwszorzędowymi punktami końcowymi były: czas do wystąpienia pierwszego zdarzenia złożonegow tym zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego lub udaruniedokrwiennego (ang. major adverse cardiac events - MACE) oraz czas do pierwszego zdarzeniazłożonego w tym hospitalizacji z powodu niewydolności serca lub zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych. Drugorzędowymi punktami końcowymi były: złożony punkt końcowy dotyczącynerek oraz śmiertelność z dowolnej przyczyny.

Poważne sercowo-naczyniowe zdarzenia niepożądane

Dapagliflozyna w dawce 10 mg była nie gorsza od placebo w odniesieniu do złożonego punktukońcowego w tym zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego lub udaruniedokrwiennego (p < 0,001 w teście jednostronnym).

Niewydolność serca lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych

Dapagliflozyna w dawce 10 mg wykazała przewagę nad placebo w zapobieganiu ocenianym łączniehospitalizacjom z powodu niewydolności serca lub zgonom z przyczyn sercowo-naczyniowych(Rycina 1). Różnica w skutkach leczenia była spowodowana przypadkami hospitalizacji z powoduniewydolności serca, bez różnicy w zgonach z przyczyn sercowo-naczyniowych (Rycina 2).

Korzyść z leczenia dapagliflozyną w porównaniu z placebo obserwowano zarówno u pacjentów zrozpoznaniem choroby sercowo-naczyniowej, jak i bez takiego rozpoznania, u pacjentów z wyjściowąniewydolnością serca lub bez niej i była ona spójna we wszystkich najważniejszych podgrupach, wtym podgrupach wyodrębnionych ze względu na wiek, płeć, czynność nerek (ang. glomerular filtrationrate - eGFR) i region.

Rycina 1: Czas do pierwszego wystąpienia hospitalizacji z powodu niewydolności serca lubzgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych

Pacjenci narażeni na ryzyko to liczba pacjentów narażonych na ryzyko na początku okresu.HR- ang. hazard ratio = współczynnik ryzyka CI - ang. confidence interval = przedział ufności.

28

Wyniki dotyczące pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych przedstawiono naRycinie 2. Nie wykazano przewagi dapagliflozyny w porównaniu z placebo w przypadku MACE (p =0,172). Złożony punkt końcowy dotyczący nerek i śmiertelność z wszystkich przyczyn nie były zatemtestowane w ramach procedury badań potwierdzających.

Rycina 2: Wpływ leczenia na pierwszorzędowe złożone punkty końcowe i ich składowe oraz nadrugorzędowe złożone punkty końcowe i ich składowe

Złożony punkt końcowy dotyczący nerek definiowano jako: utrzymujące się, potwierdzone ≥ 40% zmniejszenie eGFR doeGFR <60 ml/min/1,73 m2 i (lub) schyłkowa choroba nerek (dializa ≥ 90 dni lub transplantacja nerki, utrzymująca siępotwierdzona wartość eGFR < 15 ml/min/1,73 m2) i (lub) zgon z przyczyn nerkowych lub sercowo-naczyniowych.Wartości p w teście dwustronnym. Wartości p w odniesieniu do drugorzędowych punktów końcowych i dla poszczególnychskładowych p są wartościami nominalnymi. Czas do wystąpienia pierwszego zdarzenia był analizowany za pomocą modeluproporcjonalnego hazardu Coxa. Liczba pierwszych zdarzeń dla poszczególnych składowych to faktyczna liczba pierwszychzdarzeń dla każdej składowej i nie sumuje się ona z liczbą zdarzeń dotyczących złożonego punktu końcowego.CI=przedział ufności.

Nefropatia

Dapagliflozyna zmniejszała częstość występowania zdarzeń złożonych obejmujących potwierdzone,trwałe zmniejszenie eGFR, schyłkową chorobę nerek, zgon z przyczyn nerkowych lub sercowo-naczyniowych. Różnica pomiędzy grupami była spowodowana zmniejszeniem liczby zdarzeńdotyczących składowej nerkowej; trwałym zmniejszeniem eGFR, schyłkową chorobą nerek i zgonemz przyczyn nerkowych (Rycina 2).

Współczynnik ryzyka (HR) dotyczący czasu do wystąpienia nefropatii (trwałym zmniejszeniemeGFR, schyłkową chorobą nerek i zgonem z przyczyn nerkowych) wyniósł 0,53 (95% CI 0,43; 0,66)dla dapagliflozyny w porównaniu z placebo.

Dodatkowo, dapagliflozyna zmniejszyła częstość występowania nowych przypadków utrzymującej sięalbuminurii (HR 0,79 [95% CI 0,72; 0,87] oraz prowadziła do zwiększenia regresji makroalbuminurii(HR 1,82 [95% CI 1,51; 2,20] w porównaniu z placebo.

Cukrzyca typu 1

Dapagliflozyna w leczeniu wspomagającym do insuliny podawanej w dawce podlegającejdostosowaniu była oceniana w dwóch 24-tygodniowych, randomizowanych badaniach klinicznychkontrolowanych placebo prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z 28-tygodniowym badaniemprzedłużonym w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u dorosłych pacjentów z

29

cukrzycą typu 1 i nieodpowiednią kontrolą glikemii (definiowaną jako HbA1c ≥ 7,5%) podczasleczenia samą insuliną. Po 8-tygodniowym okresie wprowadzającym w celu optymalizacji leczeniacukrzycy u każdego pacjenta (kontrola glikemii, w tym hiperglikemii i hipoglikemii, dieta i ćwiczeniafizyczne), łącznie 1 646 pacjentów z HbA1c ≥ 7,5% i ≤ 10,5% zostało losowo przydzielonych doleczenia dapagliflozyną w dawce 5 mg podawaną raz na dobę, dapagliflozyną w dawce 10 mgpodawaną raz na dobę lub placebo podawanym raz na dobę. Przez cały czas trwania badania dawkęinsuliny dostosowywano, jeśli uznano to za właściwe.

Kontrola glikemii

W tygodniu 24 leczenie dapagliflozyną w dawce raz na dobę spowodowało statystycznie znamienną iklinicznie istotną poprawę HbA1c w porównaniu z placebo (Tabela 11). Ten wynik był spójny wewszystkich podgrupach. W tygodniu 52. skorygowane średnie zmiany względem wartościpoczątkowych HbA1c w porównaniu z placebo wyniosły -0,33% i -0,20% u pacjentów leczonychdapagliflozyną w dawce 5 mg odpowiednio w dwóch badaniach. Leczenie dapagliflozyną nie wiązałosię ze zwiększeniem odsetka pacjentów ze zdarzeniami hipoglikemii w porównaniu z placebo. Liczbapacjentów z ciężką hipoglikemią była zrównoważona pomiędzy grupami terapeutycznymi (6,9% i7,5% w tygodniu 24 odpowiednio w grupie otrzymującej dapagliflozynę w dawce 5 mg i placebo).

Odsetek pacjentów, którzy uzyskali ≥ 0,5% zmniejszenie HbA1c bez ciężkiej hipoglikemii byłznamiennie większy u pacjentów leczonych dapagliflozyną w porównaniu z placebo (Tabela 11).

Tabela 11. Wyniki w tygodniu 24 dwóch badań klinicznych kontrolowanych placebo zzastosowaniem dapagliflozyny w leczeniu wspomagającym do insuliny u osób dorosłych zcukrzycą typu 1

Badanie MB102229 Badanie MB102230

Parametr skuteczności Dapagliflozyna Placebo Dapagliflozyna Placebo

5 mg

+ insulina

+

insulina

5 mg

+ insulina

+

insulina

N=259 N=260 N=271 N=272

HbA1c (%)

Wartość początkowa (średnia) 8,52 8,50 8,45 8,40

Zmiana względem wartości początkowej -0,45 -0,03 -0,34 0,03

Różnica względem placebo -0,42* -0,37*

95% CI (-0,56,

-0,28)

(-0,49,

-0,26)

Pacjenci (%), którzy osiągnęli ≥0,5%

zmniejszenie HbA1c bez ciężkiej

hipoglikemii

49,6* 25,3 39,5* 20,1

Masa ciała (kg)

Wartość początkowa (średnia) 81,67 84,42 79,22 79,03

Zmiana względem wartości początkowej -2,84 0,15 -2,50 0,06

Różnica względem placebo -2,96* -2,56*

95% CI (-3,63,

-2,28)

(-3,12,

-2,00)

* p < 0,0001 w porównaniu z placebo

Zmienność stężenia glukozy we krwi

Skorygowane średnie zmiany w średniej amplitudzie wahań stężenia glukozy wśród pacjentówotrzymujących dapagliflozynę w dawce 5 mg w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo po

30

24 tygodniach w stosunku do stanu wyjściowego wynosiły -0,96 mmol/l (-17,30 mg/dl) i-0,55 mmol/L (-9,85 mg/dl) odpowiednio w obu badaniach (p <0,0001).

W tygodniu 24 wykazano statystycznie istotne zwiększenie odsetka odczytów stężenia glukozymieszczących się w zakresie od> 3,9 mmol/l do ≤ 10 mmol/l ( > 70 mg/dl do ≤ 180 mg/dl) dladapagliflozyny w dawce 5 mg, które w porównaniu z placebo wyniosły +9,11% i +9,02%odpowiednio dla dwóch badań. Zwiększeniu temu nie towarzyszyło zwiększenie odsetka 24-godzinnych odczytów stężenia glukozy < 3,9 mmol/l (70 mg/dl).

Dawka insuliny

Istotne statystycznie (p <0,0001) różnice w procentowej redukcji całkowitej dawki insuliny wstosunku do stanu wyjściowego wśród pacjentów otrzymujących dapagliflozynę w dawce 5 mgw porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo po 24 tygodniach wynosiły -8,80% i -10,78%odpowiednio w obu badaniach.

Masa ciała

Wykazano istotne statystycznie zmniejszenia masy ciała podczas stosowania dapagliflozynyw porównaniu z placebo (Tabela 11). U pacjentów leczonych dapagliflozyną dochodziło do ciągłejredukcji masy ciała w okresie 24 tygodni. W tygodniu 52 skorygowane średnie zmiany masy ciała wstosunku do stanu wyjściowego wśród pacjentów otrzymujących dapagliflozynę w dawce 5 mg wporównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo wynosiły odpowiednio -2,56 kg i -3,50 kg w obubadaniach.

Niewydolność serca

Badanie „Dapagliflozyna i zapobieganie niepożądanym skutkom w niewydolności serca” (ang.Dapagliflozin And Prevention of Adverse outcomes in Heart Failure, DAPA-HF) byłomiędzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem kontrolowanym placebo,prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z udziałem pacjentów z niewydolnością serca (klasyfunkcjonalnej II-IV według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego [NYHA]) ze zmniejszonąfrakcją wyrzutową (frakcja wyrzutowa lewej komory [LVEF] ≤ 40%), prowadzonym w celuokreślenia wpływu dapagliflozyny po dodaniu jej do standardowego leczenia podstawowego, naczęstość występowania zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych i pogorszenia niewydolności sercaw porównaniu z placebo.

Spośród 4 744 pacjentów 2 373 zostało losowo przydzielonych do grupy leczenia dapagliflozyną wdawce 10 mg, a 2 371 do grupy placebo, a następnie pacjentów poddano obserwacji przez medianę 18miesięcy. Średni wiek populacji badania wyniósł 66 lat, 77% pacjentów stanowili mężczyźni.

W chwili rozpoczęcia badania 67,5% pacjentów zostało zakwalifikowanych do klasy II wedługNYHA, 31,6% do klasy III, a 0,9% do klasy IV; mediana LVEF wyniosła 32%, 56% przypadków toniedokrwienna niewydolność serca, 36% nie było przypadkami niedokrwiennej niewydolności serca, a8% stanowiły przypadki o nieznanej etiologii. W każdej grupie terapeutycznej u 42% pacjentów wwywiadzie występowała cukrzyca typu 2, a dodatkowe 3% pacjentów z każdej grupy sklasyfikowanojako osoby z cukrzycą typu 2 na podstawie HbA1c ≥ 6,5% zarówno w chwili włączania do badania,jak i podczas randomizacji. Pacjenci otrzymywali standardowe leczenie; 94% pacjentów leczonoACE-I, ARB lub antagonistą receptora dla angiotensyny i inhibitora neprylizyny (ARNI, 11%), 96%pacjentów było leczonych beta-adrenolitykiem, 71% - antagonistą receptora mineralokortykosteroidowego (MRA), 93% - lekiem moczopędnym, a 26% miało wszczepionyimplant (z funkcją defibrylacji).

Do badania włączono pacjentów z eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2 w chwili włączenia. Średnia wartośćeGFR wyniosła 66 ml/min/1,73 m2, u 41% pacjentów wartość eGFR wyniosła < 60ml/min/1,73 m2, au 15% eGFR wyniosło < 45 ml/min/1,73 m2.

31

Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych i pogorszenie niewydolności serca

Dapagliflozyna miała przewagę nad placebo w zapobieganiu pierwszorzędowemu złożonemupunktowi końcowemu, czyli zgonowi z przyczyn sercowo-naczyniowych, hospitalizacji z powoduniewydolności serca lub pilnej wizycie z powodu niewydolności serca (HR 0,74 [95% CI 0,65; 0,85],p < 0,0001). Działanie to obserwowano na wczesnym etapie leczenia i utrzymywało się ono przez całyczas trwania badania (Rycina 3).

Rycina 3: Czas do pierwszego wystąpienia złożonego punktu końcowego czyli zgonu z przyczynsercowo-naczyniowych, hospitalizacji z powodu niewydolności serca lub pilnej wizyty z powoduniewydolności serca

Pilną wizytę z powodu niewydolności serca definiowano jako pilna, nieplanowaną ocenę przeprowadzaną przez lekarza, np.na Izbie Przyjęć oraz wymagającą zastosowania leczenia z powodu pogorszenia niewydolności serca (innego niż tylkozwiększenia dawki doustnych leków moczopędnych).

Pacjenci podlegający ryzyku to liczba pacjentów z ryzykiem na początku okresu.

Każda z trzech składowych złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego indywidualnieprzyczyniała się do wpływu, jaki wywierało leczenie (Rycina 4). Odnotowano niewiele pilnych wizytz powodu niewydolności serca.

32

Rycina 4: Wpływ leczenia w odniesieniu do pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego,jego składowych i śmiertelności z dowolnej przyczyny

Pilną wizytę z powodu niewydolności serca definiowano jako pilna, nieplanowaną ocenę dokonywaną przez lekarza, np. naIzbie Przyjęć oraz wymagającą zastosowania leczenia z powodu pogorszenia niewydolności serca (innego niż tylkozwiększenia dawki doustnych leków moczopędnych).

Liczba pierwszych zdarzeń poszczególnych składowych to rzeczywista liczba pierwszych zdarzeń dla każdej składowej i niesumuje się ona z liczbą zdarzeń w złożonym punkcie końcowym.

Odsetki zdarzeń przedstawiono jako liczbę pacjentów ze zdarzeniem na 100 pacjento-lat okresu obserwacji.Wartości p dla poszczególnych składowych i śmiertelności z dowolnej przyczyny są wartościami nominalnymi.

Dapagliflozyna zmniejszała także całkowitą liczbę zdarzeń hospitalizacji z powodu niewydolnościserca (pierwszej i związanej z nawrotem) oraz zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych;odnotowano 567 zdarzeń w grupie leczonej dapagliflozyną w porównaniu z 742 zdarzeniami w grupieplacebo (stosunek częstości 0,75 [95% CI 0,65; 0,88]; p=0,0002).

Korzyści z leczenia dapagliflozyną obserwowano u pacjentów z niewydolnością serca, zarówno zcukrzycą typu 2, jak i bez cukrzycy. Dapagliflozyna zmniejszała częstość występowaniapierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, czyli zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych ipogorszenia niewydolności serca, przy HR = 0,75 (95% CI 0,63; 0,90) u pacjentów z cukrzycą i HR =0,73 (95% CI 0,60; 0,88) u pacjentów bez cukrzycy.

Korzyści z leczenia dapagliflozyną w porównaniu z placebo w odniesieniu do pierwszorzędowegopunkt końcowego były także spójne w innych kluczowych podgrupach, w tym podgrupachwyodrębnionych ze względu na jednocześnie stosowane leki w niewydolności serca, czynność nerek(eGFR), wiek, płeć i region.

Wyniki zgłaszane przez pacjentów – objawy niewydolności serca

Wpływ leczenia dapagliflozyną na objawy niewydolności serca oceniano za pomocą całkowitegowyniku punktowego dotyczącego objawów w kwestionariuszu oceny kardiomiopatii Kansas City(ang. Total Symptom Score of the Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire, KCCQ-TSS), który

33

ilościowo określa częstotliwość i nasilenie objawów niewydolności serca, w tym uczucia zmęczenia,obrzęków obwodowych, duszności i duszności w pozycji leżącej. Wynik waha się od 0 do 100, przyczym większe wartości odpowiadają lepszemu stanowi zdrowia.

Leczenie dapagliflozyną spowodowało statystycznie znamienną i klinicznie znaczącą korzyśćwzględem placebo w odniesieniu do objawów niewydolności serca, mierzoną zmianą w KCCQ-TSSod wartości początkowych do miesiąca 8 (współczynnik zwycięstw 1,18 [95% CI 1,11; 1,26];p < 0,0001). Na uzyskane wyniki wpłynęła zarówno częstotliwość objawów, jak i obciążenieobjawami. Korzyści obserwowano zarówno w odniesieniu do poprawy objawów niewydolności serca,jak i zapobieganiu pogorszenia niewydolności serca.

W analizach pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie odsetek pacjentów z klinicznie znaczącąpoprawą wyniku KCCQ-TSS od wartości początkowej do miesiąca 8., definiowaną jako poprawa o conajmniej 5 punktów, był większy w grupie leczonej dapagliflozyną w porównaniu z placebo. Odsetekpacjentów z klinicznie znaczącym pogorszeniem, definiowanym jako pogorszenie o co najmniej 5punktów, był mniejszy w grupie leczonej dapagliflozyną w porównaniu z placebo. Korzyściobserwowane z leczenia dapagliflozyną utrzymywały się po zastosowaniu bardziej zachowawczychpunktów odcięcia w celu uzyskania większej klinicznie znaczącej zmiany (Tabela 12).

Tabela 12. Liczba i odsetek pacjentów z klinicznie znaczącą poprawą i pogorszeniem wynikukwestionariusza KCCQ-TSS po 8 miesiącach

Zmiana po 8 miesiącach względem

wartości początkowych:

Dapagliflozyn

a

10 mg

na=2086

Placebo

na=2062

Poprawa n (%) z

poprawąb

n (%) z

poprawąb

Iloraz

szansc

(95% CI)

Wartoś

ć pf

≥ 5 punktów 933 (44,7) 794 (38,5) 1,14

(1,06; 1,22)

0,0002

≥ 10 punktów 689 (33,0) 579 (28,1) 1,13

(1,05; 1,22)

0,0018

≥ 15 punktów 474 (22,7) 406 (19,7) 1,10

(1,01; 1,19)

0,0300

Pogorszenie n (%) z

pogorszeniem

d

n (%) z

pogorszenie

md

Iloraz

szanse

(95% CI)

Wartoś

ć pf

≥ 5 punktów 537 (25,7) 693 (33,6) 0,84

(0,78; 0,89)

<0,0001

≥ 10 punktów 395 (18,9) 506 (24,5) 0,85

(0,79; 0,92)

<0,0001

a Liczba pacjentów z zaobserwowanym KCCQ-TSS lub pacjentów, którzy zmarli przed upływem 8 miesięcy.

b Liczba pacjentów z zaobserwowaną poprawą wynoszącą co najmniej 5, 10 lub 15 punktów względem wartościpoczątkowej. Pacjenci, którzy zmarli przed danym punktem czasowym liczą się jako pacjenci z brakiem poprawy.

c W przypadku poprawy iloraz szans > 1 przemawia na korzyść dapagliflozyny 10 mg.

d Liczba pacjentów z zaobserwowanym pogorszeniem o co najmniej 5 lub 10 punktów względem wartościpoczątkowych. Pacjenci, którzy zmarli przed danym punktem czasowym liczą się jako pacjenci z pogorszeniem.

e W przypadku pogorszenia iloraz szans < 1 przemawia na korzyść dapagliflozyny 10 mg.f Wartości p są wartościami nominalnymi.

Nefropatia

Odnotowano małą liczbę zdarzeń złożonego punktu końcowego dotyczącego nerek (potwierdzone,utrzymujące się zmniejszenie eGFR o ≥ 50%, ESKD lub zgon z przyczyn nerkowych); częstość ichwystępowania wyniosła 1,2% w grupie leczonej dapagliflozyną i 1,6% w grupie otrzymującej placebo.

34

Przewlekła choroba nerek

Badanie oceniające wpływ dapagliflozyny na wyniki leczenia dotyczące nerek oraz śmiertelność zprzyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (badanie DAPA-CKD) byłomiędzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem prowadzonym metodą podwójnieślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo, u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (CKD) zeGFR ≥ 25 do ≤ 75 ml/min/1,73 m2 i albuminurią (UACR ≥ 200 i ≤ 5 000 mg/g) w celu określeniawpływu dapagliflozyny w porównaniu z placebo dodanych do stosowanej terapii standardowej, naczęstość występowania złożonego punktu końcowego, którym było trwałe zmniejszenie wartościeGFR o ≥ 50%, wystąpienie schyłkowej choroby nerek (ESKD) (definiowanej jako eGFRutrzymujący się na poziomie < 15 ml/min/1,73 m2, przewlekła dializoterapia lub otrzymanieprzeszczepu nerki), zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub nerkowych.

Spośród 4 304 pacjentów 2 152 zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej dapagliflozynęw dawce 10 mg, a 2 152 pacjentów zostało przydzielonych do grupy placebo, po czym prowadzonoobserwację tych pacjentów przez okres o medianie 28,5 miesiąca. Leczenie kontynuowano, jeśliwartość eGFR zmniejszyła się do poziomu poniżej 25 ml/min/1,73 m2 podczas badania i leczeniemogło być kontynuowane w przypadkach wymagających dializy.

Średni wiek populacji badania wyniósł 61,8 roku, 66,9% uczestników stanowili mężczyźni. Wpunkcie początkowym średnia wartość eGFR wyniosła 43,1 ml/min/1,73 m2, a mediana UACRwyniosła 949,3 mg/g, u 44,1% pacjentów eGFR wyniósł od 30 < 45 ml/min/1,73 m2, a u 14,5%pacjentów eGFR wyniósł < 30 ml/min/1,73 m2. U 67,5% pacjentów występowała cukrzyca typu 2.Pacjenci stosowali standardowe leczenie (ang. standard of care, SOC); 97,0% pacjentów byłoleczonych inhibitorem konwertazy angiotensyny (ang. angiotensin-converting enzyme inhibitor,ACEi) lub antagonistą receptora angiotensyny (ang. angiotensin receptor blocker, ARB).

Badanie zostało przerwane wcześniej, przed zaplanowaną analizą, z powodów dotyczącychskuteczności w oparciu o rekomendację niezależnego Komitetu ds. Monitorowania Danych.Dapagliflozyna miała przewagę nad placebo w odniesieniu do zapobiegania pierwszorzędowemuzłożonemu punktowi końcowemu, którym było trwałe zmniejszenie eGFR o ≥ 50%, wystąpienieschyłkowej choroby nerek, zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub nerkowych. Na podstawiewykresu Kaplana-Meiera przedstawiającego czas do pierwszego wystąpienia pierwszorzędowegozłożonego punktu końcowego stwierdzono, że wpływ leczenia zaczynał być ewidentnie widoczny po4 miesiącach i utrzymywał się do końca badania włącznie (Rycina 5).

35

Rycina 5: Czas do pierwszego wystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego,czyli trwałego zmniejszenia eGFR o ≥ 50%, schyłkowej choroby nerek, zgonu z przyczynsercowo-naczyniowych lub nerkowych

Pacjenci narażeni na ryzyko to liczba pacjentów narażonych na ryzyko na początku okresu.

Wszystkie cztery składowe pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego indywidualnieprzyczyniły się do efektu leczenia. Dapagliflozyna również zmniejszała częstość występowaniazłożonego punktu końcowego, którym było trwałe zmniejszenie eGFR o ≥ 50%, schyłkowa chorobanerek lub zgon z przyczyn nerkowych oraz złożonego punktu końcowego, którym był zgon z przyczynsercowo-naczyniowych i hospitalizacja z powodu niewydolności serca. Leczenie dapagliflozynąpoprawiało przeżycie całkowite pacjentów z przewlekłą chorobą nerek przy istotnym zmniejszeniuśmiertelności z dowolnej przyczyny (Rycina 6).

36

Rycina 6: Wpływ leczenia w odniesieniu do pierwszorzędowego i drugorzędowego złożonegopunktu końcowego, ich składowych i śmiertelności z dowolnej przyczyny

Liczba pierwszych zdarzeń poszczególnych składowych to rzeczywista liczba pierwszych zdarzeń dla każdej składowej i niesumuje się ona z liczbą zdarzeń w złożonym punkcie końcowym.

Odsetki zdarzeń przedstawiono jako liczbę pacjentów ze zdarzeniem na 100 pacjento-lat okresu obserwacji.Szacunkowe wartości współczynnika ryzyka nie zostały przedstawione dla podgrup z mniej niż 15 zdarzeniami łącznie, wpołączeniu dla obu grup.

Korzyści z leczenia dapagliflozyną były spójne u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, zarówno zcukrzycą typu 2, jak i bez cukrzycy. Dapagliflozyna zmniejszała częstość występowaniapierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, czyli trwałego zmniejszenia eGFR o ≥ 50%,wystąpienia schyłkowej choroby nerek, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub nerkowych,przy HR = 0,64 (95% CI 0,52; 0,79) u pacjentów z cukrzycą typu 2 i HR = 0,50 (95% CI 0,35; 0,72) upacjentów bez cukrzycy.

37

Korzyści z leczenia dapagliflozyną w porównaniu z placebo w odniesieniu do pierwszorzędowegopunktu końcowego były także spójne w innych kluczowych podgrupach, w tym podgrupachwyodrębnionych ze względu na wartość eGFR, wiek, płeć i region.

Dzieci

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączenia wyników badań dotyczącychstosowania dapagliflozyny w leczeniu cukrzycy typu 2 i cukrzycy typu 1 przeprowadzonych w jednejlub kilku podgrupach dzieci (patrz punkt 4.2 w celu uzyskania informacji dotyczących stosowanialeku u dzieci).

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań dapagliflozyny wewszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w zapobieganiu zdarzeniom sercowo-naczyniowym u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca i w leczeniu przewlekłej choroby nerek(stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Dapagliflozyna jest szybko wchłaniana po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie (Cmax)dapagliflozyny osiągane jest zwykle w ciągu 2 godzin po podaniu na czczo.

Geometryczne średnie wartości Cmax i AUCτ dapagliflozyny w stanie stacjonarnym po zastosowaniudawek 10 mg raz na dobę wynosiły odpowiednio 158 ng/ml i 628 ng h/ml. Całkowita biodostępnośćpo doustnym zastosowaniu dapagliflozyny w dawce 10 mg wynosi 78%. Zastosowanie dapagliflozynywraz z wysokotłuszczowym posiłkiem powoduje zmniejszenie wartości Cmax o 50% i wydłużenie Tmaxo około 1 godzinę, ale nie zmienia wartości AUC w porównaniu z wynikami otrzymanymi pozastosowaniu leku na czczo. Zmiany te nie są rozważane jako klinicznie znaczące. Dlatego też,produkt leczniczy Forxiga może być stosowany zarówno w trakcie jak i między posiłkami.

Dystrybucja

Dapagliflozyna w około 91% wiąże się z białkami osocza. Wiązanie się dapagliflozyzny z białkiemnie jest zaburzane przez różne współistniejące schorzenia (np. niewydolność nerek lub wątroby).Średnia objętość dystrybucji dapagliflozyny w stanie stacjonarnym wynosi 118 litrów.

Metabolizm

Dapagliflozyna jest intensywnie metabolizowana, głównie do uzyskania dapagliflozyny3-O-glukuronidu, który jest nieaktywnym metabolitem. Dapagliflozyny 3-O-glukuronid lub innemetabolity nie biorą udziału w obniżaniu stężenia glukozy. Formowanie dapagliflozyny3-O-glukuronidu odbywa się za pomocą UGT1A9, enzymu obecnego w wątrobie i nerkach,a metabolizm za pośrednictwem CYP u ludzi ma mniejsze znaczenie dla drogi wydalania.

Eliminacja

Średni końcowy okres półtrwania w osoczu (t1/2) dla dapagliflozyny wynosił 12,9 godziny popojedynczym podaniu dawki 10 mg zdrowym ochotnikom. Średni całkowity klirens układowydapagliflozyny po podaniu dożylnym wynosił 207 ml/min. Dapagliflozyna i powiązane metabolity sągłównie wydalane z moczem z mniej niż 2% dapagliflozyny w postaci niezmienionej. Po podaniu50 mg dapagliflozyny znakowanej radioaktywnym węglem 14C, odzyskano 96%, 75% w moczu a 21%w kale. W kale, około 15% dawki zostało wydalone w postaci substancji niezmienionej.

Liniowość

38

Ekspozycja dapagliflozyny rośnie proporcjonalnie do zwiększania jej dawki w zakresie od 0,1 do500 mg, a jej farmakokinetyka pozostaje bez zmian po powtórnym zastosowaniu dobowych dawek do24 tygodni.

Specjalne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Średnia ekspozycja układowa dapagliflozyny w stanie stacjonarnym (20 mg raz na dobę przez 7 dni)u ochotników z cukrzycą typu 2 i łagodną, umiarkowaną lub ostrą niewydolnością nerek była o 32%,60% i 87% większa niż w przypadku osób z cukrzycą typu 2 i prawidłową czynnością nerek. W staniestacjonarnym, dobowe wydalanie glukozy z moczem było wysoce zależne od czynności nerek,a wydalanie glukozy z moczem u pacjentów z cukrzycą typu 2 kształtowało się następująco: 85 g/dobęu ochotników z prawidłową czynnością nerek, 52 g/dobę w przypadku łagodnej niewydolności nerek,18 g/dobę u ochotników z umiarkowaną niewydolnością nerek i 11 g/dobę w przypadku ciężkiejniewydolności nerek. Nie jest znany wpływ hemodializy na ekspozycję dapagliflozyny. Wpływzmniejszonej czynności nerek na ekspozycję układową był oceniany w modelu farmakokinetykipopulacyjnej. Zgodnie z wcześniejszymi wynikami model przewidywał, że AUC będzie większe upacjentów z przewlekłą chorobą nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek inie było ono znacząco różne u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek i cukrzycą typu 2 oraz bezcukrzycy.

Zaburzenia czynności wątroby

U osób z łagodnymi lub umiarkowanymi (klasa A i B w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynnościwątroby średnie wartości Cmax i AUC były odpowiednio o 12% i 36% większe niż u ochotnikówz grupy kontrolnej. Różnice te nie są rozważane jako klinicznie znaczące. U pacjentów z ciężkąniewydolnością wątroby (klasa C w skali Child-Pugh) średnie wartości Cmax i AUC były większeo 40% i 67% od wartości obserwowanych w grupie kontrolnej.

Pacjenci w podeszłym wieku ( 65 lat)

Nie stwierdzano klinicznie znaczącego zwiększenia ekspozycji biorąc pod uwagę tylko wieku ochotników do 70 lat. Jednakże, należy oczekiwać zwiększonej ekspozycji ze względu napogorszoną czynność nerek związaną z wiekiem. Brak jest wystarczających danych, aby określićstopień ekspozycji na działanie leku u pacjentów powyżej 70 lat.

Dzieci

Nie prowadzono badań dotyczących farmakokinetyki u dzieci.

Płeć

Średnia wartość AUCss dapagliflozyny u kobiet jest o około 22% większa niż u mężczyzn.

Rasa

Brak jest klinicznie znaczących różnic w ekspozycji układowej pomiędzy rasą białą, czarną lubazjatycką.

Masa ciała

Ekspozycja dapagliflozyny zmniejsza się podczas zwiększania masy ciała. W konsekwencji,u pacjentów z mniejszą masą ciała występuje zwiększona ekspozycja, a u pacjentów o większej masieciała ta ekspozycja jest mniejsza. Jednakże, wspomniane różnice w ekspozycji nie są rozważane jakoklinicznie znaczące.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań bezpieczeństwa farmakologii,toksyczności po zastosowaniu dawek wielokrotnych, genotoksyczności, potencjału rakotwórczegoi toksycznego wpływu na reprodukcję nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dlaczłowieka. Podczas dwuletnich badań nad rakotwórczością, nie stwierdzono aby dapagliflozyna,w dawkach stosowanych w tych badaniach, powodowała powstawanie guzów u myszy czy szczurów.

39

Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój

Bezpośrednie podanie dapagliflozyny właśnie odstawionym od matki, młodocianym szczurom orazpośrednia ekspozycja w późnej fazie ciąży (okres odpowiadający 2 i 3 trymestrowi ciąży u ludzi, czasdojrzewania nerek) i podczas karmienia piersią wiąże się ze zwiększoną częstością występowaniai (lub) nasileniem rozszerzania miedniczek i kanalików nerkowych u potomstwa.

W badaniu toksyczności u młodych, w którym dapagliflozynę podawano bezpośrednio młodymszczurom w 21 do 90 doby po urodzeniu, obserwowano przypadki rozszerzania miedniczeki kanalików nerkowych po zastosowaniu wszystkich dawek; ekspozycja u młodocianych przynajmniejszej zastosowanej dawce była 15-krotnie większa niż przy maksymalnej dawce zalecaneju ludzi. Zjawiska te związane były z zależnym od dawki zwiększeniem masy nerek i makroskopowymrozrostem nerek obserwowanym po zastosowaniu wszystkich dawek. Rozszerzenie miedniczeki kanalików nerkowych obserwowane u młodocianych zwierząt nie uległy w pełni odwróceniuw ciągu około 1 miesiąca okresu zdrowienia.

W oddzielnym badaniu dotyczącym rozwoju przed i poporodowego, szczury matki otrzymywały lekod 6 dnia ciąży do 21 dnia po porodzie, a młode osobniki były pośrednio narażone na działanie lekuin utero i podczas karmienia. (Prowadzono dodatkowe badania, aby ocenić ekspozycję dapagliflozynyw mleku i u szczeniąt.) Zwiększoną częstość występowania lub nasilenie rozszerzania miedniczeki kanalików nerkowych obserwowano u dorosłego potomstwa leczonych matek, ale tylko przyzastosowaniu największych badanych dawek (ekspozycje dapagliflozyny u matki i młodocianegoosobnika były odpowiednio 1415-krotnością i 137-krotnością wartości obserwowanych u ludzi przyzastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki). Dodatkowa toksyczność rozwojowa związana jestz zależną od dawki redukcją masy ciała młodocianych i obserwowana jest jedynie po zastosowaniudawek ≥ 15 mg/kg/dzień (związane z ekspozycją u młodocianych będącą ≥ 29-krotnością wartościu ludzi przy zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki). Toksyczność macierzyńska była widocznatylko przy zastosowaniu najwyższych badanych dawek i ograniczona do przemijającego zmniejszeniamasy ciała i konsumpcji pożywienia. Dawka, która nie powoduje uszkodzenia (NOAEL) dlatoksyczności rozwojowej, najmniejsza badana dawka, związana jest z wielokrotną macierzyńskąekspozycją układową, która w przybliżeniu jest 19-krotnością wartości występującej u ludzi pozastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki.

W dodatkowych badaniach dotyczących rozwoju zarodka i płodu u szczurów i królików,dapagliflozynę podawano w odstępach zbieżnych z podstawowymi okresami organogenezy u każdegoz gatunków. U królików nie obserwowano toksyczności macierzyńskiej ani rozwojowej pozastosowania żadnej badanej dawki; największej badanej dawce towarzyszyła wielokrotna ekspozycjaukładowa wynosząca 1191-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi. U szczurów,dapagliflozyna nie wykazywała działania letalnego na zarodek jak i teratogennego przy ekspozycji do1441-krotności maksymalnej zalecanej dawki u ludzi.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń:

Celuloza mikrokrystaliczna (E460i)Laktoza

Krospowidon (E1202)Krzemu dwutlenek (E551)Magnezu stearynian

Otoczka tabletki:

40

Alkohol poliwinylowy (E1203)Tytanu dwutlenek (E171)Makrogol 3350 (E1521)Talk (E553b)

Żelaza tlenek żółty (E172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących warunków przechowywania produktuleczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister Alu/Alu.

Opakowanie zawierające 14, 28 i 98 tabletek powlekanych w blistrze z oznakowanymi dniami tygodnia, bez perforacji.

Opakowanie zawierające 30 x 1 lub 90 x 1 tabletek powlekanych w blistrze perforowanym,jednostkowym.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie zlokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

AstraZeneca ABSE-151 85 SödertäljeSzwecja

8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/12/795/001 14 tabletek powlekanych EU/1/12/795/002 28 tabletek powlekanych EU/1/12/795/003 98 tabletek powlekanych EU/1/12/795/004 30 x 1 (dawka) tabletek powlekanychEU/1/12/795/005 90 x 1 (dawka) tabletek powlekanych

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 12 listopad 2012Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 28 sierpień 2017

41

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowa informacja o tym produkcie jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej AgencjiLeków

http://www.ema.europa.eu

42

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Forxiga 10 mg tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jedna tabletka zawiera dapagliflozyny propanodiol jednowodny odpowiadający 10 mg dapagliflozyny.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Jedna tabletka 10 mg zawiera 50 mg laktozy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana (tabletka).

Żółte, dwuwypukłe, romboidalne tabletki powlekane o wymiarach 1,1 x 0,8 cm, z jednej stronyoznaczone „10”, z drugiej „1428”.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Cukrzyca typu 2

Produkt Forxiga jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów w leczeniu niewystarczającokontrolowanej cukrzycy typu 2, jako leczenie wspomagające dietę i ćwiczenia fizyczne - w monoterapii, gdy stosowanie metforminy nie jest właściwe ze względu na brak tolerancji. - w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi przyjmowanymi w leczeniu cukrzycy typu 2.

Wyniki badań dotyczące terapii skojarzonych, wpływu na kontrolę glikemii, zdarzeń w obrębie układusercowo-naczyniowego i nerekoraz analizowanych populacji, patrz punkt 4.4, 4.5 i 5.1.

Niewydolność serca

Produkt Forxiga jest wskazany do stosowania u osób dorosłych w leczeniu objawowej przewlekłejniewydolności serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową.

Przewlekła choroba nerek

Produkt Forxiga jest wskazany do stosowania u osób dorosłych w leczeniu przewlekłej choroby nerek.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Cukrzyca typu 2

Zalecana dawka to 10 mg dapagliflozyny raz na dobę.

W przypadku stosowania dapagliflozyny z insuliną lub lekami zwiększającymi wydzielanie insuliny,takimi jak pochodna sulfonylomocznika, należy rozważyć zmniejszenie dawki tych leków, w celuzmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii (patrz punkty 4.5 i 4.8).

43

Niewydolność serca

Zalecana dawka to 10 mg dapagliflozyny raz na dobę.

W badaniu DAPA-HF dapagliflozynę podawano w skojarzeniu z innymi lekami stosowanymi wniewydolności serca (patrz punkt 5.1).

Przewlekła choroba nerek

Zalecana dawka to 10 mg dapagliflozyny raz na dobę.

W badaniu DAPA-CKD dapagliflozynę podawano w skojarzeniu z innymi lekami stosowanymi wprzewlekłej chorobie nerek (patrz punkt 5.1).

Specjalne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma konieczności zmiany dawki w związku z zaburzeniami czynności nerek.

Ze względu na ograniczone doświadczenie nie zaleca się rozpoczynania leczenia dapagliflozyną upacjentów z GFR < 25 ml/min.

U pacjentów z cukrzycą działanie dapagliflozyny polegające na zmniejszeniu stężenia glukozy jestsłabsze, gdy szybkość przesączania kłębuszkowego (ang. glomerular filtration rate (GFR) < 45ml/min. Działanie to jest znikome u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Dlatego,jeśli wartość GFR zmniejszy się do poziomu poniżej 45 ml/min, należy rozważyć dodatkowe leczeniezmniejszające stężenie glukozy u pacjentów z cukrzycą, jeśli konieczna jest dalsza kontrola glikemii(patrz punkt 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniamiczynności wątroby. U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby zalecana dawka początkowa to5 mg. Jeśli lek jest dobrze tolerowany, dawkę można zwiększyć do 10 mg (patrz punkt 4.4 i 5.2).

Pacjenci z cukrzycą typu 1

Produkt Forxiga 10 mg nie jest zalecany w leczeniu niewydolności serca lub przewlekłej chorobynerek u pacjentów z cukrzycą typu 1 (patrz punkt 4.4).

Pacjenci w podeszłym wieku ( 65 lat)

Nie zaleca się dostosowywania dawki leku na podstawie wieku pacjenta.

Dzieci

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania dapagliflozyny u dzieci poniżej 18 lat. Brakdostępnych danych.

Sposób podawania

Produkt Forxiga może być przyjmowany raz na dobę, o każdej porze dnia, w trakcie lub międzyposiłkami. Tabletki należy połykać w całości.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienionąw punkcie 6.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zaburzenia czynności nerek

44

Ze względu na ograniczone doświadczenie nie zaleca się rozpoczynania leczenia dapagliflozyną upacjentów z GFR < 25 ml/min.

Skuteczność dapagliflozyny w odniesieniu do zmniejszania stężenia glukozy zależna jest od czynnościnerek, dlatego u pacjentów z GFR < 45 ml/min jest ona zmniejszona, a u pacjentów z ciężkąniewydolnością nerek skuteczność leku jest znikoma (patrz punkty 4.2, 5.1 i 5.2).

W jednym badaniu u pacjentów z cukrzycą typu 2 i umiarkowaną niewydolnością nerekGFR < 60 ml/min) u większej liczby pacjentów leczonych dapagliflozyną stwierdzono wystąpieniedziałań niepożądanych jak zwiększenie stężenia kreatyniny, fosforu, parathormonu (PTH) i hipotensjęw porównaniu z placebo.

Zaburzenia czynności wątroby

Istnieje ograniczone doświadczenie w stosowaniu dapagliflozyny u pacjentów z zaburzeniamiczynności wątroby podczas badań klinicznych. Ekspozycja na działanie dapagliflozyny jestzwiększona u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.2 i 5.2).

Pacjenci, u których występuje ryzyko niedoboru płynów i (lub) hipotensji

W związku z mechanizmem działania dapagliflozyna zwiększa diurezę, co może skutkowaćnieznacznym zmniejszeniem ciśnienia tętniczego obserwowanym w badaniach klinicznych (patrzpunkt 5.1). Wyraźniej obserwuje się to u pacjentów z bardzo dużym stężeniem glukozy w osoczu.

Należy zachować ostrożność u pacjentów u których obniżenie ciśnienia indukowane dapagliflozynąmogłoby stanowić ryzyko, takich jak pacjentów leczonych na nadciśnienie, pacjentów z hipotensjąw wywiadzie oraz pacjentów w podeszłym wieku.

W przypadku wystąpienia współistniejących schorzeń mogących prowadzić do niedoboru płynów(takich jak choroby przewodu pokarmowego), zaleca się dokładne kontrolowanie poziomu płynów(np. badanie fizykalne, pomiar ciśnienia tętniczego, badania laboratoryjne z uwzględnieniemwskaźnika hematokrytowego i stężenia elektrolitów). U pacjentów, u których wystąpi niedobórpłynów, należy przerwać stosowanie dapagliflozyny do czasu przywrócenia właściwej zawartościpłynów w organizmie (patrz punkt 4.8).

Cukrzycowa kwasica ketonowa

Inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2) należy stosować ostrożnie u pacjentówze zwiększonym ryzykiem cukrzycowej kwasicy ketonowej (DKA). Zwiększone ryzyko kwasicyketonowej (diabetes ketoacidosis, DKA) może istnieć u pacjentów z niską rezerwą czynnościowąkomórek beta (np. u pacjentów z cukrzycą typu 1, u pacjentów z cukrzycą typu 2 z małym stężeniempeptydu C lub utajoną, autoimmunologiczną cukrzycą dorosłych (ang. latent autoimmune diabetes inadults, LADA) lub u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie), u pacjentów ze stanami, któreprowadzą do ograniczenia spożywania pokarmów lub ciężkiego odwodnienia, u pacjentów, u którychzredukowano dawki insuliny, i u pacjentów ze zwiększonym zapotrzebowaniem na insulinę z powoduostrej choroby, operacji chirurgicznej lub nadużywania alkoholu.

Należy uwzględnić ryzyko cukrzycowej kwasicy ketonowej w razie wystąpienia niespecyficznychobjawów, takich jak: nudności, wymioty, jadłowstręt, ból brzucha, silne pragnienie, zaburzeniaoddychania, splątanie, niezwykłe zmęczenie lub senność. W razie wystąpienia takich objawów należyniezwłocznie zbadać pacjentów, czy nie występuje u nich cukrzycowa kwasica ketonowa, niezależnieod stężenia glukozy we krwi.

Przed rozpoczęciem leczenia dapagliflozyną należy rozważyć czynniki w wywiadzie predysponującepacjenta do kwasicy ketonowej.

45

Należy przerwać leczenie u pacjentów hospitalizowanych z powodu dużych zabiegów chirurgicznychlub ostrych ciężkich chorób. U tych pacjentów zaleca się monitorowanie stężeń ciał ketonowych.Lepiej jest oznaczać stężenie ciał ketonowych we krwi niż w moczu. Leczenie dapagliflozyną możnawznowić, gdy stężenie ciał ketonowych będzie prawidłowe, a stan pacjenta ustabilizuje się.

Cukrzyca typu 2

U pacjentów leczonych inhibitorami SGLT2, w tym dapagliflozyną, zgłaszano rzadkie przypadkiDKA, w tym przypadki zagrażające życiu i zakończone zgonem. W niektórych przypadkach obrazkliniczny był nietypowy, tylko z umiarkowanym zwiększeniem stężenia glukozy we krwi, poniżej 14mmol/l (250 mg/dl).

Należy natychmiast przerwać leczenie dapagliflozyną u pacjentów z podejrzeniem lub rozpoznaniemDKA.

Nie zaleca się wznawiania leczenia inhibitorami SGLT2 u pacjentów, u których wcześniej wystąpiłaDKA podczas stosowania inhibitora SGLT2, chyba, że zidentyfikowano i usunięto inną wyraźnąprzyczynę.

Cukrzyca typu 1

W badaniach dotyczących cukrzycy typu 1 z użyciem dapagliflozyny, DKA zgłaszano z częstościąwystępowania „Często”. Dapagliflozyny 10 mg nie należy stosować w leczeniu pacjentów z cukrzycątypu 1.

Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera)

W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki martwiczego zapalenia powięzikrocza (znanego także jako zgorzel Fourniera) u pacjentów płci żeńskiej i męskiej przyjmującychinhibitory SGLT2 (patrz punkt 4.8). Jest to rzadkie, ale ciężkie i mogące zagrażać życiu zdarzenie,które wymaga pilnej interwencji chirurgicznej i antybiotykoterapii.

Pacjentom należy zalecić, aby zgłosili się do lekarza, jeśli wystąpi u nich zespół objawów, takich jakból, wrażliwość na dotyk, rumień lub obrzęk w okolicy zewnętrznych narządów płciowych lub krocza,z jednoczesną gorączką lub uczuciem rozbicia. Należy pamiętać o tym, że martwicze zapaleniepowięzi może być poprzedzone zakażeniem narządów układu moczowo-płciowego lub ropniemkrocza. Jeśli podejrzewa się wystąpienie zgorzeli Fourniera, należy przerwać stosowanie produktuForxiga i niezwłocznie rozpocząć leczenie (w tym antybiotykoterapię oraz chirurgiczne opracowaniezmian chorobowych).

Zakażenia układu moczowego

Wydalanie glukozy z moczem może być związane ze zwiększonym ryzykiem zakażeń układumoczowego, dlatego też należy rozważyć przerwanie stosowania dapagliflozyny w trakcie leczeniaodmiedniczkowego zapalenia nerek lub ogólnego zakażenia wywodzącego się z dróg moczowych.

Osoby w podeszłym wieku (≥ 65 lat)

U pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe ryzyko wystąpienia niedoboru płynów i może onobyć większe u osób leczonych diuretykami.

U pacjentów w podeszłym wieku jest bardziej prawdopodobne występowanie zaburzeń czynnościnerek. Ta grupa pacjentów może też przyjmować leki takie jak inhibitory konwertazy angiotensyny(ACE-I) czy antagoniści receptora angiotensyny II (ARB), które mogą wpływać na funkcjonowanienerek. Zalecenia dotyczące czynności nerek są takie same dla pacjentów w podeszłym wieku jak i dlapozostałych pacjentów (patrz punkt 4.2, 4.4, 4.8 i 5.1).

Niewydolność serca

46

Doświadczenia z dapagliflozyną u pacjentów z grupy IV według NYHA są ograniczone.

Przewlekła choroba nerek

Brak doświadczenia ze stosowaniem dapagliflozyny w leczeniu przewlekłej choroby nerek upacjentów bez cukrzycy, u których nie występuje albuminuria. Pacjenci z albuminurią mogą odnieśćwiększe korzyści z leczenia dapagliflozyną.

Amputacje w obrębie kończyn dolnych

W długoterminowych badaniach klinicznych z cukrzycą typu 2 z zastosowaniem inhibitorów SGLT2zaobserwowano zwiększoną częstość amputacji w obrębie kończyn dolnych (szczególnie palucha).Nie wiadomo, czy jest to „efekt klasy leków”. Istotna jest edukacja pacjentów dotyczącaprofilaktycznej pielęgnacji stóp.

Badanie moczu

Wynik testu na obecność glukozy w moczu jest dodatni dla pacjentów przyjmujących dapagliflozynę,ze względu na mechanizm działania tego leku.

Laktoza

Tabletki zawierają laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującądziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłanianiaglukozy-galaktozy.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje farmakodynamiczne

Leki moczopędne

Dapagliflozyna może zwiększyć działanie moczopędne tiazydów i diuretyków pętlowych i możezwiększyć ryzyko odwodnienia i hipotensji (patrz punkt 4.4).

Insulina i substancje zwiększające wydzielanie insuliny

Insulina i substancje zwiększające jej wydzielanie, takie jak pochodne sulfonylomocznika, powodująhipoglikemię. Dlatego podczas jednoczesnego stosowania dapagliflozyny z insuliną i substancjamizwiększającymi wydzielanie insuliny u pacjentów z cukrzycą typu 2 może być koniecznezmniejszenie dawki tych leków, w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii (patrz punkt 4.2i 4.8)

Interakcje farmakokinetyczne

Metabolizm dapagliflozyny zachodzi głównie poprzez sprzęganie z kwasem glukuronowymz udziałem UDP–glukuronosyltransferazy 1A9 (UGT1A9).

Badania in vitro wykazały, iż dapagliflozyna ani nie hamuje działania cytochromu P450(CYP)1A2,CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, ani nie pobudza działaniaCYP1A2, CYP2B6 lub CYP3A4. Dlatego też nie oczekuje się, aby dapagliflozyna zmieniała klirensmetaboliczny stosowanych jednocześnie leków metabolizowanych przez powyższe enzymy.

Wpływ innych produktów leczniczych na dapagliflozynę

Badania interakcji przeprowadzone wśród zdrowych ochotników, z zastosowaniem schematujednodawkowego sugerują, że farmakokinetyka dapagliflozyny nie jest zmieniona przez metforminę,pioglitazon, sitaglyptynę, glimepiryd, woglibozę, hydrochorotiazyd, bumetanidynę, walsartan lubsymwastatynę.

47

Po jednoczesnym zastosowaniu dapagliflozyny z ryfampicyną (induktor wielu transporterówi enzymów metabolizujących leki) obserwowano 22% zmniejszenie ekspozycji ogólnoustrojowej(AUC) dapagliflozyny, ale bez klinicznie znaczącego wpływu na wydalanie glukozy z moczemw ciągu 24 godzin. Nie zaleca się zmiany dawkowania. Nie przewiduje się, aby stosowaniedapagliflozyny z innymi induktorami (np. karbamazepiną, fenytoiną czy fenobarbitalem) miałoznaczenie kliniczne.

Po jednoczesnym zastosowaniu dapagliflozyny z kwasem mefenamowym (inhibitorem UGT1A9)obserwowano 55% zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej dapagliflozyny, ale bez klinicznieznaczącego wpływu na dobowe wydalanie glukozy z moczem. Nie zaleca się zmiany dawkowania.

Wpływ dapagliflozyny na inne produkty lecznicze

Badania interakcji przeprowadzone wśród zdrowych ochotników z zastosowaniem schematujednodawkowego sugerują, że dapagliflozyna nie zmienia farmakokinetyki metforminy, pioglitazonu,sitagliptyny, glimepirydu, hydrochlorotiazydu, bumetanidu, walsartanu, digoksyny (substrat P-gp) lubwarfaryny (S-warfaryna, substrat CYP2C9) ani działania przeciwzakrzepowego warfaryny, cozbadano za pomocą INR. Jednoczesne zastosowanie dapagliflozyny w dawce 20 mg i symwastatyny(substrat CYP3A4) powodowało 19% zwiększenie AUC symwastatyny i 31% zwiększenie AUCaktywnej postaci symwastatyny (kwasu). Zwiększenie ekspozycji symwastatyny i aktywnej postacisymwastatyny (kwasu) nie jest rozpatrywane jako znaczące klinicznie.

Wpływ na oznaczenie 1,5-anhydroglucitolu (1,5-AG)

Monitorowanie kontroli glikemii z wykorzystaniem oznaczenia 1,5-AG nie jest zalecane, ponieważwyniki oznaczenia 1,5-AG nie są wiarygodne w ocenie kontroli glikemii pacjentów przyjmującychinhibitory SGLT2. Należy stosować alternatywne metody monitorowania kontroli glikemii.

Populacja pediatryczna

Badania dotyczące interakcji przeprowadzano jedynie wśród dorosłych pacjentów.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak jest danych dotyczących stosowania dapagliflozyny u kobiet w ciąży. Badania na szczurachwykazały toksyczny wpływ na rozwijające się nerki w okresie odpowiadającym drugiemu i trzeciemutrymestrowi ciąży u ludzi (patrz punkt 5.3). Dlatego też, nie należy stosować dapagliflozyny w drugimi trzecim trymestrze ciąży.

Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia, należy przerwać stosowanie dapagliflozyny.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy dapagliflozyna i (lub) jej metabolity przenikają do mleka kobiet.Dostępne dane z badań farmakodynamicznych i toksykologicznych na zwierzętach wykazały, żedapagliflozyna i jej metabolity przenikają do mleka, jak również, że wywiera wpływ na karmionepotomstwo, związany z właściwościami farmakologicznymi substancji (patrz punkt 5.3). Nie możnawykluczyć zagrożenia dla noworodka/dziecka karmionego piersią. Nie należy stosowaćdapagliflozyny w okresie karmienia piersią.

Płodność

Nie badano wpływu dapagliflozyny na płodność u ludzi. Nie wykazano wpływu na płodność u samici samców szczurów z zastosowaniem różnych badanych dawek.

48

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Forxiga nie ma lub może mieć nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.Należy ostrzec pacjenta o ryzyku wystąpienia hipoglikemii podczas jednoczesnego stosowaniadapagliflozyny z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Cukrzyca typu 2

W badaniach klinicznych w cukrzycy typu 2 ponad 15 000 pacjentów otrzymywało leczeniedapagliflozyną.

Pierwszą ocenę bezpieczeństwa stosowania i tolerancji przeprowadzono we wstępnie zdefiniowanejsumarycznej analizie 13 krótkotrwałych (maksymalnie 24 tygodniowych) badań klinicznychkontrolowanych placebo, z udziałem 2360 ochotników leczonych dapagliflozyną w dawce 10 mg oraz2295 otrzymujących placebo.

W badaniu sercowo-naczyniowych skutków leczenia dapagliflozyną w cukrzycy typu 2 (badanieDECLARE, patrz punkt 5.1) 8 574 pacjentów otrzymywało dapagliflozynę w dawce 10 mg, a 8 569pacjentów otrzymywało placebo; mediana czasu ekspozycji wyniosła 48 miesięcy. Łącznie ekspozycjana dapagliflozynę wyniosła 30 623 pacjento-lat.

Działaniami niepożądanymi zgłaszanymi najczęściej w badaniach klinicznych były zakażenianarządów płciowych.

Niewydolność serca

W badaniu sercowo-naczyniowych skutków leczenia dapagliflozyną u pacjentów z niewydolnościąserca i zmniejszoną frakcją wyrzutową (badanie DAPA-HF) 2 368 pacjentów było leczonychdapagliflozyną w dawce 10 mg, a 2 368 pacjentów otrzymywało placebo z medianą ekspozycjiwynoszącą 18 miesięcy. Populacja pacjentów obejmowała osoby z cukrzycą typu 2 i bez cukrzycyoraz pacjentów z eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2.

Ogólny profil bezpieczeństwa dapagliflozyny u pacjentów z niewydolnością serca był spójny zeznanym profilem bezpieczeństwa dapagliflozyny.

Przewlekła choroba nerek

W badaniu skutków leczenia dapagliflozyną na nerki u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek(badanie DAPA-CKD) 2 149 pacjentów było leczonych dapagliflozyną w dawce 10 mg, a 2 149pacjentów otrzymywało placebo z medianą ekspozycji wynoszącą 27 miesięcy. Populacja pacjentówobejmowała osoby z cukrzycą typu 2 i bez cukrzycy, z eGFR ≥ 25 do ≤ 75 ml/min/1,73 m2 oraz zalbuminurią (wskaźnik albumina/kreatynina w moczu [ang. urine albumin creatinine ratio, UACR] ≥200 i ≤ 5 000 mg/g). Leczenie było kontynuowane, jeśli wartość eGFR zmniejszyła się do poziomuponiżej 25 ml/min/1,73 m2.

Ogólny profil bezpieczeństwa dapagliflozyny u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek był spójny zeznanym profilem bezpieczeństwa dapagliflozyny.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Poniższe działania niepożądane zostały zgłoszone podczas badań klinicznych kontrolowanych placeboi w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu. Żadne z nich nie było zależne od dawki.Działania niepożądane wymienione poniżej zostały sklasyfikowane zgodnie z częstościąwystępowania i systematyką układową (SOC). Częstość występowania została zdefiniowana zgodniez poniższym schematem: bardzo często ( 1/10), często ( 1/100 do  1/10), niezbyt często

49

( 1/1000 do  1/100), rzadko ( 1/10 000 do  1/1000), bardzo rzadko ( 1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 1. Działania niepożądane w badaniach klinicznych kontrolowanych placeboa i z doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu

Układy i narządy Bardzo Często* Niezbyt często** Rzadko Bardzo rzadko

często

Zakażenia i zarażenia zapalenie sromu zakażenia martwicze pasożytnicze i pochwy, grzybicze** zapalenie

zapalenie powięzi krocza żołędzi prącia (zgorzel

i powiązane Fourniera)b,i zakażenia narządów płciowych*, b, c zakażenia układu moczowego*,b,d

Zaburzenia hipoglikemia niedobór cukrzycowametabolizmu (podczas płynówb,e kwasicai odżywiania jednoczesnego wzmożone ketonowa stosowania z pragnienie** (gdy lek jest SU lub stosowany insuliną)b w cukrzycy typu 2)b,i,k

Zaburzenia układu zawroty głowy nerwowego

Zaburzenia żołądka zaparcia**i jelit suchość w ustach**

Zaburzenia skóry wysypkaj obrzęki tkanki podskórnej naczynioruchowyZaburzenia ból pleców*

mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Zaburzenia nerek dysuria nykturia**i dróg moczowych wielomocz*,fZaburzenia układu świąd sromurozrodczego i piersi i pochwy** świąd narządów

płciowych** Badania zwiększony zwiększeniediagnostyczne hematokrytg stężenia obniżenie kreatyniny we nerkowego krwi podczas klirensu leczenia kreatyniny początkowego**,b podczas zwiększenie leczenia stężenia początkowegob mocznika we dyslipidemiah krwi**

zmniejszenie masy ciała**

a Tabela przedstawia dane z badań klinicznych trwających do 24 tygodni (krótkotrwałe) bez względu na ochronęglikemiczną.

b Należy zapoznać się z treścią właściwego akapitu poniżej, w celu uzyskania bliższych informacji.c Zapalenie sromu i pochwy, zapalenie żołędzi prącia i powiązane zakażenia narządów płciowych dotycząwcześniej zdefiniowanych określeń: zakażenia grzybicze sromu i pochwy, zakażenia pochwy, zapalenie żołędziprącia, grzybicze zakażenia narządów płciowych, kandydoza sromu i pochwy, zapalenie sromu i pochwy,zapalenie żołędzi wywołane przez Candida, kandydoza narządów płciowych, zakażenia narządów płciowych,zakażenia męskich narządów płciowych, zakażenie prącia, zakażenie sromu, bakteryjne zakażenie pochwy,ropień sromu.

50

d Infekcja dróg moczowych dotyczy następujących określeń, wyszczególnionych według częstości raportowania:infekcja dróg moczowych, zapalenie pęcherza moczowego, infekcja dróg moczowych Escherichia, zapaleniedróg moczowo-płciowych, odmiedniczkowe zapalenie nerek, zapalenie trójkąta pęcherza, zapalenie cewkimoczowej, zapalenie nerek i zapalenie gruczołu krokowego.

e Niedobór płynów dotyczy m.in. wcześniej zdefiniowanych określeń: odwodnienie, hipowolemia,niedociśnienie.

f Wielomocz obejmuje preferowane określenia: częstomocz, wielomocz, zwiększone wydalanie moczu.g Średnie zmiany wartości hematokrytu w stosunku do wartości początkowej u pacjentów stosującychdapagliflozynę w dawce 10 mg wynosiły 2,30% vs. -0,33% w grupie placebo. Wartości hematokrytu >55%raportowano u 1,3% pacjentów stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg vs. 0,4% w grupie kontrolnej.h Średnie zmiany procentowe względem wartości początkowej u pacjentów stosujących dapagliflozynę w dawce10 mg vs. placebo, wynosiły: całkowity cholesterol 2,5% vs. 0,0%; frakcja HDL cholesterolu 6,0% vs. 2,7%;frakcja LDL cholesterolu 2,9% vs. -1,0%; triglicerydy -2,7% vs. -0,7%.

i Patrz punkt 4.4

j Działanie niepożądane stwierdzono po wprowadzeniu do obrotu. Wysypka obejmuje następujące zalecaneterminy, wymienione w kolejności częstości występowania w badaniach klinicznych: wysypka, wysypkauogólniona, wysypka ze świądem, wysypka plamkowa, wysypka grudkowo-plamista, wysypka krostkowa,wysypka pęcherzykowa i wysypka rumieniowa. W badaniach klinicznych z aktywnym komparatorem orazkontrolowanych placebo (dapagliflozyna, n = 5936; cała grupa kontrolna, n = 3403) częstość występowaniawysypki była podobna w przypadku dapagliflozyny (1,4%) i wszystkich grup kontrolnych (1,4%).k Zgłaszana w badaniu skutków leczenia w układzie sercowo-naczyniowym u pacjentów z cukrzycą typu 2(DECLARE). Częstość występowania jest oparta na odsetku rocznym.

* Zgłaszano u ≥ 2% pacjentów stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg i ≥ 1% częściej i co najmniej3 ochotników więcej niż w grupie placebo.

** Zgłaszano przez badaczy jako możliwie mające związek, prawdopodobnie mające związek lub mającezwiązek z leczeniem u ≥ 0,2% ochotników i o ≥ 1% częściej i co najmniej 3 ochotników więcej leczonychdapagliflozyną w dawce 10 mg w porównaniu z placebo.

Opis wybranych działań niepożądanych

Zapalenie sromu i pochwy, zapalenie żołędzi prącia i powiązane zakażenia narządów płciowych

W zbiorczych danych o bezpieczeństwie pochodzących z 13 badań zapalenie sromu i pochwy,zapalenie żołędzi prącia i powiązane zakażenia narządów płciowych zgłaszano u 5,5% ochotnikówstosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg i u 0,6% ochotników stosujących placebo. Większośćzakażeń miała nasilenie łagodne do umiarkowanego, a pacjenci reagowali na rozpoczęte standardoweleczenie i rzadko dochodziło do przerwania stosowania dapagliflozyny. Zakażenia zgłaszano częścieju kobiet niż u mężczyzn (odpowiednio 8,4% i 1,2% dla dapagliflozyny i placebo), a osobnicy, którzymieli podobne zakażenia w wywiadzie, częściej ulegali zakażeniom nawracającym.

W badaniu DECLARE liczba pacjentów z ciężkimi zdarzeniami niepożądanymi dotyczącymi zakażeńnarządów płciowych była niewielka: po 2 pacjentów w grupie otrzymującej dapagliflozynę i w grupieplacebo.

W badaniu DAPA-HF żaden pacjent nie zgłaszał ciężkich zdarzeń niepożądanych dotyczącychzakażeń narządów płciowych w grupie leczonej dapagliflozyną i jeden pacjent zgłaszał takie zdarzeniaw grupie otrzymującej placebo. W grupie leczonej dapagliflozyną było 7 (0,3%) pacjentów zezdarzeniami niepożądanymi prowadzącymi do zakończenia leczenia z powodu zakażeń narządówpłciowych, a w grupie otrzymującej placebo nie było żadnego takiego pacjenta.

W badaniu DAPA-CKD u 3 (0,1%) pacjentów stwierdzono ciężkie zdarzenia niepożądane dotyczącezakażenia narządów płciowych w grupie otrzymującej dapagliflozynę i żadnego takiego zdarzenia wgrupie otrzymującej placebo. W grupie leczonej dapagliflozyną u 3 (0,1%) pacjentów wystąpiłyzdarzenia niepożądane prowadzące do zakończenia leczenia z powodu zakażenia narządów płciowych,a w grupie otrzymującej placebo nie było żadnego takiego przypadku. Ciężkie zdarzenia niepożądanedotyczące zakażenia narządów płciowych lub zdarzenia niepożądane prowadzące do zakończenialeczenia z powodu zakażenia narządów płciowych nie były zgłaszane u żadnego pacjenta bezcukrzycy.

Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera)

51

Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia zgorzeli Fourniera u pacjentówprzyjmujących inhibitory SGLT2, w tym dapagliflozynę (patrz punkt 4.4).

W badaniu DECLARE z udziałem 17 160 pacjentów z cukrzycą typu 2 i średnim czasem ekspozycjiwynoszącym 48 miesięcy zgłoszono w sumie 6 przypadków zgorzeli Fourniera, jeden w grupieleczonej dapagliflozyną i 5 w grupie placebo.

Hipoglikemia

Częstość występowania hipoglikemii zależy od rodzaju terapii podstawowej stosowanej w badaniachklinicznych z cukrzycą.

W badaniach klinicznych z zastosowaniem dapagliflozyny w monoterapii, w leczeniu skojarzonymz metforminą lub w leczeniu skojarzonym z sitagliptyną (z metforminą lub bez niej), częstośćwystępowania zdarzeń lekkiej hipoglikemii była podobna (< 5%) pomiędzy grupami leczonychpacjentów, z uwzględnieniem grupy placebo do 102 tygodni leczenia. We wszystkich badaniachklinicznych zdarzenia ciężkiej hipoglikemii występowały niezbyt często, a częstość ta byłaporównywalna we wszystkich grupach leczonych pacjentów, z uwzględnieniem grupy placebo.Częstość występowania hipoglikemii była większa w badaniach klinicznych, w których dodatkowopodawano pochodną sulfonylomocznika lub insulinę (patrz punkt 4.5).

W badaniach klinicznych, w których stosowano dodatkowo glimepiryd, w tygodniach 24 i 48, częściejobserwowano lekką hipoglikemię w grupie pacjentów stosujących glimepiryd z dapagliflozynąw dawce 10 mg (6,0% i odpowiednio 7,9%), niż w grupie pacjentów stosujących glimepiryd z placebo(2,1% i odpowiednio 2,1%).

W badaniach klinicznych, w których stosowano dodatkowo insulinę, w 24 i 104 tygodniuobserwowano zdarzenia ciężkiej hipoglikemii odpowiednio u 0,5% i 1,0% pacjentów, którzyotrzymywali 10 mg dapagliflozyny i insulinę oraz u 0,5% pacjentów otrzymujących placebo i insulinę.W 24 i 104 tygodniu obserwowano zdarzenia lekkiej hipoglikemii odpowiednio u 40,3% i 53,1%pacjentów, którzy otrzymywali 10 mg dapagliflozyny i insulinę oraz u 34,0% i 41,6% pacjentówotrzymujących placebo i insulinę.

W badaniu, w którym stosowano dapagliflozynę jako terapię dodaną do leczenia metforminą orazpochodną sulfonylomocznika przez okres do 24 tygodni nie odnotowano ciężkiej hipoglikemii. Lekkąhipoglikemię stwierdzono u 12,8% pacjentów, którzy otrzymywali dapagliflozynę w dawce 10 mgw skojarzeniu z metforminą oraz pochodną sulfonylomocznika oraz u 3,7% pacjentów, którzyotrzymywali placebo łącznie z metforminą oraz pochodną sulfonylomocznika.

W badaniu DECLARE nie obserwowano zwiększonego ryzyka ciężkiej hipoglikemii pod wpływemleczenia dapagliflozyną w porównaniu z placebo. Zdarzenia poważnej hipoglikemii zgłoszono u 58(0,7%) pacjentów leczonych dapagliflozyną oraz 83 (1,0%) pacjentów leczonych placebo.

W badaniu DAPA-HF zdarzenia poważnej hipoglikemii zgłaszano u 4 (0,2%) pacjentów zarówno wgrupie leczonej dapagliflozyną, jak i w grupie otrzymującej placebo i były one obserwowanewyłącznie u pacjentów z cukrzycą typu 2

W badaniu DAPA-CKD zdarzenia poważnej hipoglikemii zgłoszono u 14 (0,7%) pacjentów z grupyotrzymującej dapagliflozynę i u 28 (1,3%) pacjentów z grupy placebo; zdarzenia te były obserwowanetylko u pacjentów z cukrzycą typu 2.

Niedobór płynów

W zbiorczych danych o bezpieczeństwie pochodzących z 13 badań reakcje sugerujące niedobórpłynów (w tym, odwodnienie, hipowolemia lub hipotensja) zgłaszano u 1,1% osobników stosujących10 mg dapagliflozyny i u 0,7% pacjentów otrzymujących placebo. Ciężkie działania niepożądanezwiązane z niedoborem płynów wystąpiły u < 0,2% pacjentów i były zrównoważone w obydwugrupach, z dapagliflozyną i z placebo (patrz punkt 4.4).

52

W badaniu DECLARE liczba pacjentów ze zdarzeniami sugerującymi niedobór płynów byławyważona pomiędzy grupami terapeutycznymi: 213 (2,5%) oraz 207 (2,4%) odpowiednio w grupieotrzymującej dapagliflozynę i w grupie placebo. Ciężkie zdarzenia niepożądane były zgłaszane u 81(0,9%) i 70 (0,8%) pacjentów odpowiednio z grupy leczonej dapagliflozyną i placebo. Zdarzenia byłyna ogół wyważone pomiędzy grupami terapeutycznymi w podgrupach wyodrębnionych ze względu nawiek, stosowanie leków moczopędnych, ciśnienie krwi oraz stosowanie inhibitorów konwertazyangiotensyny (ACE-I)/ antagonistów receptora angiotensyny II typu 1 (ARB). U pacjentów zwyjściową wartością eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 odnotowano 19 ciężkich zdarzeń niepożądanychsugerujących niedobór płynów w grupie leczonej dapagliflozyną oraz 13 zdarzeń w grupie placebo.

W badaniu DAPA-HF liczba pacjentów ze zdarzeniami sugerującymi niedobór płynów wyniosła 170(7,2%) w grupie leczonej dapagliflozyną i 153 (6,5%) w grupie otrzymującej placebo. Mniejpacjentów z ciężkimi objawami sugerującymi niedobór płynów było w grupie leczonej dapagliflozyną(23 [1,0%]) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (38 [1,6%]). Wyniki były podobneniezależnie od obecności cukrzycy przed rozpoczęciem badania i wyjściowej wartości eGFR.

W badaniu DAPA-CKD liczba pacjentów ze zdarzeniami sugerującymi niedobór płynów wyniosła120 (5,6%) w grupie leczonej dapagliflozyną i 84 (3,9%) w grupie otrzymującej placebo. W grupieleczonej dapagliflozyną u 16 (0,7%) pacjentów wystąpiły ciężkie zdarzenia niepożądane z objawamisugerującymi niedobór płynów, a w grupie placebo zdarzenia te wystąpiły u 15 (0,7%) pacjentów.

Cukrzycowa kwasica ketonowa w cukrzycy typu 2

W badaniu DECLARE, przy medianie czasu ekspozycji wynoszącej 48 miesięcy zdarzenia DKA (ang.diabetes ketoacidosis- DKA) były zgłaszane u 27 pacjentów z grupy otrzymującej dapagliflozynę wdawce 10 mg oraz u 12 pacjentów z grupy otrzymującej placebo. Występowanie zdarzeń byłorozłożone równomiernie w całym okresie badania. Spośród 27 pacjentów ze zdarzeniami DKA wgrupie leczonej dapagliflozyną 22 jednocześnie otrzymywało leczenie insuliną w chwili wystąpieniazdarzenia. Czynniki wywołujące DKA były zgodne z przewidywaniami dla populacji pacjentów zcukrzycą typu 2 (patrz punkt 4.4).

W badaniu DAPA-HF zdarzenia DKA zgłaszano u 3 pacjentów z cukrzycą typu 2 w grupie leczonejdapagliflozyną i u żadnego pacjenta z grupy otrzymującej placebo.

W badaniu DAPA-CKD u żadnego pacjenta z grupy leczonej dapagliflozyną nie zgłoszono zdarzeńDKA, a w grupie otrzymującej placebo zdarzenia te zgłoszono u 2 pacjentów z cukrzycą typu 2.

Zakażenia układu moczowego

W zbiorczych danych o bezpieczeństwie pochodzących z 13 badań zakażenia układu moczowegoczęściej zgłaszano w przypadku dapagliflozyny w dawce 10 mg w porównaniu z placebo(odpowiednio 4,7% vs. 3,5%; patrz punkt 4.4). Większość zgłaszanych zakażeń było łagodnych doumiarkowanych, a ochotnicy zareagowali na standardowe leczenie. Zakażenia układu moczowegorzadko powodowały przerwanie stosowania dapagliflozyny. Zakażenia częściej zgłaszano wśródkobiet, a ochotnicy z zakażeniem układu moczowego w wywiadzie częściej ulegali zakażeniomnawracającym.

W badaniu DECLARE ciężkie zdarzenia zakażeń układu moczowego były zgłaszane rzadziej pozastosowaniu dapagliflozyny w dawce 10 mg w porównaniu z placebo, odpowiednio 79 (0,9%)zdarzeń w porównaniu z 109 (1,3%) zdarzeniami.

W badaniu DAPA-HF liczba pacjentów z ciężkimi zdarzeniami zakażeń układu moczowego wyniosła14 (0,6%) w grupie leczonej dapagliflozyną i 17 (0,7%) w grupie otrzymującej placebo. W każdej zgrup – grupie leczonej dapagliflozyną i otrzymującej placebo – było 5 (0,2%) pacjentów zezdarzeniami niepożądanymi prowadzącymi do zakończenia leczenia z powodu zakażenia układumoczowego.

W badaniu DAPA-CKD liczba pacjentów z ciężkimi zdarzeniami niepożądanymi zakażeń układumoczowego wyniosła 29 (1,3%) w grupie leczonej dapagliflozyną i 18 (0,8%) w grupie placebo. W

53

grupie leczonej dapagliflozyną u 8 (0,4%) pacjentów wystąpiły zdarzenia niepożądane prowadzące dozakończenia leczenia z powodu zakażeń układu moczowego, a w grupie placebo były 3 (0,1%) takieprzypadki. Liczba pacjentów bez cukrzycy zgłaszających ciężkie zdarzenia niepożądane zakażeńukładu moczowego lub zdarzenia niepożądane prowadzące do zakończenia leczenia z powoduzakażeń układu moczowego była podobna w grupach terapeutycznych (6 [0,9%] w por. z 4 [0,6%] dlaciężkich zdarzeń niepożądanych oraz 1 [0,1%] w porównaniu z 0 zdarzeń niepożądanychprowadzących do zakończenia leczenia odpowiednio w grupie otrzymującej dapagliflozynę i w grupieplacebo).

Wzrost wartości kreatyniny

Działania niepożądane mające związek ze wzrostem kreatyniny były pogrupowane (tj. obniżenienerkowego klirensu kreatyniny, niewydolność nerek, wzrost kreatyniny we krwi i obniżone tempoprzesączania kłębuszkowego). W zbiorczych danych o bezpieczeństwie pochodzących z 13 badań tagrupa działań niepożądanych była raportowana odpowiednio u 3,2% i 1,8% pacjentów, którzyotrzymywali dapagliflozynę w dawce 10 mg i placebo. U pacjentów z prawidłową czynnością nereklub niewydolnością nerek o słabym nasileniu (początkowe eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2) ta grupadziałań niepożądanych była raportowana odpowiednio u 1,3% i 0,8% pacjentów, którzy otrzymywalidapagliflozynę w dawce 10 mg i placebo. Te działania niepożądane były częstsze u pacjentówz początkowym eGFR ≥ 30 i < 60 ml/min/1,73 m2 (18,5% dla dapagliflozyny 10 mg vs. 9,3% dlaplacebo).

Dalsza ocena pacjentów, u których wystąpiły działania niepożądane związane z nerkami wykazała, żeu większości doszło do zmiany wartości kreatyniny w surowicy ≤ 0,5 mg/dl w stosunku do wartościpoczątkowych. W trakcie kontynuowania terapii obserwowany wzrost kreatyniny był generalnieprzemijający bądź odwracalny w przypadku zaprzestania leczenia.

W badaniu DECLARE, obejmującym pacjentów w podeszłym wieku i pacjentów z zaburzeniamiczynności nerek (eGFR poniżej 60 ml/min/1,73 m2), eGFR zmniejszał się z czasem w obu grupachterapeutycznych. Po upływie 1 roku średnia wartość eGFR była nieco mniejsza, a po 4 latach średniawartość eGFR była nieco większa w grupie leczonej dapagliflozyną w porównaniu z grupą placebo.

W badaniu DAPA-HF wartość eGFR zmniejszyła się z czasem zarówno w grupie leczonejdapagliflozyną, jak i w grupie otrzymującej placebo. Początkowe zmniejszenie średniej wartościeGFR wyniosło -4,3 ml/min/1,73 m2 w grupie leczonej dapagliflozyną i -1,1 ml/min/1,73 m2 w grupieotrzymującej placebo. Po 20 miesiącach zmiana eGFR względem wartości wyjściowych była podobnaw grupach terapeutycznych: -5,3 ml/min/1,73 m2 w grupie leczonej dapagliflozyną i -4,5ml/min/1,73 m2 w grupie otrzymującej placebo.

W badaniu DAPA-CKD wartość eGFR zmniejszyła się z czasem zarówno w grupie otrzymującejdapagliflozynę, jak i w grupie placebo. Początkowe (dzień 14.) zmniejszenie średniej wartości eGFRwyniosło -4,0 ml/min/1,73 m2 w grupie otrzymującej dapagliflozynę i -0,8 ml/min/1,73 m2 w grupieotrzymującej placebo. Po 28 miesiącach zmiana w eGFR względem wartości wyjściowych wyniosła -7,4 ml/min/1,73 m2 w grupie otrzymującej dapagliflozynę i -8,6 ml/min/1,73 m2 w grupie placebo.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszaniawymienionego w

załączniku V.

4.9 Przedawkowanie

Dapagliflozyna nie wywiera toksycznego wpływu po zastosowaniu pojedynczych doustnych dawek do500 mg (50 krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi) u zdrowych ochotników. U tychochotników, przez okres zależny od dawki (co najmniej 5 dni dla dawki wynoszącej 500 mg),

54

w moczu występowała glukoza, ale nie odnotowano przypadków odwodnienia, hipotensji lubnierównowagi elektrolitowej, jak również klinicznie znaczącego wpływu na odstęp QT. Częstośćwystępowania hipoglikemii była taka sama, jak w grupie placebo. W badaniach klinicznych,w których stosowano dawki do 100 mg (10-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi) raz nadobę przez okres 2 tygodni u zdrowych ochotników i ochotników z cukrzycą typu 2, częstośćwystępowania hipoglikemii była nieznacznie większa niż w grupie placebo i nie była zależna oddawki. Odsetek działań niepożądanych, w tym odwodnienie lub hipotensja, był taki sam jak w grupiestosującej placebo. Nie obserwowano również klinicznie znaczących, zależnych od dawki zmianw wynikach badań laboratoryjnych, w tym stężenie elektrolitów i biomarkerów czynności nerek.

W przypadku przedawkowania należy podjąć właściwe leczenie podtrzymujące zgodne ze stanemklinicznym pacjenta. Nie prowadzono badań dotyczących usuwania dapagliflozyny za pomocąhemodializy.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w cukrzycy, inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2), kod ATC: A10BK01

Mechanizm działania

Dapagliflozyna jest bardzo silnym (Ki: 0,55 nM), wybiórczym i odwracalnym inhibitorem SGLT2.

Zahamowanie SGLT2 przez dapagliflozynę zmniejsza wchłanianie zwrotne glukozy z filtracjikłębuszkowej w proksymalnym kanaliku nerkowym z jednoczesnym zmniejszeniem reabsorpcji sodu,prowadząc do wydalania glukozy z moczem i osmozy diuretycznej. Z tego względu, dapagliflozynazwiększa dostarczanie sodu do kanalika dystalnego, co zwiększa cewkowo-kłębuszkowe sprzężeniezwrotne i zmniejsza ciśnienie wewnątrzkłębuszkowe. Ten mechanizm w połączeniu z osmoządiuretyczną prowadzi do zmniejszenia hiperwolemii, obniżenia ciśnienia krwi oraz zmniejszeniaobciążenia wstępnego i obciążenia następczego, co może korzystnie wpływać na przebudowę serca izachowanie czynności nerek. Inne działania obejmują zwiększenie wartości hematokrytu orazzmniejszenie masy ciała. Korzystny wpływ dapagliflozyny na serce nie zależy wyłącznie od jejdziałania zmniejszającego stężenie glukozy we krwi i nie ogranicza się do pacjentów z cukrzycą, cowykazano w badaniach DAPA-HF i DAPA-CKD.

Dapagliflozyna poprawia kontrolę glikemii zarówno na czczo jak i po posiłku przez zmniejszeniewchłaniania zwrotnego glukozy w nerkach, prowadząc do wydalania glukozy z moczem. Wydalanieglukozy obserwowane jest po zastosowaniu pierwszej dawki i trwa w ciągu 24-godzinnej przerwymiędzy kolejnymi dawkami i utrzymuje się przez cały okres leczenia. Ilość glukozy usuwanej przeznerki dzięki mechanizmowi ich działania zależy od stężenia glukozy we krwi i stopnia filtracjikłębuszkowej (GFR). Dlatego u osób z prawidłowym stężeniem glukozy we krwi dapagliflozyna mamniejszą skłonność do powodowania hipoglikemii. Dapagliflozyna nie zaburza prawidłowegoendogennego wytwarzania glukozy w odpowiedzi na hipoglikemię. Dapagliflozyna działa niezależnieod wydzielania i działania insuliny. W badaniach klinicznych dotyczących dapagliflozynyobserwowano poprawę wskaźnika HOMA beta-cell (model oceny homeostazy dla czynności komórekbeta).

SGLT2 ulega selektywnej ekspresji w nerkach. Dapagliflozyna nie hamuje innych transporterówglukozy ważnych dla transportu glukozy do tkanek peryferyjnych i jest > 1400 razy bardziejselektywna dla SGLT2 niż dla SGLT1, głównego transportera odpowiedzialnego za absorpcję glukozyw jelitach.

Rezultat działania farmakodynamicznego

55

U zdrowych ochotników, jak i u osób z cukrzycą typu 2 obserwowano zwiększenie ilości glukozywydalanej z moczem po zastosowaniu dapagliflozyny. Około 70 gramów glukozy na dobę(co odpowiada 280 kcal/dobę) było wydalane z moczem po stosowaniu dapagliflozyny w dawce10 mg na dobę u ochotników z cukrzycą typu 2 przez okres 12 tygodni. Długotrwałe wydalanieglukozy z moczem obserwowano u pacjentów z cukrzycą typu 2 stosujących dapagliflozynę w dawce10 mg/dobę przez okres do 2 lat.

Wydalanie glukozy z moczem po zastosowaniu dapagliflozyny skutkowało również osmoządiuretyczną i zwiększeniem objętości moczu u ochotników z cukrzycą typu 2. Zwiększenie objętościmoczu u pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych dapagliflozyną w dawce 10 mg utrzymywało się do12 tygodni, a objętość wynosiła w przybliżeniu 375 ml na dobę. Zwiększenie objętości moczuzwiązane było z małym i przemijającym zwiększeniem wydalania sodu z moczem, które natomiast niebyło związane ze zmianą stężenia jonów sodu w surowicy.

Również wydalanie kwasu moczowego z moczem uległo przemijającemu zwiększeniu (3-7 dni) i byłozwiązane z przedłużonym obniżeniem stężenia kwasu moczowego w surowicy. W 24 tygodniuzmniejszenie stężenia kwasu moczowego w surowicy wynosiło od -48,3 do -18,3 mikromola na litr(-0,87 do -0,33 mg/dl).

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Cukrzyca typu 2

Poprawa kontroli glikemii, jak i zmniejszenie powikłań oraz śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych i nerkowych są integralną częścią leczenia cukrzycy typu 2.

W czternastu podwójnie zaślepionych, randomizowanych i kontrolowanych badaniach klinicznychdotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku Forxiga w odniesieniu do glikemii brałoudział 7056 uczestników z cukrzycą typu 2; 4737 osób leczono dapagliflozyną. Dwanaście badańobejmowało czas leczenia wynoszący 24 tygodnie, 8 badań przedłużono o okres od 24 do 80 tygodni(całkowity czas trwania badania wynosił do 104 tygodni), jedno badanie obejmowało czas leczeniawynoszący 28 tygodni, a jedno badanie trwało 52 tygodnie i zostało przedłużone o 52 i 104 tygodnie(całkowity czas trwania badania to 208 tygodni). Średni czas trwania cukrzycy u ochotników wynosiłod 1,4 do 16,9 lat. U 50% występowały łagodne zaburzenia czynności nerek, a u 11% umiarkowane.51% uczestników to mężczyźni, 84% było rasy białej, 8% to Azjaci, 4% to przedstawiciele rasyczarnej, a 4% to przedstawiciele innych grup rasowych. U 81% uczestników indeks masy ciała (BMI)wynosił ≥ 27. Ponadto, przeprowadzono dwa 12-tygodniowe badania z grupą kontrolną placebo upacjentów z nieodpowiednio wyrównaną cukrzycą typu 2 i nadciśnieniem.

Przeprowadzono badanie skutków leczenia na układ sercowo-naczyniowy (badanie DECLARE) zzastosowaniem dapagliflozyny w dawce 10 mg w por. z placebo, z udziałem 17 160 pacjentów zcukrzycą typu 2 z ustalonym rozpoznaniem choroby sercowo-naczyniowej lub bez takiegorozpoznania, w celu oceny wpływu leczenia na zdarzenia sercowo-naczyniowe i zdarzenia dotyczącenerek.

Kontrola glikemiczna

Monoterapia

Aby ocenić bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu leczniczego Forxiga w monoterapiiu pacjentów z niewłaściwie kontrolowaną cukrzycą typu 2 przeprowadzono podwójnie zaślepione,kontrolowane placebo badanie kliniczne trwające 24 tygodnie (z dodatkowym okresem wydłużeniaczasu trwania badania). Zastosowanie dapagliflozyny raz na dobę powodowało znaczące klinicznie(p < 0,0001) zmniejszenie wartości HbA1c w porównaniu do placebo (Tabela 2).

W wydłużonym okresie badania, zmniejszenie wartości HbA1c utrzymywało się przez okres do102 tygodnia (-0,61% i -0,17% dostosowanych średnich odchyleń od wartości wyjściowychodpowiednio dla dapagliflozyny w dawce 10 mg i placebo).

56

Tabela 2 Wyniki w 24 tygodniu (LOCFa) kontrolowanego placebo badania klinicznegodotyczącego stosowania dapagliflozyny w monoterapii Monoterapia

Dapagliflozyna Placebo

10 mg

Nb 70 75Wartości wyjściowe (mediana) HbA1c (%) 8,01 7,79Zmiany od wartości wyjściowychc -0,89 -0,23Odchylenia ze stosowania placebo lub metforminy

samejc -0,66*(95% CI) (-0,96, -0,36)Ochotnicy (%) osiągający:

HbA1c < 7%

Skorygowany dla wartości wyjściowych 50,8§ 31,6 Masa ciała (kg)

Wartości wyjściowe (mediana) 94,13 88,77Zmiany od wartości wyjściowychc -3,16 -2,19Odchylenia ze stosowania metforminy samejc -0,97 (95% CI) (-2,20, -0,25)

a LOCF: pacjenci poddani ostatniej obserwacji (przed podjęciem leczenia)b wszyscy randomizowani ochotnicy, którzy przyjęli przynajmniej jedną dawkę produktu leczniczegow podwójnie zaślepionym badaniu w krótkotrwałym okresie podwójnie zaślepionymc średnia z metody najmniejszych kwadratów skorygowana dla wartości wyjściowych*wartości p < 0,0001 vs. placebo

§ nie oceniano statystycznego znaczenia jako wyniku badania sekwencyjnego drugorzędnych punktówkońcowych.

Leczenie uzupełniające w terapii skojarzonej

W 52 tygodniowym aktywnie kontrolowanym badaniu równoważności (z przedłużeniem badaniao 52 i 104 tygodnie), stosowanie produktu leczniczego Forxiga oceniano jako terapię dodaną doleczenia metforminą w porównaniu z pochodnymi sulfonylomocznika (glipizyd) dodanym do terapiimetforminą u pacjentów z niewłaściwą kontrolą glikemiczną (HbA1c > 6,5% i ≤ 10%). Wynikiwykazały jednakowe zmniejszenie wartości HbA1c od wartości wyjściowych do 52 tygodnia,w porównaniu z glipizydem, zatem równoważność została wykazana (Tabela 3). W 104 tygodniu,dostosowane średnie odchylenia od wartości wyjściowych HbA1c wynosiły -0,32% dladapagliflozyny i -0,14% dla glipizydu. W 208 tygodniu, dostosowane średnie odchylenia od wartościwyjściowych HbA1c wynosiły -0,10% dla dapagliflozyny i 0,20% dla glipizydu. W 52, 104 i 208tygodniu przynajmniej jeden przypadek hipoglikemii obserwowano u znacząco mniejszego odsetkaochotników w grupie leczonej dapagliflozyną (odpowiednio 3,5%, 4,3% i 5,0%) w porównaniuz grupą leczoną glipizydem (odpowiednio 40,8%, 47,0% i 50,0%). Odsetek pacjentów pozostałychw badaniu w tygodniu 104 i 208 wyniósł 56,2% i 39,7% w grupie przyjmującej dapagliflozynęi 50,0% oraz 34,6%w grupie przyjmującej glipizyd.

Tabela 3 Wyniki w 52 tygodniu (LOCFa) aktywnie kontrolowanego badania porównującegodapagliflozynę do glipizydu w terapii dodanej do metforminy

Parametr Dapagliflozyna + metformina Glipizyd + metforminaNb 400 401HbA1c (%)

Wartości wyjściowe (mediana) 7,69 7,74Zmiany od wartości -0,52 -0,52wyjściowychc

Różnica względem stosowania 0,00dglipizydu + metforminyc

(95% CI) (-0,11, 0,11) Masa ciała (kg)

Wartości wyjściowe (mediana) 88,44 87,60

57

Zmiany od wartości

wyjściowychc -3,22 1,44Różnica względem stosowania

glipizydu + metforminyc -4,65* (95% CI) (-5,14, -4,17)a LOCF: pacjenci poddani ostatniej obserwacji

b ochotnicy randomizowani i leczeni z wartościami wyjściowymi i przynajmniej jednym badaniem ocenyskuteczności po rozpoczęciu leczenia

c średnia z metody najmniejszych kwadratów skorygowana dla wartości wyjściowychd równoważność do glipizydu + metformina

*wartości p < 0,0001

Dapagliflozyna dodana do terapii metforminą, glimepirydem, metforminą oraz pochodnąsulfonylomocznika, sitagliptyną (z metforminą lub bez niej) lub insuliną powodowała statystycznieznaczące zmniejszenie wartości HbA1c po 24 tygodniach, w porównaniu z placebo (p < 0,0001;Tabela 4, 5 oraz 6).

Zmniejszenie wartości HbA1c obserwowane w 24 tygodniu utrzymywało się w 2 badaniachdotyczących terapii dodanej (glimepiryd i insulina) w 48 tygodniu (glimepiryd) oraz do 104 tygodnia(insulina). W 48 tygodniu terapii w skojarzeniu z sitagliptyną (z metforminą lub bez niej), średniaskorygowana zmiana w stosunku do wartości wyjściowych dla 10 mg dapagliflozyny i placebowynosiła odpowiednio -0,30% i 0,38%. W badaniu dotyczącym terapii dodanej do metforminy,zmniejszenie wartości HbA1c utrzymywało się do 102 tygodnia obserwacji (-0,78% i 0,02%skorygowanej średniej zmiany od wartości wyjściowych odpowiednio dla 10 mg i placebo).W 104 tygodniu terapii insuliną (z doustnym lekiem zmniejszającym stężenie glukozy lub bez niego),zmniejszenie wartości HbA1c wyniosło odpowiednio -0,71% i -0,06% dostosowanego średniegoodchylenia od wartości wyjściowych dla 10 mg dapagliflozyny i placebo. W 48 i 104 tygodniu, dawkainsuliny pozostawała stała, średnio 76 j.m./dobę, w porównaniu do wartości wyjściowych u pacjentówprzyjmujących 10 mg dapagliflozyny. W grupie przyjmującej placebo zaobserwowano niewielkiwzrost zapotrzebowania o 10,5 j.m./dobę i 18,3 j.m./dobę od wartości wyjściowej (średnia dobowadawka 84 i 92 j.m.) odpowiednio w tygodniu 48 i 104. Odsetek pacjentów pozostałych w badaniuw tygodniu 104 wyniósł 72,4% w grupie przyjmującej 10 mg dapagliflozyny i 54,8% w grupieprzyjmującej placebo.

Tabela 4. Wyniki 24 tygodniowych (LOCFa) kontrolowanych placebo badań klinicznych dotyczących dapagliflozyny jako terapii dodanej do metforminy lub sitagliptyny (z metforminą

lub bez niej)

Terapia dodana

Metformina1 DPP-4 inhibitor

(sitagliptyna2) ± metformina1

Dapagliflozyna Placebo Dapagliflozyna Placebo

10 mg 10 mg

Nb 135 137 223 224 HbA1c (%)

Wartości wyjściowe (mediana) 7,92 8,11 7,90 7,97 Zmiany od wartości -0,84 -0,30 -0,45 0,04 wyjściowychc

Różnica względem stosowania -0,54* -0,48* placeboc

(95% CI) (-0,74, -0,34) (-0,62, -0,34) Ochotnicy (%) osiągający:

HbA1c < 7%

Skorygowany dla wartości 40,6** 25,9 wyjściowych Masa ciała (kg)

Wartości wyjściowe (mediana) 86,28 87,74 91,02 89,23

58

Zmiany od wartości -2,86 -0,89 -2,14 -0,26wyjściowychc

Różnica względem stosowania -1,97* -1,89*placeboc

(95% CI) (-2,63, -1,31) (-2,37, -1,40) 1 Metformina ≥ 1500 mg/dobę;

2 sitagliptyna 100 mg/dobę

a LOCF: pacjenci poddani ostatniej obserwacji (przed podjęciem leczenia)b wszyscy randomizowani ochotnicy, którzy przyjęli przynajmniej jedną dawkę w podwójnie zaślepionymbadaniu w krótkotrwałym okresie podwójnie zaślepionym

c średnia z metody najmniejszych kwadratów skorygowana dla wartości wyjściowych*wartości p < 0,0001 vs. placebo+doustne leki obniżające stężenia glukozy**wartości p < 0,05 vs. placebo+doustne leki obniżające stężenia glukozy

59

Tabela 5. Wyniki 24 tygodniowych kontrolowanych placebo badań klinicznych dotyczącychdapagliflozyny jako terapii dodanej do pochodnej sulfonylomocznika (glimepirydu) lubmetforminy oraz pochodnej sulfonylomocznika

Terapia dodana

Pochodna sulfonylomocznika Pochodna sulfonylomocznika + (glimepiryd1) metformina2Dapagliflozyna Placebo Dapagliflozyna Placebo 10 mg 10 mg

Na 151 145 108 108 HbA1c (%)b

Wartość wyjściowa 8,07 8,15 8,08 8,24(średnia)

Zmiana względem -0,82 -0,13 -0,86 -0,17wartości wyjściowejc

Różnica względem -0,68* -0,69*placeboc

(95% CI) (-0,86, -0,51) (-0,89, -0,49) Odsetek ochotników

osiągających:

HbA1c < 7% (LOCF)d

Skorygowany względem 31,7* 13,0 31,8* 11,1wartości wyjściowej

Masa ciała (kg) (LOCF)d

Wartość wyjściowa 80,56 80,94 88,57 90,07 (średnia)

Zmiana względem -2,26 -0,72 -2,65 -0,58wartości wyjściowejc

Różnica względem -1,54* -2,07*placeboc

(95% CI) (-2,17, -0,92) (-2,79, -1,35)

1Glimepiryd 4 mg/dobę; 2Metformina (w postaci o uwalnianiu natychmiastowym lub przedłużonym) ≥1500mg/dobę plus maksymalna tolerowana dawka, która musiała wynosić co najmniej połowę maksymalnej dawkidozwolonej pochodnej sulfonylomocznika przez co najmniej 8 tygodni przed włączeniem do badania.aPacjenci zrandomizowani i leczeni, u których wykonano pomiar wartości wyjściowych oraz co najmniej 1 pomiarskuteczności po pomiarze wyjściowym.

bKolumny 1 i 2, wartości HbA1c analizowane przy użyciu metody LOCF (patrz przypis d poniżej); kolumny 3 i 4,wartości HbA1c analizowane przy użyciu metody longitudinal repeated measures analysis (LRM) (patrz przypis eponiżej)

cWartości średnich obliczonych metodą najmniejszych kwadratów skorygowanych względem wartościwyjściowych

dLOCF: Metoda analizy z przeniesieniem naprzód wyniku ostatniej obserwacji (przed zastosowaniem doraźnegoleku ratunkowego u pacjentów, u których go zastosowano) (ang. Last observation (prior to rescue for rescuedsubjects) carried forward)

eLRM: Longitudinal repeated measures analysis = analiza obserwacyjnych pomiarów powtarzanych*p < 0,0001 względem placebo z doustnym lekami przeciwhiperglikemicznymi

60

Tabela 6. Wyniki w 24 tygodniu (LOCFa) kontrolowanego placebo badania klinicznegodotyczącego stosowania dapagliflozyny w połączeniu z insuliną (samą lub z innymi doustnymilekami obniżającymi stężenie glukozy)

Parametr Dapagliflozyna 10 mg + Placebo + insulina1 insulina1 ± doustne leki obniżające ± doustne leki obniżające stężenie glukozy2 stężenie glukozy2

Nb 194 193 HbA1c (%)

Wartości wyjściowe (mediana) 8,58 8,46Zmiana względem wartości -0,90 -0,30wyjściowychc

Różnica względem stosowania -0,60*placeboc

(95% CI) (-0,74, -0,45) Masa ciała (kg)

Wartości wyjściowe (mediana) 94,63 94,21Zmiana względem wartości -1,67 0,02wyjściowychc

Różnica względem stosowania -1,68*placeboc

(95% CI) (-2,19, -1,18) Średnia dzienna dawka

insuliny (IU)1

Wartości wyjściowe (średnia)1 77,96 73,96Zmiana względem wartości -1,16 5,08wyjściowychc

Różnica względem stosowania -6,23*placeboc

(95% CI) (-8,84, -3,63)

Ochotnicy, u których średnia 19,7** 11,0dzienna dawka insuliny zmniejszyła się o co najmniej

10% (%)

a LOCF: pacjenci poddani ostatniej obserwacji (przed lub w momencie pierwszego dostosowywania dawkiinsuliny, jeśli konieczne)

b wszyscy randomizowani ochotnicy, którzy przyjęli przynajmniej jedną dawkę w podwójnie zaślepionymbadaniu w krótkotrwałym okresie podwójnie zaślepionym

c średnia z metody najmniejszych kwadratów skorygowana dla wartości wyjściowych i obecności doustnychleków obniżających stężenie glukozy

*wartości p < 0,0001 vs. placebo+insulina±doustne leki obniżające stężenia glukozy**wartości p < 0,05 vs. placebo+insulina±doustne leki obniżające stężenia glukozy1 dostosowanie dawki insuliny (w tym krótko działająca, pośrednia i podstawowa insulina) było dozwolonetylko, jeśli ochotnicy spełnili określone wcześniej kryteria FPG.

2 50% ochotników stosowało insulinę w monoterapii jako terapii podstawowej; 50% stosowało 1 lub 2 doustneleki obniżające stężenie glukozy oprócz insuliny: z tej ostatniej grupy, 80% stosowało metforminę samą,12% metforminę i pochodną sulfonylomocznika, a reszta inne leki doustne obniżające stężenie glukozy.

Skojarzenie z metforminą u pacjentów u których poprzednio nie stosowano farmakoterapiiW celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa dapagliflozyny (5 mg lub 10 mg) w skojarzeniu zmetforminą w porównaniu do leczenia pojedynczymi lekami przeprowadzono dwa trwające 24tygodnie aktywnie kontrolowane badania, w których uczestniczyło łącznie 1 236 pacjentówpoprzednio nie stosujących farmakoterapii, z niewłaściwie kontrolowaną cukrzycą typu 2(HbA1c ≥ 7,5% i ≤ 12%).

Leczenie dapagliflozyną w dawce 10 mg w skojarzeniu z metforminą (do 2000 mg na dobę) przyniosło znaczną poprawę wartości HbA1c w porównaniu do zastosowania pojedynczych substancji

61

(Tabela 7) i doprowadziło do większych redukcji stężenia glukozy w osoczu na czczo (FPG) (wporównaniu do zastosowania pojedynczych substancji) i masy ciała (w porównaniu do metforminy).

Tabela 7. Wyniki 24 tygodniowego (LOCFa) aktywnie kontrolowanego badania z zastosowaniemdapagliflozyny i metforminy w terapii skojarzonej u pacjentów nie stosujących poprzedniofarmakoterapii

Dapagliflozyna 10 mg Dapagliflozyna 10 mg Metformina

+ Parametr metforminaNb 211b 219b 208bHbA1c (%)

Wartości wyjściowe (średnia) 9,10 9,03 9,03 Zmiany od wartości -1,98 -1,45 -1,44wyjściowychc

Różnica względem −0,53*dapagliflozynyc

(95% CI) (−0,74, −0,32) Różnica względem −0,54* −0,01metforminyc

(95% CI) (−0,75, −0,33) (−0,22, 0,20)

aLOCF: wynik ostatniej obserwacji/pomiaru (u pacjentów, którzy otrzymali lek doraźny sprzed zastosowania leku doraźnego) przeniesiony naprzód

bWszyscy randomizowani uczestnicy badania, którzy przyjęli co najmniej jedną dawkę podwójnie zaślepionego badanego produktu leczniczego podczas krótkotrwałego podwójnie zaślepionego okresu leczenia.c Średnia z metody najmniejszych kwadratów skorygowana względem wartości początkowych*wartość p <0,0001.

Leczenie skojarzone z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu

W 28 tygodniowym podwójnie zaślepionym, aktywnie kontrolowanym badaniu porównanozastosowanie dapagliflozyny z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu (agonista receptora GLP-1)do zastosowania samej dapagliflozyny i samego eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu u osób zniewłaściwą kontrolą glikemiczną podczas terapii metforminą (HbA1c ≥ 8% i ≤ 12%). We wszystkichgrupach poddanych leczeniu zaobserwowano zmniejszenie stężenia HbA1c w porównaniu do wartościwyjściowej. Stosowanie 10 mg dapagliflozyny w skojarzeniu z eksenatydem o przedłużonymuwalnianiu powodowało większą redukcję stężenia HbA1c od wartości wyjściowych w porównaniu zsamą dapagliflozyną i samym eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu (Tabela 8).

Tabela 8. Wyniki 28-tygodniowego badania mającego na celu porównanie skutków dodaniadapagliflozyny i eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu do leczenia metforminą z dodaniemsamej dapagliflozyny lub samego eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu do leczeniametforminą (analiza zgodna z intencją leczenia)

Dapagliflozyna Dapagliflozyna Eksenatyd o10 mg QD 10 mg QD przedłużonym+ + uwalnianiu 2 mgeksenatyd o placebo QW QW przedłużonym +

Parametr uwalnianiu 2 mg QW placebo QDN 228 230 227HbA1c (%)

Wartości wyjściowe (średnia) 9,29 9,25 9,26Zmiany od wartości

wyjściowycha -1,98 -1,39 -1,60Średnia różnica względem

wartości wyjściowej, -0,59* -0,38**pomiędzy terapią skojarzoną a (-0,84, -0,34) (-0,63, -0,13)pojedynczym produktem

62

leczniczym(95% CI)

Uczestnicy (%) osiągający:

44,7 19,1 26,9

HbA1c < 7% Masa ciała (kg)

Wartości wyjściowe (średnia) 92,13 90,87 89,12 Zmiany od wartości

wyjściowych a -3,55 -2,22 -1,56 Średnia różnica względem wartości wyjściowej,

pomiędzy terapią skojarzoną a -1,33* -2,00* pojedynczym produktem (-2,12, -0,55) (-2,79, -1,20)

leczniczym(95% CI)

QD=raz na dobę, QW=raz w tygodniu, N= liczba pacjentów, CI=przedział ufnościa Skorygowana średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów (LS Means) i różnice pomiędzygrupami w zakresie zmian od wartości wyjściowych w 28 tygodniu są modelowane na podstawieanalizy kowariancji powtarzanych pomiarów w modelu mieszanym (MMRM), z uwzględnieniemleczenia, regionu, wyjściowej wartości HbA1c (<9,0% lub ≥ 9,0%), tygodnia, zależności leczenia odtygodnia określanych jako czynniki stałe, a wartość bazowa jako współzmienna.*p < 0.001, **p < 0.01.

Wartości p są wszystkimi wartościami p skorygowanymi względem wielokrotnych porównań.Analiza nie obejmuje pomiarów po zastosowaniu doraźnej terapii ratunkowej i po przedwczesnymprzerwaniu leczenia badanym produktem leczniczym.

Stężenie glukozy na czczo

Stosowanie 10 mg dapagliflozyny w monoterapii lub jako terapia dodana do metforminy, glimepirydu,metforminy w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika, sitagliptyny (z metforminą lub bez niej)lub insuliny powodowało statystycznie znaczące zmniejszenie FPG (-1,90 do -1,20 mmol/l [-34,2 do-21,7 mg/dl]) w porównaniu do placebo (-0,33 do 0,21 mmol/l [-6,0 do 3,8 mg/dl]). Efekt taki wystąpiłjuż w 1 tygodniu terapii i utrzymywał się w przedłużonym badaniu do 104 tygodnia.

Stosowanie 10 mg dapagliflozyny w skojarzeniu z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiupowodowało znacząco większą redukcję FPG w 28 tygodniu: - 3,66 mmol/l (-65,8 mg/dl), wporównaniu do -2,73 mmol/l (- 49,2 mg/dl) dla samej dapagliflozyny (p <0,001) i - 2,54 mmol/l (-45,8 mg/dl) dla samego eksenatydu (p <0,001).

W specjalnie przeprowadzonym badaniu z udziałem pacjentów z cukrzycą i eGFR ≥ 45 do< 60 ml/min/1,73 m2 wykazano, że leczenie dapagliflozyną powodowało zmniejszenie FPG wtygodniu 24.: -1,19 mmol/l (-21,46 mg/dl) w porównaniu do -0,27 mmol/l (-4,87 mg/dl) w grupieplacebo (p=0,001).

Stężenie glukozy po posiłku

Stosowanie 10 mg dapagliflozyny jako terapii dodanej do glimepirydu powodowało statystycznieznaczące zmniejszenie stężenia glukozy w ciągu 2 godzin po posiłku w 24 tygodniu. Efekt takiutrzymywał się do 48 tygodnia.

Stosowanie 10 mg dapagliflozyny w leczeniu skojarzonym z sitagliptyną (z metforminą lub bez niej)w 24 tygodniu doprowadziło do obniżenia stężenia glukozy w 2 godzinie testu doustnego obciążeniaglukozą co utrzymywało się do 48. tygodnia.

Stosowanie 10 mg dapagliflozyny w skojarzeniu z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiupowodowało znacząco większą redukcję stężenia glukozy w ciągu 2 godzin po posiłku w 28 tygodniuw porównaniu do każdego produktu leczniczego stosowanego osobno.

63

Masa ciała

Stosowanie 10 mg dapagliflozyny w skojarzeniu z metforminą, glimepirydem, metforminą z pochodnąsulfonylomocznika, sitagliptyną (z metforminą lub bez niej) lub insuliną powodowało statystycznieznaczące zmniejszenie masy ciała w 24 tygodniu (p < 0,0001, Tabela 4 i 5). Działanie to utrzymywałosię w długotrwałych badaniach. Po 48 tygodniach różnica w stosowaniu dapagliflozyny w leczeniuskojarzonym z sitagliptyną (z metforminą lub bez niej) w porównaniu do placebo wyniosła -2,22 kg.W 102 tygodniu, między terapią dapagliflozyną w skojarzeniu z metforminą w porównaniu z placebo,lub w skojarzeniu z insuliną w porównaniu z placebo różnica wyniosła odpowiednio -2,14i -2,88 kg mc.

Dapagliflozyna w skojarzeniu z metforminą w aktywnie kontrolowanym badaniu równoważności,spowodowała statystycznie znaczące zmniejszenie masy ciała, w porównaniu z glipizydem, o -4,65 kgpo 52 tygodniach (p < 0,0001, Tabela 3), które utrzymało się do 104 oraz 208 tygodnia (odpowiednio-5,06 kg i -4,38 kg).

Stosowanie 10 mg dapagliflozyny w skojarzeniu z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiupowodowało znacząco większą redukcję masy ciała w porównaniu do każdego produktu leczniczegostosowanego osobno (Tabela 8).

W 24 tygodniowym badaniu na 182 ochotnikach z cukrzycą zastosowano badanie DXA (dual energyX-ray absorptiometry), aby ocenić skład ciała, i wykazano znaczące zmniejszenie w przypadkustosowania dapagliflozyny w dawce 10 mg w połączeniu z metforminą w porównaniu z placebo plusmetformina, w zakresie masy ciała i masie tkanki tłuszczowej zmierzonej za pomocą DXA niżw przypadku tkanki chudej lub utraty płynów. Stosowanie leku Forxiga w połączeniu z metforminąpowodowało znaczniejsze zmniejszenie trzewnej tkanki tłuszczowej w porównaniu ze stosowaniemplacebo i metforminy, co wykazano w badaniu za pomocą rezonansu magnetycznego.

Ciśnienie krwi

Wstępnie zdefiniowana sumaryczna analiza 13 badań klinicznych kontrolowanych placebo wykazała,że stosowanie 10 mg dapagliflozyny powodowało zmianę ciśnienia skurczowego od wartościwyjściowych o -3,7 mmHg i rozkurczowego o -1,8 mmHg w porównaniu z odpowiednio -0,5 mmHgi -0,5 mmHg w przypadku placebo w 24 tygodniu. Podobną redukcję obserwowano po104 tygodniach.

Stosowanie 10 mg dapagliflozyny w skojarzeniu z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiupowodowało znacząco większą redukcję ciśnienia skurczowego w 28 tygodniu (-4,3 mmHg) wporównaniu do samej dapagliflozyny (-1,8 mmHg, p <0,05) i samego eksenatydu o przedłużonymuwalnianiu (-1,2 mmHg, p < 0,01).

W dwóch 12-tygodniowych badaniach klinicznych z grupą kontrolną placebo obejmujących łącznie1062 pacjentów z nieodpowiednio wyrównaną cukrzycą typu 2 i nadciśnieniem (pomimo uprzedniostosowanych stałych dawek inhibitorów enzymu konwertującego lub sartanów) byli leczenidapagliflozyną w dawce 10 mg lub placebo. W obydwu badaniach, po 12 tygodniach, dapagliflozynaw dawce 10 mg w dołączeniu do dotychczas stosowanego leczenia przeciwcukrzycowego, prowadziłado poprawy HbA1c i obniżyła odpowiednio skorygowane o placebo skurczowe ciśnienie tętnicześrednio o 3,1 i 4,3 mmHg

W specjalnie przeprowadzonym badaniu z udziałem pacjentów z cukrzycą i eGFR ≥ 45 do< 60 ml/min/1,73 m2 wykazano, że leczenie dapagliflozyną powodowało zmniejszenie skurczowegociśnienia krwi w pozycji siedzącej w tygodniu 24.: -4,8 mmHg w porównaniu z -1,7 mmHg w grupieplacebo (p < 0,05).

Kontrola glikemii u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek CKD3A

(eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m2)

Skuteczność dapagliflozyny oceniano w specjalnie przeprowadzonym badaniu z udziałem pacjentów zcukrzycą i eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m2, u których nie uzyskano odpowiedniej kontroli glikemii

64

w wyniku standardowego postępowania. Leczenie dapagliflozyną spowodowało zmniejszenie stężeniaHbA1c i masy ciała w porównaniu z placebo (Tabela 9).

Tabela 9. Wyniki uzyskane po 24 tygodniach w badaniu kontrolowanym placebo z zastosowaniem dapagliflozyny u pacjentów z cukrzycą i eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m2

Dapagliflozynaa Placeboa 10 mg

Nb 159 161HbA1c (%)

Wartość początkowa (średnia) 8,35 8,03Zmiana względem wartości początkowejb -0,37 -0,03Różnica względem placebob -0,34* (95% CI) (-0,53, -0,15)Masa ciała (kg)

Wartość początkowa (średnia) 92,51 88,30Zmiana procentowa względem wartości -3,42 -2,02 początkowejc

Różnica w zmianie procentowej względem -1,43*

placeboc

(-2,15, -0,69)(95% CI)

a Metformina lub chlorowodorek metforminy stanowiły część standardowego leczenia u 69,4% i 64,0% pacjentów odpowiednio w grupie otrzymującej dapagliflozynę i placebo.b Średnia z metody najmniejszych kwadratów skorygowana dla wartości początkowejc Obliczona na podstawie średniej z metody najmniejszych kwadratów skorygowanej dla wartości początkowej* p<0,001

Pacjenci z wartością wyjściową HbA1c ≥ 9%

W wybiórczej analizie osobników z wartością wyjściową HbA1c ≥ 9,0% stosujących dapagliflozynęw dawce 10 mg, stwierdzono istotne statystycznie zmniejszenie HbA1c w 24 tygodniu leczeniaw monoterapii (skorygowana średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowej: -2,04% dladapagliflozyny w dawce 10 mg i 0,19% dla placebo) jak rownież w leczeniu skojarzonymz metforminą (skorygowana średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowej: -1,32% dladapagliflozyny z metforminą i -0,53% dla metforminy z placebo).

Wyniki leczenia w układzie sercowo-naczyniowym i nerkach

Badanie DECLARE (ang. Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events, Wpływ dapagliflozyny nazdarzenia sercowo-naczyniowe) było międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym,kontrolowanym placebo badaniem klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, w celuokreślenia wpływu dapagliflozyny w porównaniu z placebo na wyniki leczenia w układzie sercowo-naczyniowym po dołączeniu tych leków do aktualnie stosowanej terapii podstawowej. U wszystkichpacjentów występowała cukrzyca typu 2 i albo co najmniej dwa dodatkowe czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego (wiek ≥55 lat u mężczyzn i ≥60 lat u kobiet i jeden lub więcej z następującychczynników: dyslipidemia, nadciśnienie lub aktualne palenie tytoniu), albo rozpoznana chorobasercowo-naczyniowa.

Spośród 17 160 pacjentów poddanych randomizacji, u 6 974 (40,6%) rozpoznano chorobę układusercowo-naczyniowego, a u 10 186 (59,4%) nie stwierdzono rozpoznania choroby układu sercowo-naczyniowego. 8 582 pacjentów zostało losowo przydzielonych do leczenia dapagliflozyną w dawce10 mg, a 8 578 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy placebo; mediana obserwacjipacjentów wyniosła 4,2 roku.

Średni wiek populacji badania wyniósł 63,9 roku, 37,4% stanowiły kobiety. Łącznie 22,4% pacjentówmiało cukrzycę od ≤5 lat, średni czas trwania cukrzycy wynosił 11,9 roku. Średnie stężenie HbA1cwyniosło 8,3%, a średnia wartość BMI wyniosła 32,1 kg/m2.

Przed rozpoczęciem leczenia u 10,0% pacjentów występowała niewydolność serca w wywiadzie.Średnia wartość eGFR wyniosła 85,2 ml/min/1,73 m2, u 7,4% pacjentów eGFR wyniósł

65

< 60 ml/min/1,73 m2, a u 30,3% pacjentów występowała mikro- lub makroalbuminuria (UACRodpowiednio ≥ 30 do ≤ 300 mg/g lub > 300 mg/g).

Większość pacjentów (98%) stosowała jeden lub więcej przeciwcukrzycowych produktówleczniczych w chwili włączenia do badania, w tym metforminę (82%), insulinę (41%) i pochodnąsulfonylomocznika (43%).

Pierwszorzędowymi punktami końcowymi były: czas do wystąpienia pierwszego zdarzenia złożonegow tym zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego lub udaruniedokrwiennego (ang. major adverse cardiac events- MACE) oraz czas do pierwszego zdarzeniazłożonego w tym hospitalizacji z powodu niewydolności serca lub zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych. Drugorzędowymi punktami końcowymi były: złożony punkt końcowy dotyczącynerek oraz śmiertelność z dowolnej przyczyny.

Poważne sercowo-naczyniowe zdarzenia niepożądane

Dapagliflozyna w dawce 10 mg była nie gorsza od placebo w odniesieniu do złożonego punktukońcowego w tym zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego lub udaruniedokrwiennego (p < 0,001 w teście jednostronnym).

Niewydolność serca lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych

Dapagliflozyna w dawce 10 mg wykazała przewagę nad placebo w zapobieganiu ocenianym łączniehospitalizacjom z powodu niewydolności serca lub zgonom z przyczyn sercowo-naczyniowych(Rycina 1). Różnica w skutkach leczenia była spowodowana przypadkami hospitalizacji z powoduniewydolności serca, bez różnicy w zgonach z przyczyn sercowo-naczyniowych (Rycina 2).

Korzyść z leczenia dapagliflozyną w porównaniu z placebo obserwowano zarówno u pacjentów zrozpoznaniem choroby sercowo-naczyniowej, jak i bez takiego rozpoznania, u pacjentów z wyjściowąniewydolnością serca lub bez niej i była ona spójna we wszystkich najważniejszych podgrupach, wtym podgrupach wyodrębnionych ze względu na wiek, płeć, czynność nerek (ang. glomerular filtrationrate- eGFR) i region.

Rycina 1: Czas do pierwszego wystąpienia hospitalizacji z powodu niewydolności serca lubzgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych

66

Pacjenci narażeni na ryzyko to liczba pacjentów narażonych na ryzyko na początku okresu.HR- ang. hazard ratio = współczynnik ryzyka CI ang. confidence interval = przedział ufności.

Wyniki dotyczące pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych przedstawiono naRycinie 2. Nie wykazano przewagi dapagliflozyny w porównaniu z placebo w przypadku MACE (p =0,172). Złożony punkt końcowy dotyczący nerek i śmiertelność z wszystkich przyczyn nie były zatemtestowane w ramach procedury badań potwierdzających.

Rycina 2: Wpływ leczenia na pierwszorzędowe złożone punkty końcowe i ich składowe oraz nadrugorzędowe złożone punkty końcowe i ich składowe

Złożony punkt końcowy dotyczący nerek definiowano jako: utrzymujące się, potwierdzone ≥ 40% zmniejszenie eGFR doeGFR <60 ml/min/1,73 m2 i (lub) schyłkowa choroba nerek (dializa ≥ 90 dni lub transplantacja nerki, utrzymująca siępotwierdzona wartość eGFR < 15 ml/min/1,73 m2) i (lub) zgon z przyczyn nerkowych lub sercowo-naczyniowych.Wartości p w teście dwustronnym. Wartości p w odniesieniu do drugorzędowych punktów końcowych i dla poszczególnychskładowych p są wartościami nominalnymi. Czas do wystąpienia pierwszego zdarzenia był analizowany za pomocą modeluproporcjonalnego hazardu Coxa. Liczba pierwszych zdarzeń dla poszczególnych składowych to faktyczna liczba pierwszychzdarzeń dla każdej składowej i nie sumuje się ona z liczbą zdarzeń dotyczących złożonego punktu końcowego.CI=przedział ufności.

Nefropatia

Dapagliflozyna zmniejszała częstość występowania zdarzeń złożonych obejmujących potwierdzone,trwałe zmniejszenie eGFR, schyłkową chorobę nerek, zgon z przyczyn nerkowych lub sercowo-naczyniowych. Różnica pomiędzy grupami była spowodowana zmniejszeniem liczby zdarzeńdotyczących składowej nerkowej; trwałym zmniejszeniem eGFR, schyłkową chorobą nerek i zgonemz przyczyn nerkowych (Rycina 2).

Współczynnik ryzyka (HR) dotyczący czasu do wystąpienia nefropatii (trwałym zmniejszeniemeGFR, schyłkową chorobą nerek i zgonem z przyczyn nerkowych) wyniósł 0,53 (95% CI 0,43; 0,66)dla dapagliflozyny w porównaniu z placebo.

Dodatkowo, dapagliflozyna zmniejszyła częstość występowania nowych przypadków utrzymującej sięalbuminurii (HR 0,79 [95% CI 0,72; 0,87] oraz prowadziła do zwiększenia regresji makroalbuminurii(HR 1,82 [95% CI 1,51; 2,20] w porównaniu z placebo.

Niewydolność serca

67

Badanie „Dapagliflozyna i zapobieganie niepożądanym skutkom w niewydolności serca” (ang.Dapagliflozin And Prevention of Adverse outcomes in Heart Failure, DAPA-HF) byłomiędzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem kontrolowanym placebo,prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z udziałem pacjentów z niewydolnością serca (klasyfunkcjonalnej II-IV według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego [NYHA]) ze zmniejszonąfrakcją wyrzutową (frakcja wyrzutowa lewej komory [LVEF] ≤ 40%), prowadzonym w celuokreślenia wpływu dapagliflozyny po dodaniu jej do standardowego leczenia podstawowego, naczęstość występowania zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych i pogorszenia niewydolności sercaw porównaniu z placebo.

Spośród 4 744 pacjentów 2 373 zostało losowo przydzielonych do grupy leczenia dapagliflozyną wdawce 10 mg, a 2 371 do grupy placebo, a następnie pacjentów poddano obserwacji przez medianę 18miesięcy. Średni wiek populacji badania wyniósł 66 lat, 77% pacjentów stanowili mężczyźni.

W chwili rozpoczęcia badania 67,5% pacjentów zostało zakwalifikowanych do klasy II wedługNYHA, 31,6% do klasy III, a 0,9% do klasy IV; mediana LVEF wyniosła 32%, 56% przypadków toniedokrwienna niewydolność serca, 36% nie było przypadkami niedokrwiennej niewydolności serca, a8% stanowiły przypadki o nieznanej etiologii. W każdej grupie terapeutycznej u 42% pacjentów wwywiadzie występowała cukrzyca typu 2, a dodatkowe 3% pacjentów z każdej grupy sklasyfikowanojako osoby z cukrzycą typu 2 na podstawie HbA1c ≥ 6,5% zarówno w chwili włączania do badania,jak i podczas randomizacji. Pacjenci otrzymywali standardowe leczenie; 94% pacjentów leczonoACE-I, ARB lub antagonistą receptora dla angiotensyny i inhibitora neprylizyny (ARNI, 11%), 96%pacjentów było leczonych beta-adrenolitykiem, 71% - antagonistą receptora mineralokortykosteroidowego (MRA), 93% - lekiem moczopędnym, a 26% miało wszczepionyimplant (z funkcją defibrylacji).

Do badania włączono pacjentów z eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2 w chwili włączenia. Średnia wartośćeGFR wyniosła 66 ml/min/1,73 m2, u 41% pacjentów wartość eGFR wyniosła < 60ml/min/1,73 m2, au 15% eGFR wyniosło < 45 ml/min/1,73 m2.

Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych i pogorszenie niewydolności serca

Dapagliflozyna miała przewagę nad placebo w zapobieganiu pierwszorzędowemu złożonemupunktowi końcowemu, czyli zgonowi z przyczyn sercowo-naczyniowych, hospitalizacji z powoduniewydolności serca lub pilnej wizycie z powodu niewydolności serca (HR 0,74 [95% CI 0,65; 0,85],p < 0,0001). Działanie to obserwowano na wczesnym etapie leczenia i utrzymywało się ono przez całyczas trwania badania (Rycina 3).

68

Rycina 3: Czas do pierwszego wystąpienia złożonego punktu końcowego czyli zgonu z przyczynsercowo-naczyniowych, hospitalizacji z powodu niewydolności serca lub pilnej wizyty z powoduniewydolności serca

Pilną wizytę z powodu niewydolności serca definiowano jako pilna, nieplanowaną ocenę przeprowadzaną przez lekarza, np.na Izbie Przyjęć oraz wymagającą zastosowania leczenia z powodu pogorszenia niewydolności serca (innego niż tylkozwiększenia dawki doustnych leków moczopędnych).

Pacjenci podlegający ryzyku to liczba pacjentów z ryzykiem na początku okresu.

Każda z trzech składowych złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego indywidualnieprzyczyniała się do wpływu, jaki wywierało leczenie (Rycina 4). Odnotowano niewiele pilnych wizytz powodu niewydolności serca.

69

Rycina 4: Wpływ leczenia w odniesieniu do pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego,jego składowych i śmiertelności z dowolnej przyczyny

Pilną wizytę z powodu niewydolności serca definiowano jako pilna, nieplanowaną ocenę dokonywaną przez lekarza, np. naIzbie Przyjęć oraz wymagającą zastosowania leczenia z powodu pogorszenia niewydolności serca (innego niż tylkozwiększenia dawki doustnych leków moczopędnych).

Liczba pierwszych zdarzeń poszczególnych składowych to rzeczywista liczba pierwszych zdarzeń dla każdej składowej i niesumuje się ona z liczbą zdarzeń w złożonym punkcie końcowym.

Odsetki zdarzeń przedstawiono jako liczbę pacjentów ze zdarzeniem na 100 pacjento-lat okresu obserwacji.Wartości p dla poszczególnych składowych i śmiertelności z dowolnej przyczyny są wartościami nominalnymi.

Dapagliflozyna zmniejszała także całkowitą liczbę zdarzeń hospitalizacji z powodu niewydolnościserca (pierwszej i związanej z nawrotem) oraz zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych;odnotowano 567 zdarzeń w grupie leczonej dapagliflozyną w porównaniu z 742 zdarzeniami w grupieplacebo (stosunek częstości 0,75 [95% CI 0,65; 0,88]; p=0,0002).

Korzyści z leczenia dapagliflozyną obserwowano u pacjentów z niewydolnością serca, zarówno zcukrzycą typu 2, jak i bez cukrzycy. Dapagliflozyna zmniejszała częstość występowaniapierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, czyli zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych ipogorszenia niewydolności serca, przy HR = 0,75 (95% CI 0,63; 0,90) u pacjentów z cukrzycą i HR =0,73 (95% CI 0,60; 0,88) u pacjentów bez cukrzycy.

Korzyści z leczenia dapagliflozyną w porównaniu z placebo w odniesieniu do pierwszorzędowegopunkt końcowego były także spójne w innych kluczowych podgrupach, w tym podgrupachwyodrębnionych ze względu na jednocześnie stosowane leki w niewydolności serca, czynność nerek(eGFR), wiek, płeć i region.

Wyniki zgłaszane przez pacjentów – objawy niewydolności serca

Wpływ leczenia dapagliflozyną na objawy niewydolności serca oceniano za pomocą całkowitegowyniku punktowego dotyczącego objawów w kwestionariuszu oceny kardiomiopatii Kansas City

70

(ang. Total Symptom Score of the Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire, KCCQ-TSS), któryilościowo określa częstotliwość i nasilenie objawów niewydolności serca, w tym uczucia zmęczenia,obrzęków obwodowych, duszności i duszności w pozycji leżącej. Wynik waha się od 0 do 100, przyczym większe wartości odpowiadają lepszemu stanowi zdrowia.

Leczenie dapagliflozyną spowodowało statystycznie znamienną i klinicznie znaczącą korzyśćwzględem placebo w odniesieniu do objawów niewydolności serca, mierzoną zmianą w KCCQ-TSSod wartości początkowych do miesiąca 8 (współczynnik zwycięstw 1,18 [95% CI 1,11; 1,26];p < 0,0001). Na uzyskane wyniki wpłynęła zarówno częstotliwość objawów, jak i obciążenieobjawami. Korzyści obserwowano zarówno w odniesieniu do poprawy objawów niewydolności serca,jak i zapobieganiu pogorszenia niewydolności serca.

W analizach pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie odsetek pacjentów z klinicznie znaczącąpoprawą wyniku KCCQ-TSS od wartości początkowej do miesiąca 8., definiowaną jako poprawa o conajmniej 5 punktów, był większy w grupie leczonej dapagliflozyną w porównaniu z placebo. Odsetekpacjentów z klinicznie znaczącym pogorszeniem, definiowanym jako pogorszenie o co najmniej 5punktów, był mniejszy w grupie leczonej dapagliflozyną w porównaniu z placebo. Korzyściobserwowane z leczenia dapagliflozyną utrzymywały się po zastosowaniu bardziej zachowawczychpunktów odcięcia w celu uzyskania większej klinicznie znaczącej zmiany (Tabela 10).

Tabela 10. Liczba i odsetek pacjentów z klinicznie znaczącą poprawą i pogorszeniem wynikukwestionariusza KCCQ-TSS po 8 miesiącach

Zmiana po 8 miesiącach względem

wartości początkowych:

Dapagliflozyn

a

10 mg

na=2086

Placebo

na=2062

Poprawa n (%) z

poprawąb

n (%) z

poprawąb

Iloraz

szansc

(95% CI)

Wartoś

ć pf

≥ 5 punktów 933 (44,7) 794 (38,5) 1,14

(1,06; 1,22)

0,0002

≥ 10 punktów 689 (33,0) 579 (28,1) 1,13

(1,05; 1,22)

0,0018

≥ 15 punktów 474 (22,7) 406 (19,7) 1,10

(1,01; 1,19)

0,0300

Pogorszenie n (%) z

pogorszeniem

d

n (%) z

pogorszenie

md

Iloraz

szanse

(95% CI)

Wartoś

ć pf

≥ 5 punktów 537 (25,7) 693 (33,6) 0,84

(0,78; 0,89)

<0,0001

≥ 10 punktów 395 (18,9) 506 (24,5) 0,85

(0,79; 0,92)

<0,0001

a Liczba pacjentów z zaobserwowanym KCCQ-TSS lub pacjentów, którzy zmarli przed upływem 8 miesięcy.

b Liczba pacjentów z zaobserwowaną poprawą wynoszącą co najmniej 5, 10 lub 15 punktów względem wartościpoczątkowej. Pacjenci, którzy zmarli przed danym punktem czasowym liczą się jako pacjenci z brakiem poprawy.

c W przypadku poprawy iloraz szans > 1 przemawia na korzyść dapagliflozyny 10 mg.

d Liczba pacjentów z zaobserwowanym pogorszeniem o co najmniej 5 lub 10 punktów względem wartościpoczątkowych. Pacjenci, którzy zmarli przed danym punktem czasowym liczą się jako pacjenci z pogorszeniem.

e W przypadku pogorszenia iloraz szans < 1 przemawia na korzyść dapagliflozyny 10 mg.f Wartości p są wartościami nominalnymi.

Nefropatia

Odnotowano małą liczbę zdarzeń złożonego punktu końcowego dotyczącego nerek (potwierdzone,utrzymujące się zmniejszenie eGFR o ≥ 50%, ESKD lub zgon z przyczyn nerkowych); częstość ichwystępowania wyniosła 1,2% w grupie leczonej dapagliflozyną i 1,6% w grupie otrzymującej placebo.

71

Przewlekła choroba nerek

Badanie oceniające wpływ dapagliflozyny na wyniki leczenia dotyczące nerek oraz śmiertelność zprzyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (badanie DAPA-CKD) byłomiędzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem prowadzonym metodą podwójnieślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo, u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (CKD) zeGFR ≥ 25 do ≤ 75 ml/min/1,73 m2 i albuminurią (UACR ≥ 200 i ≤ 5 000 mg/g) w celu określeniawpływu dapagliflozyny w porównaniu z placebo dodanych do stosowanej terapii standardowej, naczęstość występowania złożonego punktu końcowego, którym było trwałe zmniejszenie wartościeGFR o ≥ 50%, wystąpienie schyłkowej choroby nerek (ESKD) (definiowanej jako eGFRutrzymujący się na poziomie < 15 ml/min/1,73 m2, przewlekła dializoterapia lub otrzymanieprzeszczepu nerki), zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub nerkowych.

Spośród 4 304 pacjentów 2 152 zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej dapagliflozynęw dawce 10 mg, a 2 152 pacjentów zostało przydzielonych do grupy placebo, po czym prowadzonoobserwację tych pacjentów przez okres o medianie 28,5 miesiąca. Leczenie kontynuowano, jeśliwartość eGFR zmniejszyła się do poziomu poniżej 25 ml/min/1,73 m2 podczas badania i leczeniemogło być kontynuowane w przypadkach wymagających dializy.

Średni wiek populacji badania wyniósł 61,8 roku, 66,9% uczestników stanowili mężczyźni. Wpunkcie początkowym średnia wartość eGFR wyniosła 43,1 ml/min/1,73 m2, a mediana UACRwyniosła 949,3 mg/g, u 44,1% pacjentów eGFR wyniósł od 30 < 45 ml/min/1,73 m2, a u 14,5%pacjentów eGFR wyniósł < 30 ml/min/1,73 m2. U 67,5% pacjentów występowała cukrzyca typu 2.Pacjenci stosowali standardowe leczenie (ang. standard of care, SOC); 97,0% pacjentów byłoleczonych inhibitorem konwertazy angiotensyny (ang. angiotensin-converting enzyme inhibitor,ACEi) lub antagonistą receptora angiotensyny (ang. angiotensin receptor blocker, ARB).

Badanie zostało przerwane wcześniej, przed zaplanowaną analizą, z powodów dotyczącychskuteczności w oparciu o rekomendację niezależnego Komitetu ds. Monitorowania Danych.Dapagliflozyna miała przewagę nad placebo w odniesieniu do zapobiegania pierwszorzędowemuzłożonemu punktowi końcowemu, którym było trwałe zmniejszenie eGFR o ≥ 50%, wystąpienieschyłkowej choroby nerek, zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub nerkowych. Na podstawiewykresu Kaplana-Meiera przedstawiającego czas do pierwszego wystąpienia pierwszorzędowegozłożonego punktu końcowego stwierdzono, że wpływ leczenia był ewidentnie widoczny po 4miesiącach i utrzymywał się do końca badania włącznie (Rycina 5).

72

Rycina 5: Czas do pierwszego wystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego,czyli trwałego zmniejszenia eGFR o ≥ 50%, schyłkowej choroby nerek, zgonu z przyczynsercowo-naczyniowych lub nerkowych

Pacjenci narażeni na ryzyko to liczba pacjentów narażonych na ryzyko na początku okresu.

Wszystkie cztery składowe pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego indywidualnieprzyczyniły się do efektu leczenia. Dapagliflozyna również zmniejszała częstość występowaniazłożonego punktu końcowego, którym było trwałe zmniejszenie eGFR o ≥ 50%, schyłkowa chorobanerek lub zgon z przyczyn nerkowych oraz złożonego punktu końcowego, którym był zgon z przyczynsercowo-naczyniowych i hospitalizacja z powodu niewydolności serca. Leczenie dapagliflozynąpoprawiało przeżycie całkowite pacjentów z przewlekłą chorobą nerek przy istotnym zmniejszeniuśmiertelności z dowolnej przyczyny (Rycina 6).

73

Rycina 6: Wpływ leczenia w odniesieniu do pierwszorzędowego i drugorzędowego złożonegopunktu końcowego, ich składowych i śmiertelności z dowolnej przyczyny

Liczba pierwszych zdarzeń poszczególnych składowych to rzeczywista liczba pierwszych zdarzeń dla każdej składowej i niesumuje się ona z liczbą zdarzeń w złożonym punkcie końcowym.

Odsetki zdarzeń przedstawiono jako liczbę pacjentów ze zdarzeniem na 100 pacjento-lat okresu obserwacji.

Szacunkowe wartości współczynnika ryzyka nie zostały przedstawione dla podgrup z mniej niż 15 zdarzeniami łącznie, wpołączeniu dla obu grup.

Korzyści z leczenia dapagliflozyną były spójne u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, zarówno zcukrzycą typu 2, jak i bez cukrzycy. Dapagliflozyna zmniejszała częstość występowaniapierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, czyli trwałego zmniejszenia eGFR o ≥ 50%,wystąpienia schyłkowej choroby nerek, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub nerkowych,przy HR = 0,64 (95% CI 0,52; 0,72) u pacjentów z cukrzycą typu 2 i HR = 0,50 (95% CI 0,35; 0,72) upacjentów bez cukrzycy.

74

Korzyści z leczenia dapagliflozyną w porównaniu z placebo w odniesieniu do pierwszorzędowegopunkt końcowego były także spójne w innych kluczowych podgrupach, w tym podgrupachwyodrębnionych ze względu na wartość eGFR, wiek, płeć i region.

Dzieci

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączenia wyników badań dotyczącychstosowania dapagliflozyny w leczeniu cukrzycy typu 2 przeprowadzonych w jednej lub kilkupodgrupach dzieci (patrz punkt 4.2 w celu uzyskania informacji dotyczących stosowania leku udzieci).

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań dapagliflozyny wewszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w zapobieganiu zdarzeniom sercowo-naczyniowym u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca i w leczeniu przewlekłej choroby nerek(stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Dapagliflozyna jest szybko wchłaniana po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie (Cmax)dapagliflozyny osiągane jest zwykle w ciągu 2 godzin po podaniu na czczo.

Geometryczne średnie wartości Cmax i AUCτ dapagliflozyny w stanie stacjonarnym po zastosowaniudawek 10 mg raz na dobę wynosiły odpowiednio 158 ng/ml i 628 ng h/ml. Całkowita biodostępnośćpo doustnym zastosowaniu dapagliflozyny w dawce 10 mg wynosi 78%. Zastosowanie dapagliflozynywraz z wysokotłuszczowym posiłkiem powoduje zmniejszenie wartości Cmax o 50% i wydłużenie Tmaxo około 1 godzinę, ale nie zmienia wartości AUC w porównaniu z wynikami otrzymanymi pozastosowaniu leku na czczo. Zmiany te nie są rozważane jako klinicznie znaczące. Dlatego też,produkt leczniczy Forxiga może być stosowany zarówno w trakcie jak i między posiłkami.

Dystrybucja

Dapagliflozyna w około 91% wiąże się z białkami osocza. Wiązanie się dapagliflozyzny z białkiemnie jest zaburzane przez różne współistniejące schorzenia (np. niewydolność nerek lub wątroby).Średnia objętość dystrybucji dapagliflozyny w stanie stacjonarnym wynosi 118 litrów.

Metabolizm

Dapagliflozyna jest intensywnie metabolizowana, głównie do uzyskania dapagliflozyny3-O-glukuronidu, który jest nieaktywnym metabolitem. Dapagliflozyny 3-O-glukuronid lub innemetabolity nie biorą udziału w obniżaniu stężenia glukozy. Formowanie dapagliflozyny3-O-glukuronidu odbywa się za pomocą UGT1A9, enzymu obecnego w wątrobie i nerkach,a metabolizm za pośrednictwem CYP u ludzi ma mniejsze znaczenie dla drogi wydalania.

Eliminacja

Średni końcowy okres półtrwania w osoczu (t1/2) dla dapagliflozyny wynosił 12,9 godziny popojedynczym podaniu dawki 10 mg zdrowym ochotnikom. Średni całkowity klirens układowydapagliflozyny po podaniu dożylnym wynosił 207 ml/min. Dapagliflozyna i powiązane metabolity sągłównie wydalane z moczem z mniej niż 2% dapagliflozyny w postaci niezmienionej. Po podaniu50 mg dapagliflozyny znakowanej radioaktywnym węglem 14C, odzyskano 96%, 75% w moczu a 21%w kale. W kale, około 15% dawki zostało wydalone w postaci substancji niezmienionej.

Liniowość

Ekspozycja dapagliflozyny rośnie proporcjonalnie do zwiększania jej dawki w zakresie od 0,1 do500 mg, a jej farmakokinetyka pozostaje bez zmian po powtórnym zastosowaniu dobowych dawek do24 tygodni.

75

Specjalne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Średnia ekspozycja układowa dapagliflozyny w stanie stacjonarnym (20 mg raz na dobę przez 7 dni)u ochotników z cukrzycą typu 2 i łagodną, umiarkowaną lub ostrą niewydolnością nerek była o 32%,60% i 87% większa niż w przypadku osób z cukrzycą typu 2 i prawidłową czynnością nerek. W staniestacjonarnym, dobowe wydalanie glukozy z moczem było wysoce zależne od czynności nerek,a wydalanie glukozy z moczem u pacjentów z cukrzycą typu 2 kształtowało się następująco: 85 g/dobęu ochotników z prawidłową czynnością nerek, 52 g/dobę w przypadku łagodnej niewydolności nerek,18 g/dobę u ochotników z umiarkowaną niewydolnością nerek i 11 g/dobę w przypadku ciężkiejniewydolności nerek. Nie jest znany wpływ hemodializy na ekspozycję dapagliflozyny. Wpływzmniejszonej czynności nerek na ekspozycję układową był oceniany w modelu farmakokinetykipopulacyjnej. Zgodnie z wcześniejszymi wynikami model przewidywał, że AUC będzie większe upacjentów z przewlekłą chorobą nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek i żenie będzie ono znacząco różne u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek i cukrzycą typu 2 oraz bezcukrzycy.

Zaburzenia czynności wątroby

U osób z łagodnymi lub umiarkowanymi (klasa A i B w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynnościwątroby średnie wartości Cmax i AUC były odpowiednio o 12% i 36% większe niż u ochotnikówz grupy kontrolnej. Różnice te nie są rozważane jako klinicznie znaczące. U pacjentów z ciężkąniewydolnością wątroby (klasa C w skali Child-Pugh) średnie wartości Cmax i AUC były większeo 40% i 67% od wartości obserwowanych w grupie kontrolnej.

Pacjenci w podeszłym wieku ( 65 lat)

Nie stwierdzano klinicznie znaczącego zwiększenia ekspozycji biorąc pod uwagę tylko wieku ochotników do 70 lat. Jednakże, należy oczekiwać zwiększonej ekspozycji ze względu napogorszoną czynność nerek związaną z wiekiem. Brak jest wystarczających danych, aby określićstopień ekspozycji na działanie leku u pacjentów powyżej 70 lat.

Dzieci

Nie prowadzono badań dotyczących farmakokinetyki u dzieci.

Płeć

Średnia wartość AUCss dapagliflozyny u kobiet jest o około 22% większa niż u mężczyzn.

Rasa

Brak jest klinicznie znaczących różnic w ekspozycji układowej pomiędzy rasą białą, czarną lubazjatycką.

Masa ciała

Ekspozycja dapagliflozyny zmniejsza się podczas zwiększania masy ciała. W konsekwencji,u pacjentów z mniejszą masą ciała występuje zwiększona ekspozycja, a u pacjentów o większej masieciała ta ekspozycja jest mniejsza. Jednakże, wspomniane różnice w ekspozycji nie są rozważane jakoklinicznie znaczące.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań bezpieczeństwa farmakologii,toksyczności po zastosowaniu dawek wielokrotnych, genotoksyczności, potencjału rakotwórczegoi toksycznego wpływu na reprodukcję nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dlaczłowieka. Podczas dwuletnich badań nad rakotwórczością, nie stwierdzono aby dapagliflozyna,w dawkach stosowanych w tych badaniach, powodowała powstawanie guzów u myszy czy szczurów.

Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój

76

Bezpośrednie podanie dapagliflozyny właśnie odstawionym od matki, młodocianym szczurom orazpośrednia ekspozycja w późnej fazie ciąży (okres odpowiadający 2 i 3 trymestrowi ciąży u ludzi, czasdojrzewania nerek) i podczas karmienia piersią wiąże się ze zwiększoną częstością występowaniai (lub) nasileniem rozszerzania miedniczek i kanalików nerkowych u potomstwa.

W badaniu toksyczności u młodych, w którym dapagliflozynę podawano bezpośrednio młodymszczurom w 21 do 90 doby po urodzeniu, obserwowano przypadki rozszerzania miedniczeki kanalików nerkowych po zastosowaniu wszystkich dawek; ekspozycja u młodocianych przynajmniejszej zastosowanej dawce była 15-krotnie większa niż przy maksymalnej dawce zalecaneju ludzi. Zjawiska te związane były z zależnym od dawki zwiększeniem masy nerek i makroskopowymrozrostem nerek obserwowanym po zastosowaniu wszystkich dawek. Rozszerzenie miedniczeki kanalików nerkowych obserwowane u młodocianych zwierząt nie uległy w pełni odwróceniuw ciągu około 1 miesiąca okresu zdrowienia.

W oddzielnym badaniu dotyczącym rozwoju przed i poporodowego, szczury matki otrzymywały lekod 6 dnia ciąży do 21 dnia po porodzie, a młode osobniki były pośrednio narażone na działanie lekuin utero i podczas karmienia. (Prowadzono dodatkowe badania, aby ocenić ekspozycję dapagliflozynyw mleku i u szczeniąt.) Zwiększoną częstość występowania lub nasilenie rozszerzania miedniczeki kanalików nerkowych obserwowano u dorosłego potomstwa leczonych matek, ale tylko przyzastosowaniu największych badanych dawek (ekspozycje dapagliflozyny u matki i młodocianegoosobnika były odpowiednio 1415-krotnością i 137-krotnością wartości obserwowanych u ludzi przyzastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki). Dodatkowa toksyczność rozwojowa związana jestz zależną od dawki redukcją masy ciała młodocianych i obserwowana jest jedynie po zastosowaniudawek ≥ 15 mg/kg/dzień (związane z ekspozycją u młodocianych będącą ≥ 29-krotnością wartościu ludzi przy zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki). Toksyczność macierzyńska była widocznatylko przy zastosowaniu najwyższych badanych dawek i ograniczona do przemijającego zmniejszeniamasy ciała i konsumpcji pożywienia. Dawka, która nie powoduje uszkodzenia (NOAEL) dlatoksyczności rozwojowej, najmniejsza badana dawka, związana jest z wielokrotną macierzyńskąekspozycją układową, która w przybliżeniu jest 19-krotnością wartości występującej u ludzi pozastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki.

W dodatkowych badaniach dotyczących rozwoju zarodka i płodu u szczurów i królików,dapagliflozynę podawano w odstępach zbieżnych z podstawowymi okresami organogenezy u każdegoz gatunków. U królików nie obserwowano toksyczności macierzyńskiej ani rozwojowej pozastosowania żadnej badanej dawki; największej badanej dawce towarzyszyła wielokrotna ekspozycjaukładowa wynosząca 1191-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi. U szczurów,dapagliflozyna nie wykazywała działania letalnego na zarodek jak i teratogennego przy ekspozycji do1441-krotności maksymalnej zalecanej dawki u ludzi.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń:

Celuloza mikrokrystaliczna (E460i)Laktoza

Krospowidon (E1202)Krzemu dwutlenek (E551)Magnezu stearynian

Otoczka tabletki:

Alkohol poliwinylowy (E1203)Tytanu dwutlenek (E171)Makrogol 3350 (E1521)

77

Talk (E553b)

Żelaza tlenek żółty (E172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących warunków przechowywania produktuleczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister Alu/Alu.

Opakowanie zawierające 14, 28 i 98 tabletek powlekanych w blistrze z oznakowanymi dniami tygodnia, bez perforacji.

Opakowanie zawierające 10 x 1, 30 x 1 lub 90 x 1 tabletek powlekanych w blistrze perforowanym,jednostkowym.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie zlokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

AstraZeneca ABSE-151 85 SödertäljeSzwecja

8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/12/795/006 14 tabletek powlekanych EU/1/12/795/007 28 tabletek powlekanych EU/1/12/795/008 98 tabletek powlekanych EU/1/12/795/009 30 x 1 (dawka) tabletek powlekanychEU/1/12/795/010 90 x 1 (dawka) tabletek powlekanychEU/1/12/795/011 10 x 1 (dawka) tabletek powlekanych

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 12 listopad 2012Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 28 sierpień 2017

78

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowa informacja o tym produkcie jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej AgencjiLeków

http://www.ema.europa.eu

79

ANEKS II

A. WYTWÓRCA(Y) ODPOWIEDZIALNY(I) ZA ZWOLNIENIE SERII

B. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE ZAOPATRZENIA I STOSOWANIA

C. INNE WARUNKI I WYMAGANIA DOTYCZĄCE DOPUSZCZENIA DO OBROTU

D. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE BEZPIECZNEGO I SKUTECZNEGO STOSOWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO

80

A. WYTWÓRCA(Y) ODPOWIEDZIALNY(I) ZA ZWOLNIENIE SERII

Nazwa i adres wytwórcy(ów) odpowiedzialnego(ych) za zwolnienie serii

AstraZeneca ABGärtunavägenSE-151 85 SödertäljeSzwecja

AstraZeneca GmbHTinsdaler Weg 18322880 Wedel Niemcy

AstraZeneca UK LimitedSilk Road Business ParkMacclesfield SK10 2NA Wielka Brytania

Wydrukowana ulotka dla pacjenta musi zawierać nazwę i adres wytwórcy odpowiedzialnego zazwolnienie danej serii produktu leczniczego.

B. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE ZAOPATRZENIA I STOSOWANIA

Forxiga 5 mg:

Cukrzyca typu 1: Produkt leczniczy wydawany na receptę do zastrzeżonego stosowania (patrz aneks I:Charakterystyka Produktu leczniczego, punkt 4.2).

Cukrzyca typu 2, niewydolność serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową i przewlekła choroba nerek:Produkt leczniczy wydawany na receptę

Forxiga 10 mg:

Cukrzyca typu 2, niewydolność serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową i przewlekła choroba nerek:Produkt leczniczy wydawany na receptę.

C. INNE WARUNKI I WYMAGANIA DOTYCZĄCE DOPUSZCZENIA DO OBROTU

 Okresowe raporty o bezpieczeństwie stosowania (ang. Periodic safety update reports,

PSURs)

Wymagania do przedłożenia okresowych raportów o bezpieczeństwie stosowania tego produktuleczniczego są określone w wykazie unijnych dat referencyjnych (wykaz EURD), o którym mowa wart. 107c ust. 7 dyrektywy 2001/83/WE i jego kolejnych aktualizacjach ogłaszanych na europejskiejstronie internetowej dotyczącej leków.

D. WARUNKI I OGRANICZENIA DOTYCZĄCE BEZPIECZNEGO I SKUTECZNEGO STOSOWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO

 Plan zarządzania ryzykiem (ang. Risk Management Plan, RMP)

Podmiot odpowiedzialny podejmie wymagane działania i interwencje z zakresu nadzoru nadbezpieczeństwem farmakoterapii wyszczególnione w RMP, przedstawionym w module 1.8.2dokumentacji do pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, i wszelkich jego kolejnych aktualizacjach.

81

Uaktualniony RMP należy przedstawiać:

 na żądanie Europejskiej Agencji Leków;

 w razie zmiany systemu zarządzania ryzykiem, zwłaszcza w wyniku uzyskania nowych informacji, które mogą istotnie wpłynąć na stosunek ryzyka do korzyści, lub w wyniku uzyskania istotnych informacji, dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego lub odnoszących się do minimalizacji ryzyka.

 Dodatkowe działania w celu minimalizacji ryzyka

Przed wprowadzeniem nowego wskazania do stosowania dapagliflozyny u dorosłych w leczeniuniedostatecznie kontrolowanej cukrzycy typu 1 jako dodatku do insuliny u pacjentów z BMI ≥ 27 kg /m2, gdy sama insulina nie zapewnia odpowiedniej kontroli glikemii pomimo optymalnejinsulinoterapii, w każdym Państwie Członkowskim podmiot odpowiedzialny posiadający pozwoleniena dopuszczenie do obrotu musi uzgodnić z Narodowym Organem Kompetentnym treść i formatmateriałów edukacyjnych, w tym środków komunikacji, sposobów dystrybucji i wszelkich innychaspektów programu.

Materiały edukacyjne mają na celu dostarczenie wytycznych dotyczących zarządzania ryzykiemcukrzycowej kwasicy ketonowej (ang. diabetic ketoacidosis, DKA) u pacjentów z cukrzycą typu 1.

Podmiot odpowiedzialny powinien zapewnić, że w każdym Państwie Członkowskim, w którymdapagliflozyna jest wprowadzana do obrotu we wskazaniu do stosowania w cukrzycy typu 1, wszyscypracownicy służby zdrowia oraz pacjenci / opiekunowie, którzy będą przepisywać, wydawać lubstosować produkt, mają dostęp do:

 Przewodnika dla Profesjonalnych Pracowników Opieki Zdrowotnej zawierającego listę

kontrolną dla osoby uprawnionej do wydania recepty  Poradnika pacjenta / opiekuna

 Karty ostrzeżeń dla pacjenta

Przewodnik dla Profesjolanych Pracowników Opieki Zdrowotnej, w tym lista kontrolna dla lekarzaprzepisującego lek, powinien zawierać następujące kluczowe elementy:

 Dapagliflozyna nie jest substytutem insuliny (i nie zmienia wrażliwości na insulinę). Ryzyko wystąpienia DKA zwiększa się w przypadku leczenia dapagliflozyną. W przypadku leczenia dapagliflozyną stężenie glukozy nie będzie odpowiednio odzwierciedlało zapotrzebowania na insulinę, a DKA może wystąpić u pacjentów leczonych dapagliflozyną, nawet jeśli stężenie glukozy we krwi jest niższe niż 14 mmol / l (250 mg / dl). Dlatego monitorowanie glikemii musi być uzupełnione monitorowaniem stężenia ciał ketonowych. Pacjenci z euglikemicznym DKA mogą potrzebować glukozy jako dodatku do standardowego leczenia DKA, a leczenie dapagliflozyną należy przerwać, jeśli wystąpi DKA.

 Wytyczne dla lekarza dotyczące oceny, czy pacjent kwalifikuje się do przepisania dapagliflozyny, np. kryteria doboru pacjentów, w tym przestrzeganie leczenia insuliną i próg insuliny, beta-hydroksymaślan pacjenta (BHB) <0,6 mmol / l lub poziom ciał ketonowych w moczu <1+, BMI ≥ 27 kg / m2, brak czynników ryzyka DKA.

 Wytyczne dla lekarza dotyczące oceny, czy pacjent jest przygotowany i zaangażowany do

wykonywania testów ketonowych przed leczeniem i w trakcie leczenia.

 Podsumowanie zaleceń dla pacjentów, w szczególności dotyczących pomiaru stężenia ciał

ketonowych we krwi i zarządzania dniami chorobowymi.

 W przypadku użytkowników pomp: przepisanie dapagliflozyny tylko pacjentom doświadczonym w używaniu pompy, znających sposób postępowania podczas przerw w dostarczaniu insuliny przez pompę w przypadku jej awarii.

 Doradztwo w zakresie monitorowania poziomu ketonów przez pacjenta i ocenę jego przestrzegania z jednoczesnym ustaleniem bazowego poziom ketonów od 1 do 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia oraz zapewnienie, że pacjent:

o Otrzymał informacje/ szkolenie w zakresie testowania poziomu ciał ketonowych i

interpretacji / działania na podstawie otrzymanych wyników.

82

o Jest chętny / zdolny do wykonania testów poziomu ciał ketonowych zgodnie z

zaleceniami

o Jest odpowiednio poinformowany o zarządzaniu dniami chorobowymi Zapewnienie, że pacjent, przed rozpoczęciem leczenia dapagliflozyną otrzymuje optymalną insulinoterapię

 Leczenie dapagliflozyną należy tymczasowo przerwać przed zabiegami chirurgicznymi lub w

przypadku hospitalizacji z powodu ostrej, ciężkiej choroby.

 Jeśli dodanie do terapii dapagliflozyny prowadzi do znacznego zmniejszenia zapotrzebowania na insulinę, należy rozważyć przerwanie stosowania dapagliflozyny w celu uniknięcia wysokiego ryzyka wystąpienia DKA.

Przewodnik dla pacjenta / opiekuna powinien zawierać następujące kluczowe elementy:  Dapagliflozyna nie jest substytutem insuliny

 DKA może wystąpić u pacjentów leczonych dapagliflozyną, nawet jeśli poziom glukozy we krwi jest poniżej 14 mmol / l (250 mg / dl), tj. wyjaśnienie pojęcia euglycemicznej DKA Objawy podmiotowe i przedmiotowe DKA - jeśli nie jest odpowiednio leczona, DKA może być ciężka i prowadzić do zgonu.

 Jak mierzyć poziom ciał ketonowych, jak interpretować wyniki i co zrobić w przypadku hiperketoanemii / DKA (natychmiast skontaktować się z pracownikiem służby zdrowia, jeśli stężenie BHB > 0,6 mmol /l i występują objawy lub jeśli stężenie BHB > 1,5 mmol / l z objawami lub bez)

 Zmniejszenie dawki insuliny podczas leczenia powinno być wykonywane tylko wtedy, gdy jest

to konieczne aby zapobiec hipoglikemii i z zachowaniem ostrożności, aby uniknąć ketozy iDKA

 Nie należy wprowadzać ograniczenia kalorycznego ani ograniczenia podaży węglowodanów

podczas leczenia

Karta ostrzeżeń dla pacjenta powinna zawierać następujące kluczowe elementy: Karta ostrzeżeń dla pacjenta powinna zostać przedstawiona każdemu pracownikowi służby zdrowia, z którym konsultuje się pacjent

 DKA może wystąpić u pacjentów leczonych dapagliflozyną, nawet jeśli stężenie glukozy we

krwi jest niższe niż 14 mmol / l (250 mg / dl)  Objawy podmiotowe i przedmiotowe DKA.

 Pacjenci z euglikemicznym DKA powinni otrzymywać glukozę, insulinę i płyny dla DKA;

należy przerwać podawanie dapagliflozyny

 Należy tymczasowo przerwać stosowanie dapagliflozyny przed zabiegami chirurgicznymi lub

hospitalizacją z powodu ostrej, ciężkiej choroby.

 Dane kontaktowe lekarza przepisującego dapagliflozynę i "Nazwisko pacjenta".

 Zobowiązania do wypełnienia po wprowadzeniu do obrotu

Podmiot odpowiedzialny wykona, zgodnie z określonym harmonogramem, następujące czynności:Opis TerminNieinterwencyjne badanie bezpieczeństwa stosowania po wydaniu 31/12/2026pozwolenia (ang. PASS): W celu oszacowania częstości występowania DKAu pacjentów z cukrzycą typu 1 stosujących dapagliflozynę po implementacjidodatkowych działań minimalizacji ryzyka w Europie, podmiot odpowiedzialny powinien przeprowadzić i przedstawić wyniki obserwacyjnego badania kohortowego z wykorzystaniem istniejących źródełdanych w krajach europejskich, w których dapagliflozyna zostanie wprowadzona do obrotu w leczeniu cukrzycy typu 1.

83

ANEKS III

OZNAKOWANIE OPAKOWAŃ I ULOTKA DLA PACJENTA

84

A. OZNAKOWANIE OPAKOWAŃ

85

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH

TEKTUROWE PUDEŁKO 5 mg

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Forxiga 5 mg tabletki powlekanedapagliflozyna

2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ(YCH)

Jedna tabletka zawiera dapagliflozyny propanodiol jednowodny odpowiadający 5 mg dapagliflozyny.

3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH

Zawiera laktozę. W celu uzyskania szczegółowych informacji należy zapoznać się z treścią ulotkidołączonej do opakowania.

4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA

tabletki powlekane

14 tabletek powlekanych28 tabletek powlekanych30 x 1 tabletek powlekanych90 x 1 tabletek powlekanych98 tabletek powlekanych

5. SPOSÓB I DROGA(I) PODANIA

Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.Podanie doustne.

6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI

Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE

8. TERMIN WAŻNOŚCI

Termin ważności (EXP)

9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA

86

10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE

11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

AstraZeneca ABSE-151 85 SödertäljeSzwecja

12. NUMER(Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/12/795/001 14 tabletek powlekanych EU/1/12/795/002 28 tabletek powlekanych EU/1/12/795/003 98 tabletek powlekanych EU/1/12/795/004 30 x 1 (dawka) tabletek powlekanychEU/1/12/795/005 90 x 1 (dawka) tabletek powlekanych

13. NUMER SERII

Numer serii (Lot)

14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

15. INSTRUKCJA UŻYCIA

16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE’A

forxiga 5 mg

17. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – KOD 2D

Obejmuje kod 2D będący nośnikiem niepowtarzalnego identyfikatora.

18. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – DANE CZYTELNE DLA CZŁOWIEKA

PCSNNN

87

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA BLISTRACH LUB OPAKOWANIACHFOLIOWYCH

BLISTER PERFOROWANY 5 mg

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Forxiga 5 mg tabletkidapagliflozyna

2. NAZWA PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

AstraZeneca AB

3. TERMIN WAŻNOŚCI

EXP

4. NUMER SERII

Lot

5. INNE

88

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA BLISTRACH LUB OPAKOWANIACHFOLIOWYCH

BLISTER, z oznakowanymi dniami tygodnia, BEZ PERFORACJI 5 mg

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Forxiga 5 mg tabletkidapagliflozyna

2. NAZWA PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

AstraZeneca AB

3. TERMIN WAŻNOŚCI

EXP

4. NUMER SERII

Lot

5. INNE

Poniedziałek Wtorek Środa Czwartek Piątek Sobota Niedziela

89

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH

OPAKOWANIE ZEWNĘTRZNE 10 mg

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Forxiga 10 mg tabletki powlekanedapagliflozyna

2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ(YCH)

Jedna tabletka zawiera dapagliflozyny propanodiol jednowodny odpowiadający 10 mg dapagliflozyny.

3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH

Zawiera laktozę. W celu uzyskania szczegółowych informacji należy zapoznać się z treścią ulotkidołączonej do opakowania.

4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA

10 x 1 tabletek powlekanych14 tabletek powlekanych28 tabletek powlekanych30 x 1 tabletek powlekanych90 x 1 tabletek powlekanych98 tabletek powlekanych

5. SPOSÓB i DROGA(I) PODANIA

Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.Podanie doustne.

6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI

Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE

8. TERMIN WAŻNOŚCI

Termin ważności (EXP)

9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA

90

10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE

11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

AstraZeneca ABSE-151 85 SödertäljeSzwecja

12. NUMER(Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/12/795/006 14 tabletek powlekanych EU/1/12/795/007 28 tabletek powlekanych EU/1/12/795/008 98 tabletek powlekanych EU/1/12/795/009 30 x 1 (dawka) tabletek powlekanychEU/1/12/795/010 90 x 1 (dawka) tabletek powlekanychEU/1/12/795/011 10 x 1 (dawka) tabletek powlekanych

13. NUMER SERII

Numer serii (Lot)

14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

15. INSTRUKCJA UŻYCIA

16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE’A

forxiga 10 mg

17. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – KOD 2D

Obejmuje kod 2D będący nośnikiem niepowtarzalnego identyfikatora.

18. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – DANE CZYTELNE DLA CZŁOWIEKA

PCSNNN

91

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA BLISTRACH LUB OPAKOWANIACHFOLIOWYCH

BLISTER PERFOROWANY 10 mg

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Forxiga 10 mg tabletkidapagliflozyna

2. NAZWA PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

AstraZeneca AB

3. TERMIN WAŻNOŚCI

EXP

4. NUMER SERII

Lot

5. INNE

92

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA BLISTRACH LUB OPAKOWANIACHFOLIOWYCH

BLISTER, z oznakowanymi dniami tygodnia BEZ PERFORACJI 10 mg

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Forxiga 10 mg tabletkidapagliflozyna

2. NAZWA PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

AstraZeneca AB

3. TERMIN WAŻNOŚCI

EXP

4. NUMER SERII

Lot

5. INNE

Poniedziałek Wtorek Środa Czwartek Piątek Sobota Niedziela

93

B. ULOTKA DLA PACJENTA

94

Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla pacjenta

Forxiga 5 mg tabletki powlekane

dapagliflozyna

Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera onainformacje ważne dla pacjenta.

 Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. Należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki w razie jakichkolwiek wątpliwości.

 Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie możliwe objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Patrz punkt 4.

Spis treści ulotki:

1. Co to jest lek Forxiga i w jakim celu się go stosuje

2. Informacje ważne przed przyjęciem leku Forxiga

3. Jak przyjmować lek Forxiga

4. Możliwe działania niepożądane

5. Jak przechowywać lek Forxiga

6. Zawartość opakowania i inne informacje

1. Co to jest lek Forxiga i w jakim celu się go stosuje

Co to jest lek Forxiga

Lek Forxiga zawiera substancję czynną, dapagliflozynę. Należy do grupy leków nazywanych„inhibitorami kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2)”. Ich działanie polega na blokowaniubiałka SGLT2 w nerkach. Dzięki zablokowaniu tego białka, cukier znajdujący się we krwi (glukoza),sól (sód) i woda są usuwane z organizmu z moczem.

W jakim celu stosuje się lek Forxiga

Lek Forxiga jest stosowany u pacjentów dorosłych (w wieku 18 lat i starszych) w leczeniu:

 Cukrzycy typu 1

- u pacjentów z nadwagą lub otyłością.

- gdy cukrzyca typu 1 nie może być kontrolowana samą insuliną.- Lek Forxiga jest stosowany razem z insuliną.

 Cukrzycy typu 2

- kiedy nie można uzyskać właściwej kontroli cukrzycy typu 2 po zastosowaniu diety i wysiłku fizycznego.

- Lek Forxiga może być stosowany jako jedyny lek lub z innymi lekami przeciwcukrzycowymi.- Istotne jest kontynuowanie diety i wysiłku fizycznego zaleconych przez lekarza, farmaceutę lub pielęgniarkę.

 Niewydolności serca

- u pacjentów z objawami spowodowanymi słabym pompowaniem krwi przez serce.

 Przewlekła choroba nerek

- u pacjentów z osłabioną czynnością nerek.

Czym jest cukrzyca i w jaki sposób lek Forxiga pomaga w jej leczeniu? Są 2 typy cukrzycy:

 W cukrzycy typu 1 organizm prawie nie wytwarza insuliny.

95

 W cukrzycy typu 2 organizm nie wytwarza wystarczającej ilości insuliny lub nie może

wykorzystywać insuliny, którą wytwarza w odpowiedniej ilości.

 W obu typach cukrzycy prowadzi to do dużego stężenia cukru we krwi. Taka sytuacja może powodować poważne problemy, takie jak chorobę serca lub nerek, ślepotę oraz słabe krążenie krwi w ramionach i nogach.

 Działanie leku Forxiga polega na usuwaniu nadmiaru cukru z organizmu. Jeśli u pacjenta

występuje cukrzyca typu 2, lek Forxiga może także zapobiegać chorobie serca.

Czym jest niewydolność serca i w jaki sposób lek Forxiga pomaga w jej leczeniu? Ten rodzaj niewydolności serca występuje, gdy serce jest osłabione i nie może pompować wystarczającej ilości krwi do płuc i reszty ciała. Taka sytuacja może prowadzić do poważnych konsekwencji medycznych i konieczności leczenia szpitalnego.

 Najczęstsze objawy niewydolności serca to uczucie duszności, uczucie zmęczenia lub bardzo

dużego zmęczenia przez cały czas oraz obrzęki wokół kostek.

 Lek Forxiga pomaga chronić serce przed osłabieniem i łagodzi objawy. Może zmniejszać

potrzebę zgłoszenia się do szpitala i pomóc niektórym pacjentom wydłużyć życie.

Czym jest przewlekła choroba nerek i w jaki sposób lek Forxiga pomaga w jej leczeniu? U pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, stopniowo zmniejsza się czynność nerek. Oznacza to, że nie będą mogły oczyszczać i filtrować krwi tak, jak powinny. Utrata czynności nerek może prowadzić do poważnych konsekwencji medycznych i konieczności leczenia szpitalnego. Lek Forxiga pomaga chronić nerki przed utratą czynności. Może to pomóc niektórym pacjentom wydłużyć życie.

2. Informacje ważne przed przyjęciem leku Forxiga

Kiedy nie stosować leku Forxiga

 jeśli u pacjenta stwierdzono uczulenie (nadwrażliwość) na dapagliflozynę lub którykolwiek

z pozostałych składników leku (wymienionych w punkcie 6).

Ostrzeżenia i środki ostrożności

Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem lub najbliższym szpitalem:

Cukrzycowa kwasica ketonowa:

 Jeśli u pacjenta z cukrzycą wystąpią nudności lub wymioty, ból brzucha, silne pragnienie, szybkie i głębokie oddechy, splątanie, niezwykła senność lub zmęczenie, słodki zapach oddechu, słodki lub metaliczny posmak w ustach lub zmiana zapachu moczu lub potu bądź szybka utrata masy ciała.

 Wyżej wymienione objawy mogą świadczyć o „cukrzycowej kwasicy ketonowej” –ciężkim, czasami zagrażającym życiu powikłaniu cukrzycy wynikającym ze zwiększonego stężenia „ciał ketonowych” w moczu lub krwi, co stwierdza się w badaniach.

 Ryzyko cukrzycowej kwasicy ketonowej może zwiększać się w razie długotrwałego postu, nadmiernego spożycia alkoholu, odwodnienia, nagłego zmniejszenia dawki insuliny, lub zwiększonego zapotrzebowania na insulinę z powodu poważnego zabiegu chirurgicznego lub ciężkiej choroby.

 Podczas leczenia lekiem Forxiga cukrzycowa kwasica ketonowa może wystąpić nawet

wówczas, gdy stężenie cukru we krwi jest prawidłowe.

 Ryzyko wystąpienia cukrzycowej kwasicy ketonowej jest różne w dwóch typach cukrzycy:

- w cukrzycy typu 2 jest to rzadkie.

- w cukrzycy typu 1 ryzyko jest większe – dzieje się tak, ponieważ organizm prawie niewytwarza insuliny, a cukrzycowa kwasica ketonowa może wystąpić w przypadku nagłegospadku dawki insuliny (na przykład na skutek pominięcia dawki insuliny lub problemów zwstrzykiwaczem lub pompą insulinową).

Jeśli pacjent choruje na cukrzycę typu 1:

96

 Należy porozmawiać z lekarzem prowadzącym o ryzyku cukrzycowej kwasicy ketonowej przed

rozpoczęciem przyjmowania leku Forxiga.

 Lekarz prowadzący powie pacjentowi, kiedy należy zmierzyć stężenie związków ketonowych

we krwi i co należy zrobić gdy dojdzie do zwiększenia ich stężenia:

- W przypadku stężenia ciał ketonowych we krwi w zakresie od 0,6 do 1,5 mmol/l (lub zawartości ciał ketonowych w moczu oznaczonej +) może być konieczne przyjęcie dodatkowej insuliny, wypicie wody, a jeśli stężenie glukozy we krwi będzie prawidłowe lub obniżone – spożycie węglowodanów. Należy ponownie zmierzyć stężenie ciał ketonowych 2 godziny później. Należy niezwłocznie zasięgnąć porady medycznej i przerwać stosowanie dapagliflozyny, jeśli stężenia utrzymują się na tym samym poziomie i nadal będą występować objawy.

- W przypadku oznaczonego stężenia ciał ketonowych we krwi w zakresie od 1,5 do 3,0 mmol/l (lub zawartości ciał ketonowych w moczu oznaczonej ++) u pacjenta może się rozwijać cukrzycowa kwasica ketonowa – należy wówczas natychmiast skonsultować się z lekarzem i przerwać przyjmowanie leku Forxiga. Może być konieczne przyjęcie dodatkowej insuliny, wypicie wody, a jeśli stężenie glukozy we krwi będzie prawidłowe lub obniżone – spożycie węglowodanów. Należy ponownie zmierzyć stężenie ciał ketonowych 2 godziny później.

- W przypadku oznaczonego stężenia ciał ketonowych we krwi powyżej 3,0 mmol/l (lub zawartości ciał ketonowych w moczu oznaczonej +++) u pacjenta prawdopodobnie rozwinęła się cukrzycowa kwasica ketonowa – należy wówczas bezzwłocznie udać się na szpitalny oddział ratunkowy i przerwać przyjmowanie leku Forxiga. może być konieczne przyjęcie dodatkowej insuliny, wypicie wody, a jeśli stężenie glukozy we krwi będzie prawidłowe lub obniżone – spożycie węglowodanów.

W razie podejrzenia, że u pacjenta rozwinęła się cukrzycowa kwasica ketonowa, należy natychmiastskontaktować się z lekarzem lub udać się do najbliższego szpitala i nie przyjmować tego leku.

Martwicze zapalenie powięzi krocza:

 Jeśli u pacjenta wystąpi zespół takich objawów, jak ból, wrażliwość na dotyk, zaczerwienienie lub obrzęk zewnętrznych narządów płciowych albo okolicy między narządami płciowymi a odbytem, z jednoczesną gorączką lub ogólnie złym samopoczuciem, należy niezwłocznie zgłosić się do lekarza. Mogą to być objawy rzadkiego, ale ciężkiego lub nawet zagrażającego życiu zakażenia, zwanego martwiczym zapaleniem powięzi krocza lub zgorzelą Fourniera, prowadzącego do uszkodzenia tkanki podskórnej. Konieczne jest niezwłoczne rozpoczęcie leczenia zgorzeli Fourniera.

Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Forxiga należy omówić to z lekarzem, farmaceutą lubpielęgniarką:

 jeśli u pacjenta z cukrzycą występują choroby nerek – lekarz może zalecić stosowanie dodatkowego lub innego leku w celu kontrolowania stężenia cukru we krwi. jeśli u pacjenta występuje cukrzyca typu 1 i niewydolność serca lub przewlekła choroba nerek – lekarz może zalecić stosowanie innego leku w leczeniu niewydolności serca lub przewlekłej choroby nerek.

 jeśli u pacjenta występują choroby wątroby.

 jeśli pacjent przyjmuje leki obniżające ciśnienie tętnicze (leki przeciwnadciśnieniowe) i ma niskie ciśnienie tętnicze w wywiadzie (hipotensja). Więcej informacji podano poniżej, w akapicie „Inne leki i Forxiga”.

 jeśli pacjent ma bardzo duże stężenia cukru we krwi, przez co jest odwodniony (utrata zbyt dużej ilości płynów). Możliwe objawy nadmiernej utraty płynów wymienione są w punkcie 4. Przed rozpoczęciem stosowania leku należy poinformować lekarza, jeśli wystąpił którykolwiek z wymienionych objawów.

 jeśli u pacjenta występują nudności, wymioty lub gorączka lub jeśli pacjent nie jest zdolny do jedzenia lub picia. Może to powodować odwodnienie. Lekarz może zalecić przerwanie stosowania leku Forxiga do chwili poprawy stanu pacjenta, aby zapobiec odwodnieniu. jeśli u pacjenta często występują zakażenia układu moczowego.

97

Jeśli którekolwiek z ostrzeżeń dotyczy pacjenta (lub pacjent nie jest pewien), należy skonsultować sięz lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką przed zastosowaniem leku Forxiga.

Cukrzyca i pielęgnacja stóp

U pacjentów z cukrzycą ważne jest regularne kontrolowanie stanu stóp oraz przestrzeganie wszelkichzaleceń dotyczących pielęgnacji stóp udzielanych przez lekarza.

Glukoza w moczu

Ze względu na mechanizm działania leku Forxiga, badania laboratoryjne mogą wykazać obecnośćcukru (glukozy) w moczu.

Dzieci i młodzież

Lek Forxiga nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat, ponieważ nieprowadzono badań w tej grupie wiekowej.

Inne leki i Forxiga

Należy powiedzieć lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce o wszystkich przyjmowanych obecnie lubostatnio lekach, również tych, które wydawane są bez recepty.

W szczególności należy powiedzieć lekarzowi:

 jeśli pacjent stosuje leki pomagające usunąć wodę z organizmu (diuretyki). jeśli pacjent choruje na cukrzycę typu 2 i przyjmuje inne leki zmniejszające stężenie cukru we krwi, takie jak insulina lub pochodna sulfonylomocznika. Lekarz może zalecić zmniejszenie dawek innych leków, aby zapobiec wystąpieniu zbyt małego stężenia cukru we krwi (hipoglikemii).

Jeśli pacjent przyjmuje lek Forxiga z powodu cukrzycy typu 1, ważne jest nieprzerywanie stosowaniainsuliny.

Ciąża i karmienie piersią

Jeśli pacjentka jest w ciąży, planuje ciążę lub karmi piersią, przed zastosowaniem leku Forxiga należyskonsultować się z lekarzem lub farmaceutą. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę, powinna przerwaćstosowanie leku Forxiga, ponieważ nie zaleca się jego stosowania w drugim i trzecim trymestrzeciąży. Należy skonsultować się z lekarzem, aby ustalić najlepszy sposób kontroli glikemii podczasciąży.

Jeśli pacjentka karmi lub chciałaby karmić piersią, powinna o tym powiedzieć lekarzowi, zanimzacznie przyjmować lek Forxiga. Nie należy stosować leku Forxiga podczas karmienia piersią. Niewiadomo, czy lek przenika do mleka karmiących matek.

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn

Forxiga nie ma wpływu lub wpływ ten jest nieznaczny na zdolność prowadzenia pojazdówi obsługiwania maszyn.

Stosowanie tego leku wraz z innymi lekami, takimi jak pochodna sulfonylomocznika lub insulina,może spowodować nadmierne zmniejszenie stężenia cukru we krwi (hipoglikemia), objawiające siędrżeniem mięśni, nadmierną potliwością i zaburzeniami widzenia, co może wpływać na zdolnośćprowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn, jeśli po przyjęciu leku Forxiga pacjentczuje się oszołomiony lub ma zawroty głowy.

Lek Forxiga zawiera laktozę

Lek Forxiga zawiera laktozę (cukier zawarty w mleku). Jeśli u pacjenta stwierdzono nietolerancjęniektórych cukrów, należy powiedzieć o tym lekarzowi przed zastosowaniem leku.

3. Jak stosować lek Forxiga

98

Lek Forxiga należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W przypadku wątpliwości należyponownie skontaktować się z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką.

Jaką ilość leku stosować

Jeśli pacjent przyjmuje lek Forxiga z powodu cukrzycy typu 1:  Zalecana dawka to jedna 5 mg tabletka raz na dobę.

Jeśli pacjent przyjmuje lek Forxiga z powodu cukrzycy typu 2, niewydolności serca lub przewlekłejchoroby nerek:

 Zalecana dawka to jedna 10 mg tabletka raz na dobę.

 Lekarz może zalecić rozpoczęcie leczenia od dawki 5 mg, jeśli u pacjenta występują choroby

wątroby.

 Lekarz przepisze dawkę właściwą dla pacjenta.

Stosowanie leku

 Tabletkę należy połknąć w całości popijając połową szklanki wody. Tabletki można zażywać w trakcie i między posiłkami.

 Tabletkę można zażywać o każdej porze dnia. Jednak należy postarać się zażywać ją o tej samej

porze każdego dnia. To pomoże pamiętać o jej zastosowaniu.

Lekarz może zalecić stosowanie leku Forxiga wraz z innymi lekami. Należy pamiętać, aby stosować teleki zgodnie z zaleceniami lekarza. Pomoże to uzyskać najlepsze wyniki leczenia.

Dieta i ćwiczenia fizyczne mogą pomóc organizmowi pacjenta lepiej wykorzystać cukier zawarty wekrwi. U pacjentów z cukrzycą ważne jest, by przestrzegać wszelkich diet i programu ćwiczeńfizycznych zaleconych przez lekarza prowadzącego podczas przyjmowania leku Forxiga.

Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Forxiga

W przypadku zażycia większej niż zalecana dawki leku Forxiga, należy niezwłocznieskontaktować się z lekarzem lub udać do szpitala. Należy zabrać ze sobą opakowanie leku.

Pominięcie przyjęcia leku Forxiga

Sposób postępowania w przypadku pominięcia dawki, w zależności od czasu, który pozostał doprzyjęcia następnej dawki.

 Jeśli do zastosowania następnej dawki pozostało 12 godzin i więcej, należy zastosować lek Forxiga, jak tylko pacjent sobie o tym przypomni. Następną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze.

 Jeśli do zastosowania następnej dawki pozostało mniej niż 12 godzin, należy pominąć

zapomnianą dawkę. Następną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze.

 Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Przerwanie stosowania leku Forxiga

Nie należy przerywać stosowania leku Forxiga bez porozumienia z lekarzem. Jeśli u pacjentawystępuje cukrzyca, stężenie cukru we krwi może się zwiększyć po odstawieniu leku.

W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem leku należy zwrócić się dolekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

99

Należy niezwłocznie skonsultować się z lekarzem lub najbliższym szpitalem, jeśli u pacjentawystąpi którykolwiek z poniższych objawów niepożądanych:

 obrzęk naczynioruchowy, obserwowany bardzo rzadko (może wystąpić z częstością do 1 na

10 000 osób).

Objawy obrzęku naczynioruchowego: - obrzęk twarzy, języka lub gardła - trudności z połykaniem

- pokrzywka i utrudnione oddychanie

• cukrzycowa kwasica ketonowa - jest ona częsta u pacjentów z cukrzycą typu 1 (może

wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 osób) i rzadka u pacjentów z cukrzycą typu 2 (może wystąpić u 1 na 1000 osób).

Objawy kwasicy ketonowej (patrz także punkt 2 Ostrzeżenia i środki ostrożności):

- zwiększone stężenie „ciał ketonowych” w moczu lub we krwi - nudności lub wymioty

- ból brzucha

- silne pragnienie

- szybkie i głębokie oddechy - splątanie

- nietypowa senność lub zmęczenie

- słodki zapach oddechu, słodki lub metaliczny posmak w ustach lub zmiana zapachu moczulub potu.

- szybka utrata masy ciała

Może ona wystąpić niezależnie od stężenia cukru we krwi. Lekarz może zdecydować o wstrzymaniulub zaprzestaniu stosowania leku Forxiga.

 martwicze zapalenie powięzi krocza lub inaczej zgorzel Fourniera, ciężkie zakażenie tkanek miękkich zewnętrznych narządów płciowych albo okolicy między narządami płciowymi a odbytem, obserwowane bardzo rzadko.

Należy przerwać stosowanie leku Forxiga i natychmiast skonsultować się z lekarzem, jeśliu pacjenta wystąpi którykolwiek z poniższych ciężkich objawów niepożądanych:

 zakażenia układu moczowego, co zdarza się często (może wystąpić z częstością do 1 na 10

osób).

Objawy ostrego zakażenia układu moczowego:- gorączka i (lub) dreszcze

- uczucie pieczenia podczas oddawania moczu- ból pleców lub boku.

Niezbyt często u pacjenta może pojawić się krew w moczu, należy wówczas niezwłocznieskonsultować się z lekarzem.

Należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem, jeśli u pacjenta wystąpi jakikolwiekz poniższych objawów niepożądanych:

 małe stężenie cukru we krwi (hipoglikemia), co się zdarza bardzo często (może wystąpić u ponad 1 na 10 osób) – u pacjentów z cukrzycą stosujących ten lek z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną

Objawy małego stężenia cukru we krwi:

- drżenia, pocenie, uczucie niepokoju, przyspieszony rytm serca- uczucie głodu, ból głowy, zaburzenia widzenia

- zmiany nastroju lub uczucie splątania.

Lekarz poinformuje jak należy leczyć za małe stężenie cukru we krwi i jak postępować, jeśli wystąpiktórykolwiek z powyższych objawów niepożądanych.

Inne działanie niepożądane podczas stosowania leku Forxiga:

100

Często

 zakażenia (pleśniawki) penisa lub pochwy (np. podrażnienie, świąd, nietypowa wydzielina lub

przykry zapach)  ból pleców

 nadmierne wydalanie moczu lub potrzeba częstszego oddawania moczu zmiany stężenia cholesterolu lub tłuszczu we krwi (stwierdzone w badaniach laboratoryjnych) zwiększenie ilości czerwonych krwinek (stwierdzone w badaniach laboratoryjnych) obniżenie nerkowego klirensu kreatyniny (stwierdzone w badaniach laboratoryjnych) na początku leczenia

 zawroty głowy  wysypka

Niezbyt często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 osób)

 utrata zbyt dużej ilości płynów z organizmu (odwodnienie, którego objawy mogą obejmować

dużą suchość lub lepkość w ustach, wydalanie małej ilości moczu lub niewydalanie moczu lub szybkie bicie serca)

 pragnienie  zaparcia

 wstawanie w nocy, aby oddać mocz  suchość w ustach

 zmniejszenie masy ciała

 zwiększenie stężenia kreatyniny (stwierdzone w laboratoryjnych badaniach krwi) na początku

leczenia

 zwiększenie stężenia mocznika (stwierdzone w laboratoryjnych testach krwi)

Zgłaszanie działań niepożądanych

Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienionew ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądanemożna zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w

załączniku V.

Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na tematbezpieczeństwa stosowania leku.

5. Jak przechowywać lek Forxiga

Przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na blistrze lub kartoniku poEXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień danego miesiąca.

Ten lek nie wymaga specjalnych warunków przechowywania.

Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytaćfarmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronićśrodowisko.

6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Forxiga

 Substancją czynną leku jest dapagliflozyna.

Jedna tabletka powlekana Forxiga 5 mg zawiera dapagliflozyny propanodiol jednowodnyodpowiadający 5 mg dapagliflozyny.

 Inne składniki leku to

101

 Rdzeń tabletki: celuloza mikrokrystaliczna (E460i), laktoza (patrz punkt 2 „Lek Forxiga zawiera laktozę”, krospowidon (E1202), krzemu dwutlenek (E551), magnezu stearynian (E470b).

 Otoczka tabletki: alkohol poliwinylowy (E1203), tytanu dwutlenek (E171), makrogol 3350

(E1521), talk (E553b), żelaza tlenek żółty (E172).

Jak wygląda lek Forxiga i co zawiera opakowanie

Tabletki powlekane leku Forxiga 5 mg są żółte i okrągłe, o średnicy 0,7 cm. Z jednej strony sąoznaczone „5”, z drugiej strony „1427”.

Lek Forxiga 5 mg jest dostępny w blistrach z folii aluminiowej w opakowaniach zawierających 14, 28lub 98 tabletek powlekanych w blistrze bez perforacji, z oznakowanymi dniami tygodnia i 30x1 lub90x1 tabletek powlekanych w blistrze perforowanym, jednostkowym.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą być w obrocie w danym kraju.

Podmiot odpowiedzialny i wytwórcaPodmiot odpowiedzialnyAstraZeneca AB

SE-151 85 SödertäljeSzwecja

Wytwórca AstraZeneca ABGärtunavägenSE-151 85 SödertäljeSzwecja

AstraZeneca GmbHTinsdaler Weg 18322880 Wedel Niemcy

AstraZeneca UK LimitedSilk Road Business ParkMacclesfield SK10 2NA Wielka Brytania

W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji należy zwrócić się do miejscowegoprzedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego:

België/Belgique/Belgien

AstraZeneca S.A./N.V.

Tel: +32 2 370 48 11

Lietuva

UAB AstraZeneca Lietuva

Tel: +370 5 2660550

България

АстраЗенека България ЕООД

Тел.: +359 (2) 44 55 000

Luxembourg/Luxemburg

AstraZeneca S.A./N.V.

Tél/Tel: +32 2 370 48 11

Česká republika

AstraZeneca Czech Republic s.r.o.

Tel: +420 222 807 111

Magyarország

AstraZeneca Kft.

Tel.: +36 1 883 6500

Danmark

AstraZeneca A/S

Tlf: +45 43 66 64 62

Malta

Associated Drug Co. Ltd

Tel: +356 2277 8000

102

Deutschland

AstraZeneca GmbH

Tel: +49 41 03 7080

Nederland

AstraZeneca BV

Tel: +31 79 363 2222

Eesti

AstraZeneca

Tel: +372 6549 600

Norge

AstraZeneca AS

Tlf: +47 21 00 64 00

Ελλάδα

AstraZeneca A.E.

Τηλ: +30 2 106871500

Österreich

AstraZeneca Österreich GmbH

Tel: +43 1 711 31 0

España

AstraZeneca Farmacéutica Spain, S.A.

Tel: +34 91 301 91 00

Polska

AstraZeneca Pharma Poland Sp. z o.o.

Tel: +48 22 245 73 00

France

AstraZeneca

Tél: +33 1 41 29 40 00

Portugal

AstraZeneca Produtos Farmacêuticos, Lda.

Tel: +351 21 434 61 00

Hrvatska

AstraZeneca d.o.o.

Tel: +385 1 4628 000

România

AstraZeneca Pharma SRL

Tel: +40 21 317 60 41

Ireland

AstraZeneca Pharmaceuticals (Ireland) DAC

Tel: +353 1609 7100

Slovenija

AstraZeneca UK Limited

Tel: +386 1 51 35 600

Ísland

Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Slovenská republika

AstraZeneca AB, o.z.

Tel: +421 2 5737 7777

Italia

AstraZeneca S.p.A.

Tel: +39 02 9801 1

Suomi/Finland

AstraZeneca Oy

Puh/Tel: +358 10 23 010

Κύπρος

Αλέκτωρ Φαρµακευτική Λτδ

Τηλ: +357 22490305

Sverige

AstraZeneca AB

Tel: +46 8 553 26 000

Latvija

SIA AstraZeneca Latvija

Tel: +371 67377100

United Kingdom (Northern Ireland)

AstraZeneca UK Ltd

Tel: +44 1582 836 836

Data ostatniej aktualizacji ulotki:

Inne źródła informacji:

Szczegółowe informacje o tym leku znajdują się na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków

http://www.ema.europa.eu

103

Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla pacjenta

Forxiga 10 mg tabletki powlekane

dapagliflozyna

Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera onainformacje ważne dla pacjenta.

 Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. Należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki w razie jakichkolwiek wątpliwości.

 Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie możliwe objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Patrz punkt 4.

Spis treści ulotki:

1. Co to jest lek Forxiga i w jakim celu się go stosuje

2. Informacje ważne przed przyjęciem leku Forxiga

3. Jak przyjmować lek Forxiga

4. Możliwe działania niepożądane

5. Jak przechowywać lek Forxiga

6. Zawartość opakowania i inne informacje

1. Co to jest lek Forxiga i w jakim celu się go stosuje

Co to jest lek Forxiga

Lek Forxiga zawiera substancję czynną, dapagliflozynę. Należy do grupy leków nazywanych„inhibitorami kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2)”. Ich działanie polega na blokowaniubiałka SGLT2 w nerkach. Dzięki zablokowaniu tego białka, cukier znajdujący się we krwi (glukoza),sól (sód) i woda są usuwane z organizmu z moczem.

W jakim celu stosuje się lek Forxiga

Lek Forxiga jest stosowany u pacjentów dorosłych (w wieku 18 lat i starszych) w leczeniu:

 Cukrzycy typu 2

- kiedy nie można uzyskać właściwej kontroli cukrzycy typu 2 po zastosowaniu diety i wysiłku fizycznego.

- Lek Forxiga może być stosowany jako jedyny lek lub z innymi lekami przeciwcukrzycowymi.- Istotne jest kontynuowanie diety i wysiłku fizycznego zaleconych przez lekarza, farmaceutę lub pielęgniarkę.

 Niewydolności serca

- u pacjentów z objawami spowodowanymi słabym pompowaniem krwi przez serce.

 Przewlekła choroba nerek

- u pacjentów z osłabioną czynnością nerek.

Czym jest cukrzyca typu 2 i w jaki sposób lek Forxiga pomaga w jej leczeniu? W cukrzycy typu 2 organizm nie wytwarza wystarczającej ilości insuliny lub nie może wykorzystywać insuliny, którą wytwarza w odpowiedniej ilości. Taka sytuacja może powodować poważne problemy, takie jak chorobę serca lub nerek, ślepotę oraz słabe krążenie krwi w ramionach i nogach.

 Działanie leku Forxiga polega na usuwaniu nadmiaru cukru z organizmu. Lek Forxiga może

także zapobiegać chorobie serca.

104

Czym jest niewydolność serca i w jaki sposób lek Forxiga pomaga w jej leczeniu? Ten rodzaj niewydolności serca występuje, gdy serce jest osłabione i nie może pompować wystarczającej ilości krwi do płuc i reszty ciała. Taka sytuacja może prowadzić do poważnych konsekwencji medycznych i konieczności leczenia szpitalnego.

 Najczęstsze objawy niewydolności serca to uczucie duszności, uczucie zmęczenia lub bardzo

dużego zmęczenia przez cały czas oraz obrzęki wokół kostek.

 Lek Forxiga pomaga chronić serce przed osłabieniem i łagodzi objawy. Może zmniejszać

potrzebę zgłoszenia się do szpitala i pomóc niektórym pacjentom wydłużyć życie.

Czym jest przewlekła choroba nerek i w jaki sposób lek Forxiga pomaga w jej leczeniu? U pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, stopniowo zmniejsza się czynność nerek. Oznacza to, że nie będą mogły oczyszczać i filtrować krwi tak, jak powinny. Utrata czynności nerek może prowadzić do poważnych konsekwencji medycznych i konieczności leczenia szpitalnego. Lek Forxiga pomaga chronić nerki przed utratą czynności. Może to pomóc niektórym pacjentom wydłużyć życie.

2. Informacje ważne przed przyjęciem leku Forxiga

Kiedy nie stosować leku Forxiga

 jeśli u pacjenta stwierdzono uczulenie (nadwrażliwość) na dapagliflozynę lub którykolwiek

z pozostałych składników leku (wymienionych w punkcie 6).

Ostrzeżenia i środki ostrożności

Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem lub najbliższym szpitalem:

Cukrzycowa kwasica ketonowa:

 Jeśli u pacjenta z cukrzycą wystąpią nudności lub wymioty, ból brzucha, silne pragnienie, szybkie i głębokie oddechy, splątanie, niezwykła senność lub zmęczenie, słodki zapach oddechu, słodki lub metaliczny posmak w ustach lub zmiana zapachu moczu lub potu bądź szybka utrata masy ciała.

 Wyżej wymienione objawy mogą świadczyć o „cukrzycowej kwasicy ketonowej” –ciężkim, czasami zagrażającym życiu powikłaniu cukrzycy wynikającym ze zwiększonego stężenia „ciał ketonowych” w moczu lub krwi, co stwierdza się w badaniach.

 Ryzyko cukrzycowej kwasicy ketonowej może zwiększać się w razie długotrwałego postu, nadmiernego spożycia alkoholu, odwodnienia, nagłego zmniejszenia dawki insuliny, lub zwiększonego zapotrzebowania na insulinę z powodu poważnego zabiegu chirurgicznego lub ciężkiej choroby.

 Podczas leczenia lekiem Forxiga cukrzycowa kwasica ketonowa może wystąpić nawet

wówczas, gdy stężenie cukru we krwi jest prawidłowe.

Jeśli pacjent podejrzewa, że występuje u niego cukrzycowa kwasica ketonowa, powinien natychmiastskontaktować się z lekarzem lub z najbliższym szpitalem i nie przyjmować tego leku.

Martwicze zapalenie powięzi krocza:

 Jeśli u pacjenta wystąpi zespół takich objawów, jak ból, wrażliwość na dotyk, zaczerwienienie lub obrzęk zewnętrznych narządów płciowych albo okolicy między narządami płciowymi a odbytem, z jednoczesną gorączką lub ogólnie złym samopoczuciem, należy niezwłocznie zgłosić się do lekarza. Mogą to być objawy rzadkiego, ale ciężkiego lub nawet zagrażającego życiu zakażenia, zwanego martwiczym zapaleniem powięzi krocza lub zgorzelą Fourniera, prowadzącego do uszkodzenia tkanki podskórnej. Konieczne jest niezwłoczne rozpoczęcie leczenia zgorzeli Fourniera.

Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Forxiga należy omówić to z lekarzem, farmaceutą lubpielęgniarką:

 jeśli pacjent ma „cukrzycę typu 1”- typ cukrzycy, który zazwyczaj dotyczy osób młodych,

których ciało nie produkuje żadnej insuliny.

105

 jeśli u pacjenta z cukrzycą występują choroby nerek – lekarz może zalecić stosowanie dodatkowego lub innego leku w celu kontrolowania stężenia cukru we krwi. jeśli u pacjenta występują choroby wątroby – lekarz może rozpocząć leczenie od mniejszej dawki.

 jeśli pacjent przyjmuje leki obniżające ciśnienie tętnicze (leki przeciwnadciśnieniowe) i ma niskie ciśnienie tętnicze w wywiadzie (hipotensja). Więcej informacji podano poniżej, w akapicie „Inne leki i Forxiga”.

 jeśli pacjent ma bardzo duże stężenia cukru we krwi, przez co jest odwodniony (utrata zbyt dużej ilości płynów). Możliwe objawy nadmiernej utraty płynów wymienione są w punkcie 4. Przed rozpoczęciem stosowania leku należy poinformować lekarza, jeśli wystąpił którykolwiek z wymienionych objawów.

 jeśli u pacjenta występują nudności, wymioty lub gorączka lub jeśli pacjent nie jest zdolny do jedzenia lub picia. Może to powodować odwodnienie. Lekarz może zalecić przerwanie stosowania leku Forxiga do chwili poprawy stanu pacjenta, aby zapobiec odwodnieniu. jeśli u pacjenta często występują zakażenia układu moczowego.

Jeśli którekolwiek z ostrzeżeń dotyczy pacjenta (lub pacjent nie jest pewien), należy skonsultować sięz lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką przed zastosowaniem leku Forxiga.

Cukrzyca i pielęgnacja stóp

U pacjentów z cukrzycą ważne jest regularne kontrolowanie stanu stóp oraz przestrzeganie wszelkichzaleceń dotyczących pielęgnacji stóp udzielanych przez lekarza.

Glukoza w moczu

Ze względu na mechanizm działania leku Forxiga, badania laboratoryjne mogą wykazać obecnośćcukru (glukozy) w moczu.

Dzieci i młodzież

Lek Forxiga nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat, ponieważ nieprowadzono badań w tej grupie wiekowej.

Inne leki i Forxiga

Należy powiedzieć lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce o wszystkich przyjmowanych obecnie lubostatnio lekach, również tych, które wydawane są bez recepty.

W szczególności należy powiedzieć lekarzowi:

 jeśli pacjent stosuje leki pomagające usunąć wodę z organizmu (diuretyki). jeśli pacjent choruje na cukrzycę typu 2 i przyjmuje inne leki zmniejszające stężenie cukru we krwi, takie jak insulina lub pochodna sulfonylomocznika. Lekarz może zalecić zmniejszenie dawek innych leków, aby zapobiec wystąpieniu zbyt małego stężenia cukru we krwi (hipoglikemii).

Ciąża i karmienie piersią

Jeśli pacjentka jest w ciąży, planuje ciążę lub karmi piersią, przed zastosowaniem leku Forxiga należyskonsultować się z lekarzem lub farmaceutą. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę, powinna przerwaćstosowanie leku Forxiga, ponieważ nie zaleca się jego stosowania w drugim i trzecim trymestrzeciąży. Należy skonsultować się z lekarzem, aby ustalić najlepszy sposób kontroli glikemii podczasciąży.

Jeśli pacjentka karmi lub chciałaby karmić piersią, powinna o tym powiedzieć lekarzowi, zanimzacznie przyjmować lek Forxiga. Nie należy stosować leku Forxiga podczas karmienia piersią. Niewiadomo, czy lek przenika do mleka karmiących matek.

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn

Forxiga nie ma wpływu lub wpływ ten jest nieznaczny na zdolność prowadzenia pojazdówi obsługiwania maszyn.

106

Stosowanie tego leku wraz z innymi lekami, takimi jak pochodna sulfonylomocznika lub insulina,może spowodować nadmierne zmniejszenie stężenia cukru we krwi (hipoglikemia), objawiające siędrżeniem mięśni, nadmierną potliwością i zaburzeniami widzenia, co może wpływać na zdolnośćprowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn, jeśli po przyjęciu leku Forxiga pacjentczuje się oszołomiony lub ma zawroty głowy.

Lek Forxiga zawiera laktozę

Lek Forxiga zawiera laktozę (cukier zawarty w mleku). Jeśli u pacjenta stwierdzono nietolerancjęniektórych cukrów, należy powiedzieć o tym lekarzowi przed zastosowaniem leku.

3. Jak stosować lek Forxiga

Lek Forxiga należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W przypadku wątpliwości należyponownie skontaktować się z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką.

Jaką ilość leku stosować

 Zalecana dawka to jedna 10 mg tabletka raz na dobę.

 Lekarz może zalecić rozpoczęcie leczenia od dawki 5 mg, jeśli u pacjenta występują choroby

wątroby.

 Lekarz przepisze dawkę właściwą dla pacjenta.

Stosowanie leku

 Tabletkę należy połknąć w całości popijając połową szklanki wody. Tabletki można zażywać w trakcie i między posiłkami.

 Tabletkę można zażywać o każdej porze dnia. Jednak należy postarać się zażywać ją o tej samej

porze każdego dnia. To pomoże pamiętać o jej zastosowaniu.

Lekarz może zalecić stosowanie leku Forxiga wraz z innymi lekami. Należy pamiętać, aby stosować teleki zgodnie z zaleceniami lekarza. Pomoże to uzyskać najlepsze wyniki leczenia.

Dieta i ćwiczenia fizyczne mogą pomóc organizmowi pacjenta lepiej wykorzystać cukier zawarty wekrwi. U pacjentów z cukrzycą ważne jest, by przestrzegać wszelkich diet i programu ćwiczeńfizycznych zaleconych przez lekarza prowadzącego podczas przyjmowania leku Forxiga.

Zastosowanie większej niż zalecana dawki leku Forxiga

W przypadku zażycia większej niż zalecana dawki leku Forxiga, należy niezwłocznieskontaktować się z lekarzem lub udać do szpitala. Należy zabrać ze sobą opakowanie leku.

Pominięcie przyjęcia leku Forxiga

Sposób postępowania w przypadku pominięcia dawki, w zależności od czasu, który pozostał doprzyjęcia następnej dawki.

 Jeśli do zastosowania następnej dawki pozostało 12 godzin i więcej, należy zastosować lek Forxiga, jak tylko pacjent sobie o tym przypomni. Następną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze.

 Jeśli do zastosowania następnej dawki pozostało mniej niż 12 godzin, należy pominąć

zapomnianą dawkę. Następną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze.

 Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Przerwanie stosowania leku Forxiga

Nie należy przerywać stosowania leku Forxiga bez porozumienia z lekarzem. U pacjentów z cukrzycąstężenie cukru we krwi może się zwiększyć po odstawieniu leku.

W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem leku należy zwrócić się dolekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.

107

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Należy niezwłocznie skonsultować się z lekarzem lub najbliższym szpitalem, jeśli u pacjentawystąpi którykolwiek z poniższych objawów niepożądanych:

 obrzęk naczynioruchowy, obserwowany bardzo rzadko (może wystąpić z częstością do 1 na

10 000 osób).

Objawy obrzęku naczynioruchowego: - obrzęk twarzy, języka lub gardła - trudności z połykaniem

- pokrzywka i utrudnione oddychanie

• cukrzycowa kwasica ketonowa - jest ona rzadka u pacjentów z cukrzycą typu 2 (może

wystąpić u 1 na 1000 osób).

Objawy kwasicy ketonowej (patrz także punkt 2 Ostrzeżenia i środki ostrożności):

- zwiększone stężenie „ciał ketonowych” w moczu lub we krwi - nudności lub wymioty

- ból brzucha

- silne pragnienie

- szybkie i głębokie oddechy - splątanie

- nietypowa senność lub zmęczenie

- słodki zapach oddechu, słodki lub metaliczny posmak w ustach lub zmiana zapachu moczulub potu.

- szybka utrata masy ciała

Może ona wystąpić niezależnie od stężenia cukru we krwi. Lekarz może zdecydować o wstrzymaniulub zaprzestaniu stosowania leku Forxiga.

 martwicze zapalenie powięzi krocza lub inaczej zgorzel Fourniera, ciężkie zakażenie tkanek miękkich zewnętrznych narządów płciowych albo okolicy między narządami płciowymi a odbytem, obserwowane bardzo rzadko.

Należy przerwać stosowanie leku Forxiga i natychmiast skonsultować się z lekarzem, jeśliu pacjenta wystąpi którykolwiek z poniższych ciężkich objawów niepożądanych:

 zakażenia układu moczowego, co zdarza się często (może wystąpić z częstością do 1 na 10

osób).

Objawy ostrego zakażenia układu moczowego:- gorączka i (lub) dreszcze

- uczucie pieczenia podczas oddawania moczu- ból pleców lub boku.

Niezbyt często u pacjenta może pojawić się krew w moczu, należy wówczas niezwłocznieskonsultować się z lekarzem.

Należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem, jeśli u pacjenta wystąpi jakikolwiekz poniższych objawów niepożądanych:

 małe stężenie cukru we krwi (hipoglikemia), co się zdarza bardzo często (może wystąpić u ponad 1 na 10 osób) – u pacjentów z cukrzycą stosujących ten lek z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną

Objawy małego stężenia cukru we krwi:

- drżenia, pocenie, uczucie niepokoju, przyspieszony rytm serca

108

- uczucie głodu, ból głowy, zaburzenia widzenia - zmiany nastroju lub uczucie splątania.

Lekarz poinformuje jak należy leczyć za małe stężenie cukru we krwi i jak postępować, jeśli wystąpiktórykolwiek z powyższych objawów niepożądanych.

Inne działanie niepożądane podczas stosowania leku Forxiga: Często

 zakażenia (pleśniawki) penisa lub pochwy (np. podrażnienie, świąd, nietypowa wydzielina lub

przykry zapach)  ból pleców

 nadmierne wydalanie moczu lub potrzeba częstszego oddawania moczu zmiany stężenia cholesterolu lub tłuszczu we krwi (stwierdzone w badaniach laboratoryjnych) zwiększenie ilości czerwonych krwinek (stwierdzone w badaniach laboratoryjnych) obniżenie nerkowego klirensu kreatyniny (stwierdzone w badaniach laboratoryjnych) na początku leczenia

 zawroty głowy  wysypka

Niezbyt często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 osób)

 utrata zbyt dużej ilości płynów z organizmu (odwodnienie, którego objawy mogą obejmować

dużą suchość lub lepkość w ustach, wydalanie małej ilości moczu lub niewydalanie moczu lub szybkie bicie serca)

 pragnienie  zaparcia

 wstawanie w nocy, aby oddać mocz  suchość w ustach

 zmniejszenie masy ciała

 zwiększenie stężenia kreatyniny (stwierdzone w laboratoryjnych badaniach krwi) na początku

leczenia

 zwiększenie stężenia mocznika (stwierdzone w laboratoryjnych testach krwi)

Zgłaszanie działań niepożądanych

Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienionew ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądanemożna zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w

załączniku V.

Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na tematbezpieczeństwa stosowania leku.

5. Jak przechowywać lek Forxiga

Przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na blistrze lub kartoniku poEXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień danego miesiąca.

Ten lek nie wymaga specjalnych warunków przechowywania.

Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytaćfarmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronićśrodowisko.

6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Forxiga

109

 Substancją czynną leku jest dapagliflozyna.

Jedna tabletka powlekana Forxiga 10 mg zawiera dapagliflozyny propanodiol jednowodnyodpowiadający 10 mg dapagliflozyny.

 Inne składniki leku to

- Rdzeń tabletki: celuloza mikrokrystaliczna (E460i), laktoza (patrz punkt 2 „Lek Forxiga zawiera laktozę”, krospowidon (E1202), krzemu dwutlenek (E551), magnezu stearynian (E470b).

- Otoczka tabletki: alkohol poliwinylowy (E1203), tytanu dwutlenek (E171), makrogol 3350 (E1521), talk

Jak wygląda lek Forxiga i co zawiera opakowanie

Tabletki powlekane leku Forxiga 10 mg są żółte i romboidalne, o wymiarach 1,1 x 0,8 cm.Z jednej strony są oznaczone „10”, z drugiej strony „1428”.

Lek Forxiga 10 mg jest dostępny w blistrach z folii aluminiowej w opakowaniach zawierających 14,28 lub 98 tabletek powlekanych w blistrze bez perforacji, z oznakowanymi dniami tygodnia i10x1, 30x1 lub 90x1 tabletek powlekanych w blistrze perforowanym, jednostkowym.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą być w obrocie w danym kraju.

Podmiot odpowiedzialny i wytwórcaPodmiot odpowiedzialnyAstraZeneca AB

SE-151 85 SödertäljeSzwecja

Wytwórca AstraZeneca ABGärtunavägenSE-151 85 SödertäljeSzwecja

AstraZeneca GmbHTinsdaler Weg 18322880 Wedel Niemcy

AstraZeneca UK LimitedSilk Road Business ParkMacclesfield SK10 2NA Wielka Brytania

W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji należy zwrócić się do miejscowegoprzedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego:

België/Belgique/Belgien

AstraZeneca S.A./N.V.

Tel: +32 2 370 48 11

Lietuva

UAB AstraZeneca Lietuva

Tel: +370 5 2660550

България

АстраЗенека България ЕООД

Тел.: +359 (2) 44 55 000

Luxembourg/Luxemburg

AstraZeneca S.A./N.V.

Tél/Tel: +32 2 370 48 11

Česká republika

AstraZeneca Czech Republic s.r.o.

Tel: +420 222 807 111

Magyarország

AstraZeneca Kft.

Tel.: +36 1 883 6500

110

Danmark

AstraZeneca A/S

Tlf: +45 43 66 64 62

Malta

Associated Drug Co. Ltd

Tel: +356 2277 8000

Deutschland

AstraZeneca GmbH

Tel: +49 41 03 7080

Nederland

AstraZeneca BV

Tel: +31 79 363 2222

Eesti

AstraZeneca

Tel: +372 6549 600

Norge

AstraZeneca AS

Tlf: +47 21 00 64 00

Ελλάδα

AstraZeneca A.E.

Τηλ: +30 2 106871500

Österreich

AstraZeneca Österreich GmbH

Tel: +43 1 711 31 0

España

AstraZeneca Farmacéutica Spain, S.A.

Tel: +34 91 301 91 00

Polska

AstraZeneca Pharma Poland Sp. z o.o.

Tel: +48 22 245 73 00

France

AstraZeneca

Tél: +33 1 41 29 40 00

Portugal

AstraZeneca Produtos Farmacêuticos, Lda.

Tel: +351 21 434 61 00

Hrvatska

AstraZeneca d.o.o.

Tel: +385 1 4628 000

România

AstraZeneca Pharma SRL

Tel: +40 21 317 60 41

Ireland

AstraZeneca Pharmaceuticals (Ireland) DAC

Tel: +353 1609 7100

Slovenija

AstraZeneca UK Limited

Tel: +386 1 51 35 600

Ísland

Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Slovenská republika

AstraZeneca AB, o.z.

Tel: +421 2 5737 7777

Italia

AstraZeneca S.p.A.

Tel: +39 02 9801 1

Suomi/Finland

AstraZeneca Oy

Puh/Tel: +358 10 23 010

Κύπρος

Αλέκτωρ Φαρµακευτική Λτδ

Τηλ: +357 22490305

Sverige

AstraZeneca AB

Tel: +46 8 553 26 000

Latvija

SIA AstraZeneca Latvija

Tel: +371 67377100

United Kingdom (Northern Ireland)

AstraZeneca UK Ltd

Tel: +44 1582 836 836

Data ostatniej aktualizacji ulotki:

Inne źródła informacji:

Szczegółowe informacje o tym leku znajdują się na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków

http://www.ema.europa.eu

111