1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Invokana 100 mg tabletki powlekaneInvokana 300 mg tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Invokana 100 mg tabletki powlekane

Każda tabletka zawiera kanagliflozynę półwodną, odpowiednik 100 mg kanagliflozyny.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 39,2 mg laktozy.

Invokana 300 mg tabletki powlekane

Każda tabletka zawiera kanagliflozynę półwodną, odpowiednik 300 mg kanagliflozyny.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 117,78 mg laktozy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana (tabletka).

Invokana 100 mg tabletki powlekane

Powlekana tabletka w kształcie kapsułki, barwy żółtej, długości około 11 mm, o natychmiastowymuwalnianiu, z napisem “CFZ” po jednej stronie i “100” po drugiej.

Invokana 300 mg tabletki powlekane

Powlekana tabletka w kształcie kapsułki, barwy białej, długości około 17 mm, o natychmiastowymuwalnianiu, z napisem “CFZ” po jednej stronie i “300” po drugiej.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Invokana jest wskazany do stosowania u dorosłych z niewystarczającą kontrolącukrzycy typu 2 jako terapia wspomagająca dietę i ćwiczenia fizyczne:

- w monoterapii, gdy nie można zastosować metforminy z powodu braku tolerancji lub przeciwwskazań.

- w leczeniu skojarzonym z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy.

Wyniki badań dotyczących terapii skojarzonych, wpływu na kontrolę glikemii, zdarzeń sercowo-naczyniowych i nerkowych, oraz badanych populacji patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Zalecana dawka początkowa kanagliflozyny to 100 mg podawana raz na dobę. U pacjentów, którzytolerują dawkę 100 mg kanagliflozyny podawaną raz na dobę, u których wartość szacowanegowskaźnika przesączania kłębuszkowego (eGFR) wynosi ≥ 60 ml/min/1,73 m2 lub klirensu kreatyniny(CrCl) wynosi ≥ 60 ml/min i u których konieczna jest lepsza kontrola glikemii, można zwiększyćdawkę do 300 mg raz na dobę (patrz punkt 4.4). Zalecenia dotyczące dostosowywania dawki wedługwskaźnika eGFR, patrz tabela 1.

Należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki u pacjentów w wieku ≥ 75 lat, pacjentówz chorobą układu sercowo-naczyniowego lub u innych pacjentów, u których zwiększenie diurezyprzez kanagliflozynę może stanowić ryzyko (patrz punkt 4.4). U pacjentów wykazujących nadmiernąutratę płynów zaleca się skorygowanie tego stanu przed rozpoczęciem stosowania kanagliflozyny(patrz punkt 4.4).

Gdy kanagliflozyna jest stosowana w terapii skojarzonej z insuliną lub produktem pobudzającymwydzielanie insuliny (sekretagogiem insuliny), np. sulfonylomocznik, należy rozważyć mniejsządawkę insuliny lub sekretagoga insuliny w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkty 4.5i 4.8).

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat)

Należy brać pod uwagę czynność nerek i ryzyko nadmiernej utraty płynów (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia czynności nerek

W leczeniu cukrzycowej choroby nerek, jako uzupełnienie standardowego leczenia (np. inhibitoryACE lub ARB), należy stosować dawkę 100 mg kanagliflozyny raz na dobę (patrz tabela 1). Ponieważskuteczność kanagliflozyny w zakresie obniżania glikemii jest zmniejszona u pacjentów zumiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek i prawdopodobnie zanika u pacjentów z ciężkimizaburzeniami czynności nerek, w przypadku konieczności zastosowania dodatkowej kontroli glikemiinależy rozważyć dodanie innych leków przeciwcukrzycowych. Zalecenia dotyczące dostosowywaniadawki według wskaźnika eGFR, patrz tabela 1.

Tabela 1: Zalecenia dotyczące dostosowywania dawkiaeGFR (ml/min/1,73 m2) Całkowita dobowa dawka kanagliflozynylub CrCl (ml/min)

Dawka początkowa 100 mg.

≥ 60

U pacjentów tolerujących dawkę 100 mg i wymagających

dodatkowej kontroli glikemii dawkę można zwiększyć do

300 mg.

Dawka początkowa 100 mg.

Od 45 do < 60b

Kontynuować stosowanie dawki 100 mg u pacjentów już

stosujących produkt leczniczy Invokana.

Dawka początkowa 100 mg.

Od 30 do < 45

< 30

Kontynuować stosowanie dawki 100 mg u pacjentów już

stosujących produkt leczniczy Invokana.

Kontynuować stosowanie dawki 100 mg u pacjentów już

stosujących produkt leczniczy Invokanad.

Invokana.

Nie należy rozpoczynać stosowania produktu leczniczego

a Patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1, i 5.2.

b Jeżeli wymagana jest dodatkowa kontrola glikemii, należy rozważyć dodanie innych leków przeciwcukrzycowych.c przy stosunku albuminy do kreatyniny w moczu ˃ 300 mg/g

d Kontynuować stosowanie do czasu przeprowadzenia dializy lub przeszczepienia nerki.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie jest konieczna modyfikacja dawkowania u pacjentów z lekkimi i umiarkowanymi zaburzeniamiczynności wątroby.

Kanagliflozyny nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i nie jest zalecanado stosowania u tych pacjentów (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności kanagliflozyny u dziecii młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Podanie doustne

Produkt leczniczy Invokana należy przyjmować doustnie raz na dobę, najlepiej przed pierwszymposiłkiem dnia. Tabletki należy połykać w całości.

W razie pominięcia dawki, pacjent powinien ją przyjąć natychmiast, gdy sobie o tym przypomni,jednakże nie należy przyjmować dwóch dawek w tym samym dniu.

4.3 Przeciwwskazania

 Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

w punkcie 6.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zaburzenia czynności nerek

Skuteczność kanagliflozyny w zakresie kontroli glikemii zależy od czynności nerek i jest zmniejszonau pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, a prawdopodobnie brak skutecznościu pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2).

U pacjentów z eGFR < 60 ml/min/1,73m2 lub CrCl < 60 ml/min, w szczególności stosujących dawkę300 mg, stwierdzano zwiększoną częstość działań niepożądanych związanych z nadmierną utratąpłynów (np. zawroty głowy związane ze zmianą pozycji ciała, niedociśnienie ortostatyczne,niedociśnienie). Ponadto, u tych pacjentów zgłaszano więcej przypadków zwiększonego stężeniapotasu i kreatyniny w osoczu i azotu mocznikowego we krwi (BUN, ang. blood urea nitrogen)(patrz punkt 4.8).

Dlatego konieczne jest ograniczenie dawki kanagliflozyny do 100 mg raz na dobę u pacjentów

z eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 lub CrCl < 60 ml/min (patrz punkt 4.2).

Niezależnie od wartości parametru eGFR przed rozpoczęciem leczenia, u pacjentów stosującychkanagliflozynę wystąpił początkowy spadek wartości eGFR, który następnie ulegał wyhamowaniuz upływem czasu (patrz punkty 4.8 i 5.1).

Zaleca się obserwację czynności nerek w następujący sposób:- przed rozpoczęciem stosowania kanagliflozyny, a następnie co najmniej raz w roku (patrz punkty 4.2, 4.8, 5.1 i 5.2)

- przed rozpoczęciem jednoczesnego stosowania produktów leczniczych, które mogą osłabiać czynność nerek, a następnie okresowo.

Stosowanie u pacjentów z ryzykiem działań niepożądanych związanych ze zmniejszoną objętością

wewnątrznaczyniową

Ze względu na mechanizm działania, kanagliflozyna, zwiększając wydzielanie glukozy do moczu(UGE, ang. urinary glucose excretion), indukuje diurezę osmotyczną, co może zmniejszać objętośćwewnątrznaczyniową i ciśnienie krwi (patrz punkt 5.1). W kontrolowanych badaniach klinicznychkanagliflozyny, zwiększoną częstość działań niepożądanych, związanych z nadmierną utratą płynów,(np. zawroty głowy związane ze zmianą pozycji ciała, niedociśnienie ortostatyczne lubniedociśnienie), stwierdzano częściej podczas stosowania dawki 300 mg, a występowały one częściejw pierwszych 3 miesiącach (patrz punkt 4.8).

Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwiindukowane kanagliflozyną może stanowić ryzyko, takich jak pacjenci z chorobami układu sercowo-naczyniowego, pacjenci z eGFR < 60 ml/min/1,73 m2, pacjenci stosujący leczenieprzeciwnadciśnieniowe z niedociśnieniem w wywiadzie, pacjenci stosujący diuretyki lub pacjenciw podeszłym wieku (≥ 65) (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Podczas pierwszych 6 tygodni leczenia kanagliflozyną stwierdzano zasadniczo niewielkie średniezmniejszenie eGFR z powodu nadmiernej utraty płynów. U opisanych wyżej pacjentów, bardziejnarażonych na zmniejszenie objętości wewnątrznaczyniowej, stwierdzano czasami większezmniejszenie wartości eGFR (> 30%), która następnie poprawiała się i niezbyt często było konieczneprzerwanie leczenia kanagliflozyną (patrz punkt 4.8).

Należy doradzić pacjentom, by zgłaszali objawy nadmiernej utraty płynów. Nie zaleca się stosowaniakanagliflozyny u pacjentów przyjmujących diuretyki pętlowe (patrz punkt 4.5) lub z nadmierną utratąpłynów, np. z powodu ostrej choroby (takiej jak choroba żołądka i jelit).

U pacjentów otrzymujących kanagliflozynę, w razie jednoczesnego wystąpienia warunków mogącychprowadzić do nadmiernej utraty płynów (takich jak choroby żołądka i jelit), zaleca się dokładnąobserwację wolemii (np. badanie fizykalne, pomiar ciśnienia tętniczego, badania laboratoryjne, w tymtesty czynności nerek) i stężeń elektrolitów w surowicy. Należy rozważyć czasowe przerwaniestosowania kanagliflozyny u pacjentów, u których wystąpi hipowolemia, do czasu wyrównaniaparametrów. W razie przerwania stosowania, należy rozważyć częstsze monitorowanie stężeniaglukozy.

Cukrzycowa kwasica ketonowa

U pacjentów leczonych inhibitorami SGLT2, w tym kanagliflozyną, zgłaszano rzadkie przypadkicukrzycowej kwasicy ketonowej (DKA, ang. diabetic ketoacidosis), w tym przypadki zagrażająceżyciu i zakończone zgonem. W niektórych przypadkach obraz kliniczny był nietypowy, tylkoz umiarkowanym zwiększeniem stężenia glukozy we krwi, poniżej 14 mmol/l (250 mg/dl).Nie wiadomo czy zastosowanie większych dawek kanagliflozyny zwiększa ryzyko DKA. RyzykoDKA wydaje się większe u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek,którzy wymagają stosowania insuliny.

Należy uwzględnić ryzyko cukrzycowej kwasicy ketonowej w razie wystąpienia niespecyficznychobjawów, takich jak: nudności, wymioty, jadłowstręt, ból brzucha, silne pragnienie, zaburzeniaoddychania, splątanie, niezwykłe zmęczenie lub senność. W razie wystąpienia takich objawów należyniezwłocznie zbadać, czy u pacjenta nie występuje cukrzycowa kwasica ketonowa, niezależnie odstężenia glukozy we krwi.

Należy natychmiast przerwać leczenie kanagliflozyną u pacjentów z podejrzeniem lub rozpoznaniemDKA.

Należy przerwać leczenie u pacjentów hospitalizowanych z powodu poważnego zabieguchirurgicznego lub ostrej ciężkiej choroby. U tych pacjentów zaleca się monitorowanie stężeń ciałketonowych. Lepiej jest oznaczać stężenie ciał ketonowych we krwi niż w moczu. Leczenie

kanagliflozyną można wznowić, gdy stężenie ciał ketonowych będzie prawidłowe i po ustabilizowaniusię stanu pacjenta.

Przed rozpoczęciem leczenia kanagliflozyną należy rozważyć czynniki w wywiadzie, predysponującepacjenta do cukrzycowej kwasicy ketonowej.

Do pacjentów ze zwiększonym ryzykiem DKA zalicza się pacjentów z małą rezerwą czynnościowąkomórek beta [np. pacjenci z cukrzycą typu 2 z małym stężeniem peptydu C lub późno ujawniającą sięcukrzycą autoimmunologiczną dorosłych (LADA, ang. latent autoimmune diabetes in adults) lubpacjenci z zapaleniem trzustki w wywiadzie], pacjentów ze stanami prowadzącymi do ograniczeniaprzyjmowania pożywienia lub z ciężkim odwodnieniem, pacjentów, którym zmniejszono dawkęinsuliny i pacjentów ze zwiększonym zapotrzebowaniem na insulinę z powodu ostrej choroby, zabieguchirurgicznego lub nadużywania alkoholu. U tych pacjentów należy ostrożnie stosować inhibitorySGLT2.

Nie zaleca się wznawiania leczenia inhibitorami SGLT2 u pacjentów, u których wcześniej wystąpiłaDKA podczas stosowania inhibitora SGLT2, chyba że zidentyfikowano i usunięto inną wyraźnąprzyczynę.

Nie należy stosować kanagliflozyny u pacjentów z cukrzycą typu 1, gdyż nie ustalono bezpieczeństwastosowania i jej skuteczności u tych pacjentów. Ograniczone dane z badań klinicznych wskazują, żeDKA występuje często u pacjentów z cukrzycą typu 1 leczonych inhibitorami SGLT2.

Amputacje kończyn dolnych

W długoterminowych badaniach klinicznych kanagliflozyny, z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2i rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową (CVD, ang. cardiovascular disease) lub co najmniej 2czynnikami ryzyka CVD, stosowanie produktu leczniczego Invokana wiązało się ze zwiększonymryzykiem amputacji w obrębie kończyn dolnych w porównaniu z placebo (odpowiednio 0,63 wporównaniu z 0,34 zdarzeniami na 100 pacjento-lat) i ten wzrost wystąpił szczególnie w odniesieniudo palców i śródstopia (patrz punkt 4.8). W długoterminowych badaniach klinicznych z udziałempacjentów z cukrzycą typu 2 i cukrzycową chorobą nerek nie stwierdzono różnicy w zakresie ryzykaamputacji w obrębie kończyn dolnych u pacjentów leczonych kanagliflozyną w dawce 100 mg wporównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. W tym badaniu zastosowano środki ostrożności, jakprzedstawiono poniżej. Ponieważ nie ustalono mechanizmów, nie są znane czynniki ryzyka amputacji,oprócz ogólnych czynników ryzyka.

Przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Invokana, należy wziąć pod uwagęw wywiadzie pacjenta czynniki, które mogą zwiększać ryzyko amputacji. Jako środki ostrożnościnależy rozważyć dokładną obserwację pacjentów z wysokim ryzykiem amputacji i informowaniepacjentów o tym, jak ważna jest codzienna profilaktyczna pielęgnacja stóp i utrzymywanieodpowiedniego nawodnienia. Należy rozważyć również przerwanie leczenia produktem leczniczymInvokana u pacjentów, u których wystąpią zdarzenia poprzedzające amputację, takie jak owrzodzenieskóry kończyny dolnej, zakażenie, zapalenie szpiku kostnego i kości lub martwica.

Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera)

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki martwiczego zapalenia powięzi krocza(znanego również jako zgorzel Fourniera) u kobiet i mężczyzn przyjmujących inhibitory SGLT2. Jestto rzadkie, ale poważne i potencjalnie zagrażające życiu zdarzenie, które wymaga natychmiastowejinterwencji chirurgicznej i antybiotykoterapii.

Pacjentom należy zalecić, aby zwrócili się o pomoc lekarską, jeśli wystąpi u nich kombinacjaobjawów takich jak ból, tkliwość, rumień lub obrzęk w okolicy narządów płciowych lub kroczaz gorączką lub złym samopoczuciem. Należy pamiętać, że martwicze zapalenie powięzi możepoprzedzać infekcja narządów moczowo-płciowych lub ropień krocza. Jeśli podejrzewa się martwicę

Fourniera, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Invokana i niezwłocznie rozpocząćleczenie (w tym zastosowanie antybiotyków i oczyszczenie chirurgiczne).

Zwiększone wartości hematokrytu

Podczas terapii kanagliflozyną stwierdzano zwiększenie wartości hematokrytu (patrz punkt 4.8);dlatego należy dokładnie obserwować pacjentów ze zwiększonym już początkowo hematokrytem.

Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat)

Pacjenci w podeszłym wieku mogą mieć większe ryzyko nadmiernej utraty płynów, są częściej leczenidiuretykami i mają zaburzenia czynności nerek. U pacjentów w wieku ≥ 75 lat częściej stwierdzanodziałania niepożądane, związane z nadmierną utratą płynów (np. zawroty głowy, związane ze zmianąpozycji ciała, niedociśnienie ortostatyczne, niedociśnienie). Ponadto, u tych pacjentów notowanowiększe spadki wartości eGFR (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Grzybicze zakażenia narządów płciowych

W badaniach klinicznych stwierdzano u kobiet kandydozę sromu i pochwy, a u mężczyzn zapalenieżołędzi lub zapalenie żołędzi i napletka prącia, co wynika ze zwiększonego UGE w mechanizmiehamowania kotransportera sodu i glukozy 2 (SGLT2) przez kanagliflozynę (patrz punkt 4.8).U mężczyzn i kobiet z zakażeniami grzybiczymi w wywiadzie częściej występowały zakażenia.Zapalenie żołędzi lub zapalenie żołędzi i napletka prącia występowały głównie u nieobrzezanychpacjentów, u których w niektórych przypadkach skutkowało to stulejką i (lub) obrzezaniem.Większość zakażeń grzybiczych narządów płciowych leczono miejscowymi lekamiprzeciwgrzybiczymi zaleconymi przez lekarza lub samodzielnie, kontynuując jednocześnie terapięproduktem leczniczym Invokana.

Infekcje dróg moczowych

Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki powikłanych zakażeń dróg moczowych, w tymodmiedniczkowego zapalenia nerek u pacjentów leczonych kanagliflozyną, często prowadzących doprzerwania leczenia. U pacjentów z powikłanymi zakażeniami dróg moczowych należy rozważyćtymczasowe wstrzymanie podawania kanagliflozyny.

Niewydolność serca

Doświadczenie dotyczące pacjentów z niewydolnością serca stopnia III wg NYHA (ang. New YorkHeart Association) jest ograniczone oraz brak danych z badań klinicznych dotyczących pacjentówz niewydolnością serca stopnia IV wg NYHA stosujących kanagliflozynę.

Badania laboratoryjne moczu

U pacjentów przyjmujących kanagliflozynę wyniki testu wykrywającego glukozę w moczu sąpozytywne, co wynika z jej mechanizmu działania.

Nietolerancja laktozy

Tabletki zawierają laktozę.

Ten produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedzicznąnietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Sód

Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje farmakodynamiczne

Diuretyki

Kanagliflozyna może nasilać działanie diuretyków i zwiększać ryzyko odwodnienia i niedociśnienia(patrz punkt 4.4).

Insulina i sekretagogi insuliny

Insulina i sekretagogi insuliny, takie jak sulfonylomocznik, mogą powodować hipoglikemię. Dlatego,aby zmniejszyć ryzyko hipoglikemii, może być konieczne stosowanie mniejszych dawek insuliny lubsekretagogów insuliny w skojarzeniu z kanagliflozyną (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Interakcje farmakokinetyczne

Wpływ innych produktów leczniczych na kanagliflozynę

Kanagliflozyna jest głównie metabolizowana z udziałem UDP glukuronozylotransferazy 1A9(UGT1A9) i 2B4 (UGT2B4) w reakcji sprzęgania z kwasem glukuronowym. Kanagliflozyna jesttransportowana przez glikoproteinę-P (P-gp) i BCRP (ang. Breast Cancer Resistance Protein).

Induktory enzymów (takie jak ziele dziurawca zwyczajnego - Hypericum perforatum, ryfampicyna,barbiturany, fenytoina, karbamazepina, rytonawir, efawirenz) mogą zmniejszać stopień narażenia nakanagliflozynę. Po jednoczesnym podaniu kanagliflozyny z ryfampicyną (induktorem różnychczynnych transporterów i enzymów metabolizujących produkty lecznicze), stwierdzono zmniejszenieo 51% i 28% odpowiednio, narażenia układowego na kanagliflozynę (AUC) i stężenia maksymalnego(Cmax). Takie zmniejszenie narażenia na kanagliflozynę może przyczyniać się do zmniejszeniaskuteczności.

Jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie z kanagliflozyną tych induktorów enzymów UGT i białektransportowych, wskazane jest monitorowanie kontroli glikemii, by ocenić odpowiedź nakanagliflozynę. Jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie z kanagliflozyną induktorów enzymówUGT, można rozważyć zwiększenie dawki do 300 mg raz na dobę, jeśli u pacjenta aktualnietolerującego kanagliflozynę w dawce 100 mg raz na dobę, wartość eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2 lubCrCl ≥ 60 ml/min i konieczna jest dodatkowa kontrola glikemii. Należy rozważyć zastosowaniedodatkowej terapii zmniejszającej glikemię u pacjentów z eGFR 45 ml/min/1,73 m2 do< 60 ml/min/1,73 m2 lub CrCl 45 ml/min do < 60 ml/min, stosujących kanagliflozynę w dawce100 mg, otrzymujących jednocześnie induktory enzymu UGT i u których konieczna jest dodatkowakontrola glikemii (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Cholestyramina może zmniejszać stopień narażenia na kanagliflozynę. Kanagliflozynę należypodawać co najmniej 1 godzinę przed podaniem lub 4-6 godzin po podaniu środków wiążących kwasyżółciowe, by zminimalizować możliwy wpływ na ich wchłanianie.

Badania interakcji kanagliflozyny wykazały, że farmakokinetyka kanagliflozyny nie zmienia się podwpływem metforminy, hydrochlorotiazydu, doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolui lewonorgestrelu), cyklosporyny i (lub) probenecydu.

Wpływ kanagliflozyny na inne produkty lecznicze

Digoksyna

Skojarzenie kanagliflozyny w dawce 300 mg raz na dobę przez 7 dni z pojedynczą dawką 0,5 mgdigoksyny, a następnie dawką 0,25 mg na dobę przez 6 dni, skutkowało 20% zwiększeniem AUCi 36% zwiększeniem Cmax digoksyny, prawdopodobnie wskutek hamowania P-gp. W warunkach in

vitro stwierdzono, że kanagliflozyna hamuje P-gp. Należy odpowiednio monitorować pacjentów otrzymujących digoksynę lub inne glikozydy nasercowe (np. digitoksyna).

Dabigatran

Nie badano wpływu podawania kanagliflozyny (słabego inhibitora P-gp) na eteksylat dabigatranu(substratu P-gp). Gdy dabigatran podawany jest w skojarzeniu z kanagliflozyną, należy obserwowaćpacjentów (czy nie występują u nich krwawienia lub niedokrwistość), gdyż stężenie dabigatranu możezwiększać się w obecności kanagliflozyny.

Symwastatyna

Skojarzenie kanagliflozyny w dawce 300 mg raz na dobę przez 6 dni z pojedynczą dawką 40 mgsymwastatyny (substrat CYP3A4) skutkowało 12% zwiększeniem AUC i 9% zwiększeniem Cmaxsymwastatyny oraz 18% zwiększeniem AUC i 26% zwiększeniem Cmax kwasu symwastatyny.Zwiększenie narażenia na symwastatynę i kwas symwastatyny nie uważa się za klinicznie istotne.

Nie można wykluczyć hamowania BCRP przez kanagliflozynę na poziomie jelitowym i możezwiększyć się stopień narażenia na produkty lecznicze transportowane przez BCRP, np. niektórestatyny, jak rozuwastatyna, i niektóre przeciwnowotworowe produkty lecznicze.

Badania interakcji kanagliflozyny w stanie stacjonarnym wykazały brak znaczącego kliniczniewpływu na farmakokinetykę metforminy, doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolui lewonorgestrelu), glibenklamidu, paracetamolu, hydrochlorotiazydu oraz warfaryny.

Wpływ produktu leczniczego na wyniki badań laboratoryjnych

Test 1,5-AG

Zwiększone przez produkt leczniczy Invokana wydalenie glukozy z moczem może skutkowaćfałszywie mniejszymi stężeniami 1,5-anhydroglucytolu (1,5-AG) co czyni badania 1,5-AGnieprzydatnymi w ocenie kontroli glikemii. Dlatego u pacjentów stosujących kanagliflozynę nienależy wykorzystywać testu 1,5-AG w celu oceny kontroli glikemii. Dodatkowe informacje możnauzyskać u producentów testów 1,5-AG.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak danych o zastosowaniu kanagliflozyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazałyszkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Nie należy stosować kanagliflozyny podczas ciąży. W razie stwierdzenia ciąży, należy przerwaćleczenie kanagliflozyną.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy kanagliflozyna i (lub) jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawiedostępnych danych farmakodynamicznych i toksykologicznych dotyczących zwierząt, stwierdzonoprzenikanie kanagliflozyny (metabolitów) do mleka, a także działanie farmakologiczne u karmionegopiersią potomstwa i młodych szczurów narażonych na działanie kanagliflozyny (patrz punkt 5.3).Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i dzieci. Kanagliflozyny nie należy stosowaćpodczas karmienia piersią.

Płodność

Nie badano wpływu kanagliflozyny na płodność u ludzi. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzonowpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Kanagliflozyna nie ma wpływu lub wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdówi obsługiwania maszyn. Jednakże należy ostrzec pacjentów o ryzyku hipoglikemii, gdy kanagliflozynajest stosowana w terapii dodanej do insuliny lub sekretagoga insuliny, oraz o zwiększonym ryzykudziałań niepożądanych związanych z nadmierną utratą płynów, takich jak zawroty głowy związane zezmianą pozycji ciała (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.8).

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Bezpieczeństwo stosowania kanagliflozyny oceniano u 22 645 pacjentów z cukrzycą typu 2, w tymu 13 278 pacjentów leczonych kanagliflozyną i 9367 pacjentów leczonych komparatoremw 15 podwójnie ślepych, kontrolowanych badaniach klinicznych 3. i 4. fazy. W sumie leczono10134 pacjentów w dwóch dedykowanych badaniach sercowo-naczyniowych przy średnim czasieekspozycji wynoszącym 149 tygodni (223 tygodnie w badaniu CANVAS i 94 tygodnie w badaniuCANVAS-R), a także leczono 8114 pacjentów w 12 podwójnie ślepych, kontrolowanych badaniachklinicznych 3. i 4. fazy ze średnim czasem ekspozycji wynoszącym 49 tygodni. W badaniudotyczącym wpływu na nerki średni czas ekspozycji u łącznie 4397 pacjentów z cukrzycą typu 2i cukrzycową chorobą nerek wynosił 115 tygodni.

Podstawową ocenę bezpieczeństwa i tolerancji przeprowadzono w zbiorczej analizie (n = 2313)czterech 26-tygodniowych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych (monoterapia i terapiaskojarzona z metforminą, metforminą i sulfonylomocznikiem oraz metforminą i pioglitazonem).Najczęściej zgłaszanymi podczas leczenia działaniami niepożądanymi były hipoglikemiaw skojarzeniu z insuliną lub sulfonylomocznikiem, kandydoza sromu i pochwy, zakażenie drógmoczowych oraz wielomocz lub częstomocz. Reakcjami niepożądanymi, prowadzącymi doprzerwania leczenia u ≥ 0,5% wszystkich pacjentów otrzymujących kanagliflozynę w tych badaniachklinicznych były kandydoza sromu i pochwy (0,7% kobiet) i zapalenie żołędzi lub zapalenie żołędzii napletka prącia (0,5% mężczyzn). Dokonano dodatkowych analiz bezpieczeństwa (włączając danedługoterminowe) z danych z całego programu kanagliflozyny (badania z placebo i z aktywnąkontrolą), aby ocenić zgłoszone objawy niepożądane w celu identyfikacji działań niepożądanych(tabela 2) (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane przedstawione w tabeli 2 wynikają ze zbiorczej analizy badań z kontroląplacebo i czynnym komparatorem opisanych powyżej. Dołączono również działania niepożądanekanagliflozyny stwierdzone na całym świecie po wprowadzeniu produktu do obrotu. Działanianiepożądane wymienione poniżej sklasyfikowano zgodnie z częstością występowania orazklasyfikacją układów i narządów. Kategorie częstości zdefiniowano zgodnie z następującą konwencją:bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko(≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie można ocenić napodstawie dostępnych danych).

Tabela 2: Lista działań niepożądanych (MedDRA) z badań z kontrolą placeboa i czynnym komparatorem oraz po wprowadzeniu produktu do obrotuKlasyfikacja układów i narządów Działanie niepożądaneCzęstość

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Bardzo często kandydoza sromu i pochwyb,j

Często zapalenie żołędzi lub zapalenie żołędzi i napletka prąciab, k, zakażenie dróg moczowychc (odmiedniczkowe zapalenie nerek i posocznicę moczopochodną stwierdzano po wprowadzeniu produktu do obrotu)

Nieznana martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera) d

Zaburzenia układu immunologicznego

Rzadko reakcja anafilaktyczna Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Bardzo często hipoglikemia w skojarzeniu z insuliną lub sulfonylomocznikiemc

Niezbyt często odwodnieniea

Rzadko cukrzycowa kwasica ketonowab Zaburzenia układu nerwowego

Niezbyt często zawroty głowy po zmianie pozycji ciała a, omdlenie a

Zaburzenia naczyniowe

Niezbyt często niedociśnienie a, niedociśnienie ortostatyczne a Zaburzenia żołądka i jelit

Często zaparcie, pragnienief, nudności Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Niezbyt często nadwrażliwość na światło, wysypkag, pokrzywka

Rzadko obrzęk naczynioruchowy Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Niezbyt często złamania kościh Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Często wielomocz lub częstomoczi

Niezbyt często niewydolność nerek (głównie jako następstwo nadmiernej utraty płynów)

Badania diagnostyczne

Często Dyslipidemial, zwiększony hematokrytb,mNiezbyt często zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi b,n, zwiększenie stężenia mocznika we krwi b,o,

zwiększenie stężenia potasu we krwi b,p, zwiększenie stężenia fosforanów we krwiq

Procedury medyczne i chirurgiczne

Niezbyt często Amputacje kończyn dolnych (głównie palców i śródstopia) szczególnie u pacjentów z wysokim

ryzykiem choroby sercab

a Związane z nadmierną utratą płynów; patrz punkt 4.4 i poniżej opis działania niepożądanego.b Patrz punkt 4.4 i poniżej opis działania niepożądanego.

c Patrz poniżej opis działania niepożądanego. d Patrz punkt 4.4.

e Profile danych bezpieczeństwa z kluczowych indywidualnych badań [w tym badania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek; starszymi pacjentami (≥ 55 lat do ≤ 80 lat); pacjentami ze zwiększonym ryzykiem chorób sercowo naczyniowych i chorób nerek] były zasadniczo spójne z działaniami niepożądanymi określonymi w tej tabeli.

f Pragnienie obejmuje terminy: pragnienie, suchość w ustach i polidypsję.

g Wysypka obejmuje terminy: wysypka rumieniowa, wysypka uogólniona, wysypka plamkowa, wysypka plamkowo- grudkowa, wysypka grudkowa, wysypka świądowa, wysypka krostkowa i wysypka pęcherzykowa.

h Związane ze złamaniem kości; patrz poniżej opis działania niepożądanego

i Wielomocz i częstomocz obejmują terminy: wielomocz, częstomocz, nagła potrzeba oddawania moczu, moczenie nocne i zwiększone wytwarzanie moczu.

j Kandydoza sromu i pochwy obejmuje terminy: kandydoza sromu i pochwy, zakażenie grzybicze sromu i pochwy, zapalenie sromu i pochwy, zakażenie pochwy, zapalenie sromu i zakażenie grzybicze narządów płciowych.k Zapalenie żołędzi lub zapalenie żołędzi i napletka prącia obejmuje terminy: zapalenie żołędzi, zapalenie żołędzi i napletka prącia, zapalenie żołędzi drożdżakowe i zakażenie grzybicze narządów płciowych.

l Średnie procentowe zwiększenie z wartości początkowych dla kanagliflozyny 100 mg i 300 mg vs. placebo wyniosło odpowiednio: cholesterol całkowity 3,4% i 5,2% vs. 0,9%; cholesterol HDL 9,4% i 10,3% vs. 4,0%; cholesterol LDL 5,7% i 9,3% vs.1,3%; cholesterol nie-HDL 2,2% i 4,4% vs. 0,7%; trójglicerydy 2,4% i 0,0% vs.7,6%.

m Średnie zmiany z wartości początkowych dla hematokrytu wyniosły odpowiednio 2,4% i 2,5% dla kanagliflozyny 100 mg i 300 mg w porównaniu do 0,0% dla placebo.

n Średnie procentowe zmiany z wartości początkowych kreatyniny wyniosły odpowiednio 2,8% i 4,0% dla kanagliflozyny 100 mg i 300 mg w porównaniu do 1,5% dla placebo.

o Średnie procentowe zmiany z wartości początkowych stężenia azotu mocznika (ang. blood urea nitrogen, BUN) wyniosły odpowiednio 17,1% i 18,0% dla kanagliflozyny 100 mg i 300 mg w porównaniu do 2,7% dla placebo.p Średnie procentowe zmiany z wartości początkowych stężenia potasu we krwi wyniosły odpowiednio 0,5% i 1,0% dla kanagliflozyny 100 mg i 300 mg w porównaniu do 0,6% dla placebo.

q Średnie procentowe zmiany z wartości początkowych stężenia fosforanów w surowicy wyniosły odpowiednio 3,6% i 5,1% dla kanagliflozyny 100 mg i 300 mg w porównaniu do 1,5% dla placebo.

Opis wybranych działań niepożądanych

Cukrzycowa kwasica ketonowa

W długoterminowym badaniu dotyczącym wpływu na nerki z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2i cukrzycową chorobą nerek wskaźnik częstości przypisanych zdarzeń cukrzycowej kwasicyketonowej (DKA) wynosił, odpowiednio, 0,21 (0,5%, 12/2200) i 0,03 (0,1%, 2/2197) na 100 pacjento-lat obserwacji przy stosowaniu 100 mg kanagliflozyny i placebo; z 14 pacjentów z DKA u 8(7 przyjmujących kanagliflozynę w dawce 100 mg i 1 przyjmującego placebo) wskaźnik eGFR przedrozpoczęciem leczenia wynosił od 30 do ˂ 45 ml/min/1,73 m2 (patrz punkt 4.4).

Amputacje kończyn dolnych

U pacjentów z cukrzycą typu 2 z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową (CVD, ang.cardiovascular disease) lub co najmniej dwoma czynnikami ryzyka CVD, stwierdzono większeryzyko amputacji w obrębie kończyn dolnych u pacjentów leczonych kanagliflozyną wzintegrowanym programie badawczym CANVAS i CANVAS-R, dwóch dużych, randomizowanychdługoterminowych badaniach klinicznych z kontrolą placebo u 10134 pacjentów. Różnice wystąpiłyjuż w pierwszych 26 tygodniach terapii. Pacjentów w badaniach CANVAS i CANVAS-Robserwowano odpowiednio przez średnio 5,7 i 2,1 lat. Niezależnie od leczenia kanagliflozyną czyplacebo, ryzyko amputacji było największe u pacjentów z wcześniejszą amputacją, chorobą naczyńobwodowych i neuropatią w podstawowym wywiadzie. Ryzyko amputacji w obrębie kończyny dolnejnie zależało od dawki. W Tabeli 3 przedstawiono wyniki dotyczące amputacji w zintegrowanymprogramie badawczym CANVAS.

Nie stwierdzono różnicy w zakresie ryzyka amputacji kończyn dolnych związanego ze stosowaniemkanagliflozyny w dawce 100 mg względem placebo [odpowiednio 1,2 w porównaniu z 1,1 zdarzeniana 100 pacjento-lat (HR: 1,11; 95% CI 0,79, 1,56)] w badaniu CREDENCE, długoterminowymbadaniu dotyczącym wpływu na nerki z udziałem 4397 pacjentów z cukrzycą typu 2 i cukrzycowąchorobą nerek (patrz punkt 4.4). W innych badaniach cukrzycy typu 2 z zastosowaniemkanagliflozyny, do których włączono ogólną populację pacjentów z cukrzycą w liczbie 8114pacjentów, nie stwierdzono różnic ryzyka amputacji w obrębie kończyny dolnej w porównaniu dogrupy kontrolnej.

Tabela 3: Zintegrowana analiza danych dotyczących amputacji w badaniach CANVAS i CANVAS-R

Placebo kanagliflozyna N = 4344 N = 5790

Całkowita liczba badanych ze 47 (1,1) 140 (2,4)zdarzeniem, n (%)

Częstość występowania (na 100 0,34 0,63pacjento-lat)

Iloraz ryzyka (95% CI) vs. placebo 1,97 (1,41; 2,75)Mała amputacja, n (%)* 34/47 (72,3) 99/140 (70,7)

Duża amputacja, n (%)† 13/47 (27,7) 41/140 (29,3)Uwaga: Częstość wyliczona na podstawie liczby pacjentów z co najmniej jedną amputacją, a nie całkowitej liczby zdarzeńamputacji. Czas obserwacji pacjenta liczony jest od dnia 1. do daty pierwszego zdarzenia amputacji. Niektórzy pacjencimieli więcej niż jedną amputację. Odsetek małych i dużych amputacji wyliczono na podstawie najwyższego miejscaamputacji u każdego pacjenta.

* Palec i śródstopie

† Kostka, poniżej kolana i powyżej kolana

Wśród pacjentów w programie CANVAS, którzy mieli amputację, najczęstszymi lokalizacjami byłypalce i śródstopie (71%) w obu grupach terapeutycznych (tabela 3). Wielokrotne amputacje (niektóreobejmujące obie dolne kończyny) stwierdzano niezbyt często i w podobnych proporcjach w obugrupach terapeutycznych.

Najczęstszymi medycznymi zdarzeniami, związanymi z koniecznością amputacji w obu grupachterapeutycznych, były zakażenia dolnych kończyn, cukrzycowe owrzodzenia stopy, choroba tętnicobwodowych i martwica (patrz punkt 4.4).

Działania niepożądane związane z nadmierną utratą płynów

W zbiorczej analizie czterech 26-tygodniowych badań z kontrolą placebo, częstość wszystkich działańniepożądanych, związanych z nadmierną utratą płynów (np. zawroty głowy związane ze zmianąpozycji ciała, niedociśnienie ortostatyczne, niedociśnienie, odwodnienie i omdlenia), wyniosła1,2% po dawce 100 mg kanagliflozyny, 1,3% po dawce 300 mg kanagliflozyny oraz 1,1% po placebo.Częstość działań niepożądanych podczas leczenia kanagliflozyną w dwóch badaniach z aktywnąkontrolą była podobna jak po podaniu leków porównawczych.

W jednym z długoterminowych badań CANVAS dotyczących układu sercowo-naczyniowego,z udziałem pacjentów na ogół starszych, z większym odsetkiem powikłań cukrzycowych, częstośćdziałań niepożądanych, związanych z nadmierną utratą płynów, wyniosła 2,3 po dawce 100 mgkanagliflozyny, 2,9 po dawce 300 mg kanagliflozyny oraz 1,9 zdarzeń na 100 pacjento-lat pozastosowaniu placebo.

W celu oceny czynników ryzyka tych działań niepożądanych, przeprowadzono większą zbiorcząanalizę (n = 12441) pacjentów z 13 kontrolowanych badań 3. i 4. Fazy, obejmujących obie dawkikanagliflozyny. W tej zbiorczej analizie, u pacjentów stosujących diuretyki pętlowe, pacjentówz początkowym eGFR od 30 ml/min/1,73 m2 do < 60 ml/min/1,73 m2 i pacjentów w wieku ≥ 75 lat,częstość występowania tych działań niepożądanych była na ogół większa. U pacjentów stosującychdiuretyki pętlowe częstości wynosiły 5,0 po dawce 100 mg kanagliflozyny i 5,7 po dawce 300 mgkanagliflozyny w porównaniu do 4,14 zdarzeń na 100 pacjento-lat ekspozycji w grupie kontrolnej.U pacjentów z początkowym eGFR od 30 ml/min/1,73 m2 do < 60 ml/min/1,73 m2, częstości wynosiły5,2 po dawce 100 mg kanagliflozyny i 5,4 po dawce 300 mg kanagliflozyny w porównaniu do3,1 zdarzeń na 100 pacjento-lat ekspozycji w grupie kontrolnej. U pacjentów w wieku ≥ 75 latczęstości wynosiły 5,3 po dawce 100 mg kanagliflozyny i 6,1 po dawce 300 mg kanagliflozynyw porównaniu do 2,4 zdarzeń na 100 pacjento-lat ekspozycji w grupie kontrolnej (patrz punkty 4.2i 4.4).

W długoterminowym badaniu dotyczącym wpływu na nerki z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2i cukrzycową chorobą nerek wskaźnik częstości zdarzeń dotyczących nadmiernej utraty płynów

wynosił, odpowiednio, 2,84 i 2,35 zdarzenia na 100 pacjento-lat w grupie leczonej kanagliflozyną wdawce 100 mg oraz w grupie otrzymującej placebo. Zaobserwowano zależność wzrostu wskaźnikaczęstości zdarzeń wraz ze spadkiem wskaźnika eGFR. U pacjentów, u których wartość wskaźnikaeGFR wynosiła od 30 do < 45 ml/min/1,73 m2, wskaźnik częstości zdarzeń dotyczących utraty płynówbył wyższy w grupie leczonej kanagliflozyną (4,91 zdarzenia na 100 pacjento-lat) w porównaniu zgrupą otrzymującą placebo (2,60 zdarzenia na 100 pacjento-lat); jednakże w podgrupach pacjentów,u których wartość wskaźnika eGFR wynosiła ≥ 45 do < 60 oraz od 60 do <90 ml/min/1,73 m2, wartośćwskaźnika częstości zdarzeń pomiędzy grupami była podobna.

W badaniu dotyczącym układu sercowo-naczyniowego i w większych zbiorczych analizach, jakrównież w badaniu dotyczącym wpływu na nerki, rezygnacje z leczenia z powodu działańniepożądanych, związanych z nadmierną utratą płynów i ciężkich działań niepożądanych, związanychz nadmierną utratą płynów, nie występowały częściej podczas leczenia kanagliflozyną.

Hipoglikemia w terapii skojarzonej z insuliną lub sekretagogami insuliny

Częstość występowania hipoglikemii była mała (około 4%) w grupach terapeutycznych, w tymw grupie placebo, podczas stosowania produktu w monoterapii jak i w terapii skojarzonejz metforminą. Gdy kanagliflozyna była dodana do leczenia insuliną, stwierdzano hipoglikemięu odpowiednio 49,3%, 48,2% i 36,8% pacjentów leczonych odpowiednio kanagliflozyną w dawce100 mg, 300 mg i placebo, a ciężka hipoglikemia wystąpiła u odpowiednio 1,8%, 2,7%i 2,5% pacjentów, otrzymujących kanagliflozynę w dawce 100 mg, 300 mg i placebo. Gdykanagliflozyna była dodana do leczenia sulfonylomocznikiem, stwierdzano hipoglikemięu odpowiednio 4,1%, 12,5% i 5,8% pacjentów otrzymujących kanagliflozynę w dawce 100 mg,300 mg i placebo (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Zakażenia grzybicze narządów płciowych

Kandydozę sromu i pochwy (w tym zapalenie sromu i pochwy oraz zakażenie grzybicze sromui pochwy) stwierdzano u odpowiednio 10,4% i 11,4% kobiet leczonych kanagliflozyną w dawce100 mg i 300 mg, w porównaniu z 3,2% dla placebo. Większość przypadków kandydozy sromui pochwy wystąpiło w ciągu pierwszych czterech miesięcy leczenia kanagliflozyną. U kobietprzyjmujących kanagliflozynę, 2,3% miało więcej niż jedną infekcję. Generalnie, 0,7% wszystkichkobiet odstawiło kanagliflozynę z powodu kandydozy sromu i pochwy (patrz punkt 4.4). W programieCANVAS czas trwania zakażenia był dłuższy w grupie otrzymującej kanagliflozynę w porównaniuz grupą otrzymującą placebo.

Drożdżakowe zapalenie żołędzi lub zapalenie żołędzi i napletka prącia występowały u mężczyznz częstością 2,98 i 0,79 zdarzeń na 100 pacjento-lat otrzymujących odpowiednio kanagliflozynę lubplacebo. U 2,4% mężczyzn otrzymujących kanagliflozynę wystąpiła więcej niż jedna infekcja.Częstość odstawienia kanagliflozyny z powodu drożdżakowego zapalenia żołędzi lub zapaleniażołędzi i napletka prącia wynosiła 0,37 zdarzeń na 100 pacjento-lat. Stulejkę zgłaszano z częstością0,39 i 0,07 zdarzeń na 100 pacjento-lat podczas otrzymywania odpowiednio kanagliflozyny i placebo.Obrzezania dokonywano z częstością 0,31 i 0,09 zdarzeń na 100 pacjento-lat podczas otrzymywaniaodpowiednio kanagliflozyny i placebo (patrz punkt 4.4).

Zakażenia dróg moczowych

W przeprowadzonych badaniach klinicznych, zakażenia dróg moczowych zgłaszano częściej podczasstosowania kanagliflozyny w dawce 100 mg i 300 mg (odpowiednio 5,9% vs 4,3%) w porównaniu z4,0% dla placebo. Większość zakażeń było łagodnych do umiarkowanych, bez zwiększenia częstościciężkich reakcji niepożądanych. W tych badaniach tych, osoby biorące udział reagowały nastandardowe leczenie jednocześnie kontynuując terapię kanagliflozyną.

Jednak po wprowadzeniu do leku do obrotu u pacjentów leczonych kanagliflozyną zgłaszanoprzypadki powikłanych zakażeń dróg moczowych, w tym odmiedniczkowego zapalenia nerek iurosepsy, co często prowadziło do przerwania leczenia.

Złamania kości

W badaniu dotyczącym układu sercowo-naczyniowego (CANVAS), przeprowadzonymu 4327 leczonych osób z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową lub co najmniej dwomaczynnikami ryzyka choroby sercowo-naczyniowej, częstość przypisanych złamań kości wynosiłaodpowiednio: 1,6, 1,8 i 1,1 na 100 pacjento-lat obserwacji u otrzymujących odpowiedniokanagliflozynę w dawce 100 mg, 300 mg lub placebo. Różnice w częstości złamań wystąpiły po razpierwszy w ciągu pierwszych 26 tygodni leczenia.

W dwóch innych badaniach długoterminowych i w badaniach przeprowadzonych z udziałem ogólnejpopulacji osób z cukrzycą nie zaobserwowano różnicy w zakresie ryzyka złamań przy stosowaniukanagliflozyny w porównaniu z grupą kontrolną. W drugim badaniu, dotyczącym układu sercowo-naczyniowego (CANVAS-R), przeprowadzonym u 5807 leczonych osób z rozpoznaną chorobąsercowo-naczyniową lub co najmniej dwoma czynnikami ryzyka choroby sercowo-naczyniowej,częstość przypisanych złamań kości wynosiła odpowiednio: 1,1 i 1,3 zdarzeń na 100 pacjento-latobserwacji u otrzymujących odpowiednio kanagliflozynę lub placebo.

W długoterminowym badaniu dotyczącym wpływu na nerki z udziałem 4397 leczonych pacjentówz cukrzycą typu 2 i cukrzycową chorobą nerek, wskaźnik częstości wszystkich orzeczonych złamańkości wynosił 1,2 zdarzenia na 100 pacjento-lat obserwacji zarówno w grupie leczonej kanagliflozynąw dawce 100 mg, jak i w grupie otrzymującej placebo. W innych badaniach kanagliflozyny zudziałem pacjentów z cukrzycą typu 2, obejmujących ogólną populację 7729 pacjentów z cukrzycą, uktórych stwierdzono przypadki złamania kości, częstość przypisanych złamań kości wynosiłaodpowiednio: 1,2 i 1,1 zdarzeń na 100 pacjento-lat obserwacji u otrzymujących odpowiedniokanagliflozynę lub lek kontrolny. Po 104 tygodniach leczenia kanagliflozyna nie wpływałaniekorzystnie na gęstość mineralną kości.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat)

W zbiorczej analizie 13 badań klinicznych z kontrolą placebo oraz aktywną kontrolą wykazano, żeprofil bezpieczeństwa kanagliflozyny u pacjentów w podeszłym wieku jest zasadniczo zgodnyz profilem u młodszych pacjentów. U pacjentów w wieku ≥ 75 lat częstość występowania działańniepożądanych, związanych z nadmierną utratą płynów (takich jak: zawroty głowy związane zezmianą pozycji ciała, niedociśnienie ortostatyczne, niedociśnienie), była większa i wynosiłaodpowiednio 5,3, 6,1 i 2,4 zdarzeń na 100 pacjento-lat ekspozycji na kanagliflozynę w dawkach100 mg, 300 mg i w grupie kontrolnej. Stwierdzono zmniejszenie wartości eGFR (-3,4 i -4,75ml/min/1,73m2 p.c.) odpowiednio w grupach kanagliflozyny 100 mg i 300 mg w porównaniu z grupąkontrolną (-4,2 ml/min/1,73m2 p.c. Średnie początkowe wartości eGFR wynosiły odpowiednio 62,5,64,7 i 63,5 ml/min/1,73m2 p.c. w grupach kanagliflozyny 100 mg i 300 mg w porównaniu z grupąkontrolną (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Zaburzenia czynności nerek u pacjentów z niedostatecznie kontrolowaną cukrzycą typu 2U pacjentów z początkowym eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 częstość występowania działańniepożądanych, związanych z nadmierną utratą płynów (takich jak: zawroty głowy związane zezmianą pozycji ciała, niedociśnienie ortostatyczne, niedociśnienie), była większa i wynosiłaodpowiednio 5,3, 5,1 i 3,1 zdarzeń na 100 pacjento-lat ekspozycji na kanagliflozynę w dawkach100 mg, 300 mg i w grupie placebo (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Całkowita częstość występowania zwiększonego stężenia potasu w surowicy była większa upacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek i wynosiła odpowiednio 4,9, 6,1 i 5,47,5%, 12,3% i 8,1% zdarzeń na 100 pacjento-lat ekspozycji na kanagliflozynę w dawkach 100 mg,300 mg i w grupie placebo. Zasadniczo zmiany były przemijające i nie było koniecznościzastosowania swoistego leczenia.

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, zwiększenie stężenia kreatyninyw osoczu o 9,2 µmol/l oraz BUN o około 1,0 mmol/l stwierdzano po obu dawkach kanagliflozyny.Częstość występowania kiedykolwiek podczas leczenia większego zmniejszenia wartościeGFR (> 30%), wynosiła odpowiednio 7,3, 8,1 i 6,5 zdarzeń na 100 pacjento-lat ekspozycji nakanagliflozynę w dawkach 100 mg, 300 m i w grupie placebo. Podczas ostatniej oceny częstościwystępowania tych spadków, wartości eGFR wynosiły 3,3 u pacjentów przyjmujących kanagliflozynęw dawce 100 mg, 2,7 u pacjentów przyjmujących kanagliflozynę w dawce 300 mg i 3,7 zdarzeń na100 pacjento-lat ekspozycji na placebo (patrz punkt 4.4).

Pacjenci leczeni kanagliflozyną, niezależnie od początkowej wartości eGFR, doświadczali wstępnegospadku wartości średniego eGFR. Następnie wartość eGFR utrzymywała się lub stopniowo zwiększałasię w trakcie terapii. Średnia wartość eGFR wracała do wartości początkowej po odstawieniu leczenia,co wskazuje, że zmiany hemodynamiczne mogą mieć znaczenie w tych zmianach czynności nerek.

Zaburzenia czynności nerek u pacjentów z cukrzycową chorobą nerek w przebiegu cukrzycy typu 2W długoterminowym badaniu dotyczącym wpływu na nerki z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2i cukrzycową chorobą nerek zdarzenia dotyczące nerek występowały często w obydwu grupach, alerzadziej w grupie przyjmującej kanagliflozynę (5,71 zdarzenia na 100 pacjento-lat) w porównaniuz grupą otrzymującą placebo (7,91 zdarzenia na 100 pacjento-lat). Poważne i ciężkie zdarzeniazwiązane z nerkami również występowały rzadziej w grupie leczonej kanagliflozyną w porównaniuz grupą otrzymującą placebo. Częstość występowania zdarzeń związanych z nerkami była niższaw grupie leczonej kanagliflozyną w porównaniu z grupą otrzymującą placebo we wszystkich trzechprzedziałach wartości wskaźnika eGFR; najwyższą częstość występowania zdarzeń związanych znerkami zaobserwowano w grupie, w której wartość wskaźnika eGFR wynosiła od 30 do< 45 ml/min/1,73 m2 (odpowiednio 9,47 w porównaniu z 12,80 zdarzenia na 100 pacjento-lat w grupieleczonej kanagliflozyną w porównaniu z grupą otrzymującą placebo).

W długoterminowym badaniu dotyczącym wpływu na nerki nie zaobserwowano różnicy w zakresiestężenia potasu w surowicy, wzrostu częstości zdarzeń niepożądanych dotyczących hiperkaliemii anibezwzględnego (> 6,5 mEq/l) lub względnego (> górna granica normy i > 15% wzrost od wartościwyjściowych) wzrostu stężenia potasu w surowicy w grupie leczonej kanagliflozyną w dawce 100 mgw porównaniu z grupą otrzymującą placebo.

Ogólnie nie zaobserwowano odmienności pomiędzy poszczególnymi leczonymi grupami w zakresienieprawidłowości w stężeniu fosforanów ani łącznie, ani w którejkolwiek grupie eGFR (od 45 do < 60lub od 30 do < 45 ml/min/1,73 m2 [CrCl od 45 do < 60 lub od 30 do < 45 ml/min]).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszaniawymienionego w

załączniku V

4.9 Przedawkowanie

Zasadniczo dobrze tolerowane były u zdrowych osób pojedyncze dawki do 1600 mg kanagliflozyny,a u pacjentów z cukrzycą 2 typu dawki kanagliflozyny 300 mg podawane dwa razy na dobę przez12 tygodni.

Leczenie

W razie przedawkowania celowe jest zastosowanie procedur wspomagających np. usunięcieniewchłoniętych substancji z przewodu pokarmowego, wdrożenie obserwacji klinicznej i w raziepotrzeby wykonanie badań. Kanagliflozyna była usunięta w nieznacznym stopniu podczas 4-godzinnejhemodializy. Nie oczekuje się, aby kanagliflozyna była usuwana podczas dializy otrzewnowej.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w cukrzycy, leki zmniejszające stężenie glukozy wekrwi, z wyjątkiem insulin. Kod ATC: A10BK02.

Mechanizm działania

Transporter SGLT2, wyrażony w kanalikach nerkowych, w głównej mierze warunkuje wchłanianiezwrotne przesączanej glukozy ze światła kanalików. U pacjentów z cukrzycą występuje zwiększonezwrotne wchłanianie glukozy w nerkach, co może wpływać na utrzymujące się podwyższone stężeniaglukozy. Kanagliflozyna jest doustnym czynnym inhibitorem SGLT2. Poprzez hamowanie SGLT2,kanagliflozyna zmniejsza reabsorpcję przesączanej glukozy i zmniejsza próg nerkowy dla glukozy(RTG) i w ten sposób zwiększa UGE, co skutkuje u pacjentów z cukrzycą typu 2 zmniejszeniempodwyższonego stężenia glukozy w tym niezależnym od insuliny mechanizmie. Zwiększenie UGEprzez hamowanie SGLT2 przekłada się także na diurezę osmotyczną, z działaniem osmotycznymprowadzącym do zmniejszenia skurczowego ciśnienia krwi; zwiększenie UGE związane jestz wydatkiem kalorii i zmniejszeniem masy ciała, co wykazano w badaniach u pacjentów z cukrzycątypu 2.

Działanie kanagliflozyny zwiększające UGE bezpośrednio zmniejszające glikemię jest niezależne odinsuliny. W badaniach klinicznych kanagliflozyny stwierdzono poprawę wskaźnika HOMA beta-cell(model oceny homeostazy dla czynności komórek beta) oraz poprawę odpowiedzi wydzielniczejkomórek beta po obciążeniu mieszanym pokarmem.

W badaniach fazy 3 podanie 300 mg kanagliflozyny przed posiłkiem skutkowało większymobniżeniem hiperglikemii poposiłkowej niż po dawce 100 mg. To działanie dawki 300 mgkanagliflozyny może częściowo wynikać z hamowania jelitowego SGLT1 (ważnego jelitowegotransportera glukozy), związanego z przejściowym dużym stężeniem kanagliflozyny w świetle jelitaprzed wchłonięciem produktu leczniczego (kanagliflozyna jest słabym inhibitorem transporteraSGLT1). Badania nie wykazały zaburzeń wchłaniania glukozy po podaniu kanagliflozyny.

Kanagliflozyna zwiększa dostarczanie sodu do dystalnych kanalików nerkowych poprzez hamowaniezależnego od SGLT2 zwrotnego wchłaniania glukozy i sodu, a tym samym zwiększając cewkowo-kłębuszkowe sprzężenie zwrotne, co jest powiązane ze zmniejszeniem ciśnieniawewnątrzkłębuszkowego i zmniejszeniem hiperfiltracji w przedklinicznych modelach cukrzycyi badaniach klinicznych.

Działanie farmakodynamiczne

Po doustnych, pojedynczych lub wielokrotnych dawkach kanagliflozyny obserwowano u pacjentówz cukrzycą typu 2 zależne od dawki zmniejszenie RTG i zwiększenie UGE. W badaniach fazy 1.u pacjentów z cukrzycą typu 2, stwierdzano maksymalne zahamowanie 24-godzinnego średniego RTGprzy dawce dobowej 300 mg do około 4 mmol/l do 5 mmol/l (z wartości wyjściowych RTGwynoszących około 13 mmol/l), co wskazuje na małe ryzyko wywołania hipoglikemii polekowej.W tych badaniach fazy 1 zmniejszenie wartości RTG prowadziło u pacjentów z cukrzycą typu 2,leczonych zarówno dawką 100 mg, jak i 300 mg kanagliflozyny, do zwiększenia UGE w zakresie77 g/dobę do 119 g/dobę; wartości UGE przekładają się na wydatek od 308 kcal/dobę do476 kcal/dobę. Zmniejszenie RTG i zwiększenie UGE utrzymywało się przez ponad 26-tygodnileczenia pacjentów z cukrzycą typu 2. Zaobserwowano umiarkowane zwiększenie (zwykle< 400-500 ml) dobowej objętości moczu, co po kilku dniach leczenia ulegało osłabieniu.Wydalanie kwasu moczowego zwiększało się przemijająco pod wpływem kanagliflozyny(zwiększenie o 19% w porównaniu do wartości początkowych w 1. dniu, a następnie osłabienie do

6% w 2. dniu i 1% w 13. dniu). Jednocześnie utrzymywało się zmniejszenie stężenia kwasumoczowego w osoczu o około 20%.

W badaniu pojedynczej dawki u pacjentów z cukrzycą typu 2, leczenie dawką 300 mg przedmieszanym posiłkiem opóźniło wchłanianie jelitowe glukozy i zmniejszyło poposiłkowe stężenieglukozy w mechanizmie zarówno nerkowym, jak i nienerkowym.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Kluczowymi elementami leczenia cukrzycy typu 2. są poprawa kontroli glikemii oraz zmniejszeniezachorowalności i śmiertelności sercowo-naczyniowej oraz z powodu choroby nerek.

Skuteczność glikemiczna i bezpieczeństwo stosowania

W sumie 10 501 pacjentów z cukrzycą typu 2 uczestniczyło w 10 podwójnie zaślepionych,kontrolowanych badaniach skuteczności klinicznej i bezpieczeństwa stosowania, przeprowadzonych,by ocenić wpływ produktu leczniczego Invokana na kontrolę glikemii. Podział etniczny pacjentów:72% rasa biała, 16% Azjaci, 5% rasa czarna i 8% inne grupy. 17% pacjentów należało do rasylatynoskiej. 58% stanowili mężczyźni. Średni wiek pacjentów wyniósł 59,5 lat (zakres 21 lat do96 lat); 3135 pacjentów było w wieku ≥ 65 lat, a 513 pacjentów w wieku ≥ 75 lat. 58% pacjentówmiało indeks masy ciała (BMI) ≥ 30 kg/m2. W programie rozwoju klinicznego oceniano1085 pacjentów z początkowym eGFR od 30 ml/min/1,73 m2 do < 60 ml/min/1,73 m2.

Badania z kontrolą placebo

Kanagliflozynę badano w monoterapii, terapii dwulekowej z metforminą, terapii dwulekowejz sulfonylomocznikiem, terapii trzylekowej z metforminą i sulfonylomocznikiem, terapii trzylekowejz metforminą i pioglitazonem oraz w terapii skojarzonej z insuliną (tabela 4). Stosowaniekanagliflozyny dawało klinicznie i statystycznie istotne (p < 0,001) w porównaniu do placebo wyniki:kontrolę glikemii, w tym HbA1c, odsetek pacjentów osiągających HbA1c < 7%, zmianę z punktupoczątkowego glikemii na czczo (FPG, ang. fasting plasma glucose) oraz glikemii w 2 godziny poposiłku (PPG, ang. postprandial glucose). Ponadto, zaobserwowano zmniejszenie masy ciała iskurczowego ciśnienia krwi w porównaniu do placebo.

Ponadto, kanagliflozyna była badana w terapii trzylekowej z metforminą i sytagliptyną w schemacieze zwiększanymi dawkami: z początkową dawką 100 mg zwiększaną do 300 mg najwcześniej w 6.tygodniu u pacjentów wymagających dodatkowej kontroli glikemii, którzy mieli odpowiednią wartośćeGFR i tolerowali kanagliflozynę w dawce 100 mg (tabela 4). Kanagliflozyna, podawana w schemacieze zwiększanymi dawkami, skutkowała znaczącą klinicznie i statystycznie (p < 0,001) poprawąkontroli glikemii w porównaniu do placebo, w tym HbA1c i zmianą od początku badania stężeniaglukozy w osoczu na czczo (FPG) i statystycznie znamienną poprawą (p < 0,01) odsetka pacjentówuzyskujących HbA1c < 7%. Ponadto zaobserwowano zmniejszenie masy ciała i skurczowego ciśnieniatętniczego krwi w porównaniu do placebo.

Tabela 4: Wyniki skuteczności z badań klinicznych z kontrolą placeboa Monoterapia (26 tygodni)

Kanagliflozyna

100 mg 300 mg Placebo

(N = 195) (N = 197) (N = 192)HbA1c (%)

Wartości początkowe (średnia) 8,06 8,01 7,97Zmiana z wartości początkowych

(dostosowana średnia) -0,77 -1,03 0,14 Różnica vs placebo (dostosowana -0,91b -1,16b

średnia) (95% CI) (-1,09; -0,73)Pacjenci (%) osiągający HbA1c < 7% 44,5b 62,4b 20,6Masa ciała

(-1,34; -0,98) N/D

Wartości początkowe (średnia) w kg 85,9 86,9 87,5

% zmiana z wartości początkowych -2,8 -3,9 -0,6(dostosowana średnia)

Różnica vs placebo (dostosowana -2,2b -3,3b N/Dc

średnia) (95% CI) (-2,9; -1,6) (-4,0; -2,6)

Terapia dwulekowa z metforminą (26 tygodni) Kanagliflozyna + metformina Placebo +

100 mg 300 mg metformina (N = 368) (N = 367) (N = 183)

HbA1c (%)

Wartości początkowe (średnia) 7,94 7,95 7,96Zmiana z wartości początkowych

(dostosowana średnia) -0,79 -0,94 -0,17Różnica vs placebo (dostosowana -0,62b -0,77bśrednia) (95% CI) (-0,76; -0,48)

(-0,91; -0,64) N/Dc Pacjenci (%) osiągający HbA1c < 7% 45,5b 57,8b 29,8 Masa ciała

Wartości początkowe (średnia) w kg 88,7 85,4 86,7

% zmiana z wartości początkowych -3,7 -4,2 -1,2(dostosowana średnia)

Różnica vs placebo (dostosowana -2,5b -2,9b N/Dc

średnia) (95% CI) (-3,1; -1,9) (-3,5; -2,3)

Terapia trzylekowa z metforminą i sulfonylomocznikiem (26 tygodni) Kanagliflozyna + metformina Placebo +

i sulfonylomocznik metformina

100 mg 300 mg i sulfonylomocznik(N = 157) (N = 156) (N = 156)

HbA1c (%)

Wartości początkowe (średnia) 8,13 8,13 8,12

Zmiana z wartości początkowych -0,85 -1,06 -0,13(dostosowana średnia)

Różnica vs placebo (dostosowana -0,71b -0,92b N/Dc

średnia) (95% CI) (-0,90; -0,52) (-1,11; -0,73)

Pacjenci (%) osiągający HbA1c < 7% 43,2b 56,6b 18,0 Masa ciała

Wartości początkowe (średnia) w kg 93,5 93,5 90,8% zmiana z wartości początkowych

(dostosowana średnia) -2,1 -2,6 -0,7 Różnica vs placebo (dostosowana -1,4b -2,0b średnia) (95% CI) (-2,1; -0,7) Terapia skojarzona z insulinąd (18 tygodni) Kanagliflozyna + insulina

(-2,7; -1,3) N/D

100 mg 300 mg Placebo + insulina

(N = 566) (N = 587) (N = 565)HbA1c (%)

Wartości początkowe (średnia) 8,33 8,27 8,20

Zmiana z wartości początkowych -0,63 -0,72 0,01(dostosowana średnia)

Różnica vs placebo (dostosowana -0,65b -0,73b N/Dc

średnia) (95% CI) (-0,73; -0,56) (-0,82; -0,65)

Pacjenci (%) osiągający HbA1c < 7% 19,8b 24,7b 7,7 Masa ciała

Wartości początkowe (średnia) w kg 96,9 96,7 97,7% zmiana z wartości początkowych

(dostosowana średnia) -1,8 -2,3 0,1 Różnica vs placebo (dostosowana -1,9b -2,4b

średnia) (97,5% CI) (-2,2; -1,5)

(-2,8; -2,0) N/D

Terapia trzylekowa z metforminą i sytagliptynąe (26 tygodni) Kanagliflozyna + Placebo +

metformina i sytagliptynag metformina i sytagliptyna (N = 107) (N = 106)

HbA1c (%)

Wartości początkowe (średnia) 8,53 8,38

Zmiana z wartości początkowych -0,91 -0,01(dostosowana średnia)

Różnica vs placebo (dostosowana -0,89b średnia) (95% CI) (-1,19; -0,59)Pacjenci (%) osiągający HbA1c < 7% 32f

12Stężenie glukozy na czczo (mg/dl)

Wartości początkowe (średnia) 186 180

Zmiana z wartości początkowych -30 -3(dostosowana średnia)

Różnica vs placebo (dostosowana -27bśrednia) (95% CI) (-40; -14)Masa ciała

Wartości początkowe (średnia) 93,8 89,9

% zmiany z wartości początkowych -3,4 -1,6(dostosowana średnia)

Różnica vs placebo (dostosowana -1,8bśrednia) (95% CI) (-2,7; -0,9)

a Populacja z zamiarem leczenia (ang. Intent-to-treat, ITT) z zastosowaniem ostatniej obserwacji w badaniu przed

glikemicznym leczeniem ratunkowym. b p < 0,001 w porównaniu do placebo.

c Nie dotyczy.

d Kanagliflozyna w terapii skojarzonej z insuliną (z lub bez innych produktów leczniczych zmniejszających glikemię).e Kanagliflozyna w dawce 100 mg zwiększonej do 300 mg.

f p < 0,01 w porównaniu do placebo.

g 90,7% pacjentów w grupie kanagliflozyny miało zwiększoną dawkę do 300 mg.

Poza powyższymi badaniami, wyniki skuteczności glikemicznej, stwierdzone w 18-tygodniowympodrzędnym badaniu podwójnej terapii z sulfonylomocznikiem i 26-tygodniowym badaniu potrójnejterapii z metforminą i pioglitazonem, były zasadniczo porównywalne z wynikami innych badań.

Badania z aktywną kontrolą

Kanagliflozynę porównano z glimepirydem w podwójnej terapii z metforminą oraz porównanoz sitagliptyną w potrójnej terapii z metforminą i sulfonylomocznikiem (tabela 5).

Stosowanie kanagliflozyny w dawce 100 mg w podwójnej terapii z metforminą skutkowało podobnymzmniejszeniem HbA1c z punktu początkowego, a dawka 300 mg skutkowała większymi

(p < 0,05) redukcjami HbA1c w porównaniu z glimepirydem, wykazując tym samym, że ma ona niemniejszą skuteczność (ang. non-inferiority). Mniejszy odsetek pacjentów leczonych kanagliflozynąw dawce 100 mg (5,6%) i kanagliflozyną w dawce 300 mg (4,9%) doświadczył co najmniej jednegozdarzenia hipoglikemii w ciągu 52 tygodni leczenia, w porównaniu z grupą leczoną glimepirydem(34,2%). W badaniu porównującym kanagliflozynę w dawce 300 mg z sytagliptyną 100 mgw potrójnej terapii z metforminą i sulfonylomocznikiem, zastosowanie kanagliflozyny skutkowałoniegorszym (p < 0,05) i lepszym (p < 0,05) zmniejszeniem HbA1c w porównaniu do sytagliptyny.Częstość hipoglikemii podczas stosowania kanagliflozyny w dawce 300 mg i sytagliptyny 100 mgwyniosła odpowiednio 40,7% i 43,2%. Zaobserwowano także znaczące poprawy masy ciałai zmniejszenie skurczowego ciśnienia krwi w porównaniu zarówno do glimepirydu i sytagliptyny.

Tabela 5: Wyniki skuteczności z badań klinicznych z aktywną kontroląa Porównanie z glimepirydem w terapii dwulekowej z metforminą (52 tygodnie) Kanagliflozyna + metformina Glimepiryd

(dawka dostosowana) +

100 mg 300 mg metformina (N = 483) (N = 485) (N = 482)

HbA1c (%)

Wartości początkowe (średnia) 7,78 7,79 7,83Zmiana z wartości wyjściowych

(dostosowana średnia) -0,82 -0,93 -0,81Różnica vs glimepiryd (dostosowana -0,01b -0,12bśrednia) (95% CI) (-0,11; 0,09)

(-0,22; -0,02) N/Ac Pacjenci (%) osiągający HbA1c < 7% 53,6 60,1 55,8 Masa ciała

Wartości początkowe (średnia) w kg 86,8 86,6 86,6% zmiana z wartości początkowych

(dostosowana średnia) -4,2 -4,7 1,0

Różnica vs glimepiryd (dostosowana -5,2b -5,7b N/Dc

średnia) (95% CI) (-5,7; -4,7) (-6,2; -5,1)

Porównanie z sytagliptyną w terapii trójlekowej z metforminą i sulfonylomocznikiem (52 tygodnie)

Kanagliflozyna Sytagliptyna

300 mg + 100 mg + metformina metformina

i sulfonylomocznik i sulfonylomocznik (N = 377) (N = 378)

HbA1c (%)

Wartości początkowe (średnia) 8,12 8,13Zmiana z wartości początkowych

(dostosowana średnia) -1,03 -0,66 Różnica vs sytagliptyna (dostosowana -0,37b

średnia) (95% CI)

(-0,50; -0,25) N/D

Pacjenci (%) osiągający HbA1c < 7% 47,6 35,3 Masa ciała

Wartości początkowe (średnia) w kg 87,6 89,6% zmiana z wartości początkowych

(dostosowana średnia) -2,5 0,3

Różnica vs sytagliptyna (dostosowana -2,8d N/Dc

średnia) (95% CI) (-3,3; -2,2)

a Populacja z zamiarem leczenia (ang. Intent-to-treat, ITT) z zastosowaniem ostatniej obserwacji w badaniu przed

glikemicznym leczeniem ratunkowym.b p < 0,05.

c Nie dotyczy.d p < 0,001.

Kanagliflozyna w inicjującej terapii skojarzonej z metforminą

Kanagliflozynę badano w inicjującej terapii skojarzonej z metforminą u pacjentów z cukrzycą typu 2z niepowodzeniem stosowania diety i ćwiczeń. Kanagliflozyna w dawkach 100 mg i 300 mgw skojarzeniu z metforminą XR skutkowały znamienną statystycznie większą poprawą HbA1C,w porównaniu do odpowiednich dawek kanagliflozyny (100 mg i 300 mg) w monoterapii lubmetforminy XR w monoterapii (tabela 6).

Tabela 6: Wyniki z 26-tygodniowego, aktywnie kontrolowanego badania klinicznego

kanagliflozyny w inicjującej terapii skojarzonej z metforminą*

Kanagliflozyn Kanagliflozyn

a 100 mg + a 300 mg + Metformin Kanagliflozyn Kanagliflozyn metformina metformina

Parametr a XR a 100 mg a 300 mg XR XR skuteczności (N = 237) (N = 237) (N = 238) (N = 237) (N = 237) HbA1c (%)

Wartości początkowe

(średnia) 8,81 8,78 8,77 8,83 8,90 Zmiana

z wartości początkowych (dostosowana

średnia) -1,30 -1,37 -1,42 -1,77 -1,78 Różnica

w porównaniu z kanagliflozyn ą 100 mg (dostosowana

średnia) -0,40‡ (95% CI) † (-0,59; -0,21) Różnica w porównaniu

z kanagliflozyn ą 300 mg (dostosowana

średnia) -0,36‡ (95% CI) † (-0,56; -0,17) Różnica

w porównaniu z metforminą XR (dostosowana

średnia) -0,06‡ -0,11‡ -0,46‡ -0,48‡ (95% CI) † (-0,26; 0,13) (-0,31; 0,08) (-0,66; -0,27) (-0,67; -0,28)

Pacjenci (%) osiągający

HbA1c < 7% 43 39 43 50§§ 57§§ Masa ciała

Wartości początkowe

(średnia) w kg 92,1 90,3 93,0 88,3 91,5 % zmiany z wartości początkowych (dostosowana

średnia) -2,1 -3,0 -3,9 -3,5 -4,2 Różnica

w porównaniu z metforminą XR (dostosowana

średnia) -0,9§§ -1,8§ -1,4‡ -2,1‡(95% CI)† (-1,6; -0,2) (-2,6; -1,1) (-2,1; -0,6) (-2,9; -1,4)

* Populacja z zamiarem leczenia (ITT).

† Średnia najmniejszych kwadratów dostosowana do współzmiennych obejmujących wartości początkowe i czynnik stratyfikacji.

‡ Dostosowane p = 0,001.§ Dostosowane p < 0,01.§§ Dostosowane p < 0,05.

Szczególne grupy pacjentów

W trzech badaniach, przeprowadzonych w szczególnych grupach pacjentów (starsi pacjenci, pacjenciz eGFR od 30 do < 50 ml/min/1,73 m2 i pacjenci z dużym ryzykiem choroby sercowo-naczyniowej),kanagliflozynę dodano do aktualnego stabilnego leczenia przeciwcukrzycowego (dieta, monoterapialub terapia skojarzona).

Pacjenci w podeszłym wieku

W sumie 714 pacjentów w wieku ≥ 55 do ≤ 80 lat (227 pacjentów w wieku od 65 do < 75 lati 46 pacjentów w wieku od 75 do ≤ 80 lat) z niewystarczającą kontrolą glikemii w aktualnej terapiiprzeciwcukrzycowej [leki zmniejszające glikemię i (lub) dieta i ćwiczenia] uczestniczyło w podwójniezaślepionym badaniu z kontrolą placebo, trwającym ponad 26 tygodni. Statystycznie znamienne(p < 0,001) zmiany z punktu wyjścia HbA1c w porównaniu do placebo, wyniosły odpowiednio: -0,57% i -0,70% dla dawek 100 mg i 300 mg (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Pacjenci z eGFR od 45 ml/min/1,73 m2 do < 60 ml/min/1,73 m2

W zbiorczej analizie, u pacjentów (N = 721) z początkowym eGFR od 45 ml/min/1,73 m2 do< 60 ml/min/1,73 m2, zastosowanie kanagliflozyny skutkowało istotnym klinicznie zmniejszeniemHbA1c w porównaniu z placebo, wynoszącym -0,47% dla kanagliflozyny w dawce 100 mgi -0,52% dla kanagliflozyny w dawce 300 mg. Pacjenci z początkowym eGFR od 45 ml/min/1,73 m2do < 60 ml/min/1,73 m2, leczeni kanagliflozyną w dawce 100 mg i 300 mg, wykazywali średniąprocentową poprawę masy ciała w porównaniu z placebo, wynoszącą odpowiednio -1,8% i -2,0%.

Większość pacjentów z początkowym eGFR od 45 ml/min/1,73 m2 do < 60 ml/min/1,73 m2 stosowałoinsulinę i (lub) sulfonylomocznik [85% (614/721)]. Zgodnie z oczekiwanym zwiększeniem częstościhipoglikemii, gdy produkt niezwiązany z hipoglikemią jest dodawany do insuliny i (lub)sulfonylomocznika, zaobserwowano takie działanie po dołączeniu kanagliflozyny do terapii insulinyi (lub) sulfonylomocznika (patrz punkt 4.8).

Stężenie glukozy na czczo

W czterech badaniach z kontrolą placebo, leczenie kanagliflozyną w monoterapii lub terapiiskojarzonej z jednym lub dwoma doustnymi produktami leczniczymi, zmniejszającymi glikemię,skutkowało średnią zmianą FPG z punktu początkowego w porównaniu z placebo,wynoszącą -1,2 mmol/l do -1,9 mmol/l dla kanagliflozyny w dawce 100 mg i -1,9 mmol/ldo -2,4 mmol/l dla kanagliflozyny w dawce 300 mg. Te zmiany utrzymywały się przez cały okresleczenia i uzyskiwały prawie maksymalne wartości po pierwszym dniu leczenia.

Stężenie glukozy po posiłku

Kanagliflozyna w monoterapii lub terapii skojarzonej z jednym lub dwoma doustnymi produktamileczniczymi, zmniejszającymi glikemię, zmniejszała stężenie glukozy po obciążeniu (PPG, ang.postprandial glucose) mieszanym posiłkiem z wartości początkowych w porównaniu z placeboo -1,5 mmol/l do -2,7 mmol/l dla dawki 100 mg kanagliflozyny i -2,1 mmol/l do -3,5 mmol/l dladawki 300 mg kanagliflozyny. Działanie to wynikało ze zmniejszenia stężenia glukozy przedposiłkiem i zmniejszenia hiperglikemii poposiłkowej.

Masa ciała

Kanagliflozyna, w dawkach 100 mg i 300 mg w monoterapii i podwójnej lub potrójnej terapiiskojarzonej, wywoływała znamienne statystycznie procentowe zmniejszenie masy ciała po26 tygodniach w porównaniu do placebo. W dwóch badaniach z aktywną kontrolą, trwających52 tygodnie, porównujących kanagliflozynę z glimepirydem i sytagliptyną, stwierdzono trwałei znamienne statystycznie średnie zmniejszenie procentowe masy ciała dla kanagliflozyny w terapiiskojarzonej z metforminą, wynoszące odpowiednio -4,2% i -4,7% dla kanagliflozyny w dawce 100 mgi 300 mg, w porównaniu ze skojarzeniem glimepirydu i metforminy (1,0%) i -2,5% dla kanagliflozynyw dawce 300 mg w skojarzeniu z metforminą i sulfonylomocznikiem, w porównaniu z sytagliptynąw skojarzeniu z metforminą i sulfonylomocznikiem (0,3%).

W podgrupie pacjentów (N = 208) z badania z aktywną kontrolą terapii dwulekowej z metforminą,u których wykonano densytometrię (DXA, ang. dual energy X-ray densitometry) i tomografiękomputerową (TK) brzucha w celu oceny budowy ciała wykazano, że około dwie trzecie spadku masyciała w wyniku leczenia kanagliflozyną, nastąpiła w wyniku utraty tłuszczu trzewnego i podskórnego,w podobnych proporcjach. 211 pacjentów z badania klinicznego, przeprowadzonego u starszychpacjentów, uczestniczyło w analizie densytometrycznej składu ciała - DXA. Wykazała ona, że około2/3 utraty masy ciała, związanej z leczeniem kanagliflozyną, była w wyniku utraty masy tłuszczowejw porównaniu do placebo. Nie stwierdzono istotnych zmian gęstości kości w strefach beleczkoweji korowej.

Ciśnienie krwi

W badaniach z kontrolą placebo, leczenie kanagliflozyną w dawkach 100 mg i 300 mg skutkowałośrednim zmniejszeniem ciśnienia skurczowego krwi o odpowiednio -3,9 mmHg i -5,3 mmHgw porównaniu z placebo (-0,1 mmHg) i mniejszym wpływem na ciśnienie rozkurczowe krwi, ześrednimi zmianami dla kanagliflozyny w dawce 100 mg i 300 mg, wynoszącymiodpowiednio -2,1 mmHg i -2,5 mmHg w porównaniu z placebo (-0,3 mmHg). Nie było zauważalnegowpływu na częstość rytmu serca.

Pacjenci z wartością początkową HbA1c > 10% do ≤ 12%

W analizie pacjentów z początkowym HbA1c > 10 do ≤ 12%, stosujących kanagliflozynęw monoterapii, stwierdzono zmniejszenie w porównaniu do wartości początkowych HbA1c,(niedostosowanych do placebo) o odpowiednio -2,13% i -2,56% dla kanagliflozyny w dawce 100 mgi 300 mg.

Wyniki badań sercowo-naczyniowych w programie CANVAS

Wpływ kanagliflozyny na zdarzenia sercowo-naczyniowe u osób dorosłych z cukrzycą typu 2.,z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową (CVD) lub z ryzykiem CVD (co najmniej 2 czynnikiryzyka CVD), oceniano w programie CANVAS (zintegrowana analiza badań CANVAS i CANVAS-R). Były to wieloośrodkowe, wielonarodowe, randomizowane, podwójnie zaślepione badania gruprównoległych, z podobnymi kryteriami włączenia i wykluczenia i populacjami pacjentów. ProgramCANVAS porównywał ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (ang. MajorAdverse Cardiovascular Event, MACE), na które składały się zgon sercowo-naczyniowy, zawał sercaniezakończony zgonem i udar niezakończony zgonem, pomiędzy terapią kanagliflozyną, a placeboprzy podstawowej standardowej opiece w cukrzycy i miażdżycowej chorobie sercowo-naczyniowej.

Osoby do badania CANVAS przydzielano losowo w proporcji 1:1:1 do grupy kanagliflozyny 100 mg,kanagliflozyny 300 mg lub dopasowanego placebo. W badaniu CANVAS-R, osoby przydzielanolosowo w proporcji 1:1 do grupy kanagliflozyny 100 mg lub dopasowanego placebo, i możliwe byłozwiększenie dawki do 300 mg (w oparciu o tolerancję i potrzebę kontroli glikemii) po tygodniu 13.Można było dostosowywać towarzyszące terapie przeciwcukrzycowe i przeciwmiażdżycowe, zgodnieze standardami leczenia tych chorób.

W sumie leczono 10134 pacjentów (4327 w badaniu CANVAS i 5807 w badaniu CANVAS-R;w sumie przydzielono losowo 4344 osoby do grup placebo i 5790 do grup kanagliflozyny) ze średnimczasem ekspozycji wynoszącym 149 tygodni (223 tygodnie w badaniu CANVAS i 94 tygodniw badaniu CANVAS-R). Parametry życiowe uzyskano od 99,6% osób z tych badań. Średni wiekwynosił 63 lata, a mężczyzn było 64%. Sześćdziesiąt sześć procent osób miało rozpoznanie chorobysercowo-naczyniowej w wywiadzie, 56% miało chorobę wieńcową w wywiadzie, 19% chorobęnaczyń mózgowych, a 21% chorobę naczyń obwodowych; 14% miało niewydolność sercaw wywiadzie.

Średni wynik HbA1c na początku badań wynosił 8,2%, a średni czas trwania cukrzycy wynosił13,5 lat.

80% pacjentów miało na początku prawidłową czynność nerek lub łagodne zaburzenia czynnościnerek, a umiarkowane zaburzenia czynności nerek miało 20% pacjentów (średnia wartość eGFRwynosiła 77 ml/min/1,73 m2 p.c.). Na początku badań pacjentów leczono jednym lub większą ilościąprzeciwcukrzycowych produktów leczniczych, w tym metforminą (77%), insuliną (50%)i sulfonylomocznikiem (43%).

Pierwszorzędowym punktem końcowym w programie CANVAS był czas do pierwszego wystąpieniaMACE. Drugorzędowymi punktami końcowymi w zakresie badania sekwencyjnej hipotezywarunkowej były śmiertelność z każdej przyczyny i śmiertelność sercowo-naczyniowa.

Pacjenci w zbiorczych grupach kanagliflozyny (zbiorcza analiza grup: kanagliflozyny 100 mg,kanagliflozyny 300 mg i kanagliflozyny z dawką zwiększoną ze 100 mg do 300 mg) mieli mniejszączęstość MACE w porównaniu z placebo: 2,69 versus 3,15 pacjentów na 100 pacjento-lat (ilorazryzyka zbiorczej analizy: 0,86; 95% CI (0,75; 0,97).

Krzywa Kaplana-Meiera dla pierwszego wystąpienia MACE, przedstawiona poniżej, pokazujezmniejszenie częstości występowania MACE w grupie kanagliflozyny już w tygodniu 26, któreutrzymywało się w przez cały pozostały okres badania (patrz wykres 1).

Wykres 1: Czas do pierwszego wystąpienia MACE

HR (95% CI)

0,86 (0,75; 0,97)

Czas (tygodnie) Osoby Placebo Kanagliflozyna

Pacjentów z eGFR 30 do < 60 ml/min/1,73 m2 p.c. było 2011. Wyniki dotyczące MACE w tejpodgrupie były spójne z wynikami w całej populacji badania.

Każdy element MACE wpływał dodatnio na wynik całkowity, co pokazano na wykresie 2. Wyniki dladawek kanagliflozyny 100 mg i 300 mg były spójne z wynikami dla grup z połączonymi dawkami.

Wykres 2: Wynik leczenia w zakresie złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego i jegoskładowych

Placebo

(n=4347)

uczestników

na 100

pacjento-lat

Kanagliflozyna

(n=5795)

uczestników

na 100

pacjento-lat

Iloraz ryzyka

(95% przedział

ufności)

Łącznie zgon sercowo-naczyniowy, zawał serca i udar niezakończone zgonem

(czas do pierwszego wystąpienia; zestaw analiz z zamiarem leczenia, ITT)1

Zgon sercowo-naczyniowy

Zawał serca niezakończony zgonem

Udar niezakończony zgonem

1 wartość p dla lepszego wyniku (2-stronna) = 0,0158.

Na korzyść

kanagliflozyny

Na korzyść

placebo

Śmiertelność z dowolnej przyczyny w programie CANVAS

W złożonej grupie kanagliflozyny, iloraz ryzyka (HR) dla śmiertelności z każdej przyczyny versusplacebo wyniósł 0,87; 95% CI (0,74; 1,01).

Niewydolność serca wymagająca hospitalizacji w programie CANVAS

Kanagliflozyna zmniejszyła ryzyko niewydolności serca wymagającej hospitalizacji w porównaniuz placebo (HR: 0,67; 95% CI (0,52; 0,87)).

Nerkowe punkty końcowe w programie CANVAS

Ryzyko względne dla pierwszego przypisanego zdarzenia nefropatii (podwojenie stężenia kreatyniny,potrzeba zastosowania terapii nerko-zastępczej i zgon z przyczyny nerkowej) wyniósł 0,53 (95% CI:0,33; 0,84) dla kanagliflozyny (0,15 zdarzeń na 10 pacjento-lat) w porównaniu do placebo(0,28 zdarzeń na 10 pacjento-lat). Ponadto leczenie kanagliflozyną skutkowało progresją albuminuriio 25,8% w porównaniu do 29,2% dla placebo (HR: 0,73; 95% CI: 0,67; 0,79) u pacjentówz wyjściową normo- lub mikro-albuminurią.

Nerkowe punkty końcowe w badaniu CREDENCE

W badaniu klinicznym oceniającym stosowanie kanagliflozyny w kontekście zdarzeń nerkowychw przebiegu cukrzycy z ustaloną nefropatią (badanie CREDENCE) oceniano wpływ stosowaniakanagliflozyny w dawce 100 mg na zdarzenia nerkowe u dorosłych z cukrzycą typu 2 i cukrzycowąchorobą nerek (DKD ang. diabetic kidney disease), u których szacowany wskaźnik filtracjikłębuszkowej (eGFR) wynosił od 30 do < 90 ml/min/1,73 m2) oraz obecna była albuminuria (od˃ 300 do 5000 mg/g kreatyniny). Było to wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane,zdarzeniowe, kontrolowane placebo badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby w grupachrównoległych. W badaniu CREDENCE porównywano ryzyko wystąpienia DKD zdefiniowane jakopołączenie następujących składowych: schyłkowej niewydolności nerek, podwojenia się stężeniakreatyniny w surowicy oraz zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych lub nerkowych pomiędzygrupami przyjmującymi kanagliflozynę w dawce 100 mg oraz placebo, przy zastosowaniustandardowej metody leczenia DKD, w tym inhibitora konwertazy angiotensyny (ACEi) lubantagonisty receptora angiotensyny (ARB). W tym badaniu nie stosowano kanagliflozyny w dawce300 mg.

W badaniu CREDENCE uczestnicy zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grupy przyjmującejkanagliflozynę w dawce 100 mg albo do grupy otrzymującej placebo, z zastosowaniem stratyfikacjiwedług wartości wskaźnika eGFR w badaniu przesiewowym wynoszącej od 30 do < 45, od 45 do < 60

albo od 60 do < 90 ml/min/1,73 m2. Leczenie z zastosowaniem kanagliflozyny w dawce 100 mgkontynuowano do rozpoczęcia dializy lub przeszczepienia nerki.

Łącznie leczenie zastosowano u 4397 uczestników, a średni czas ekspozycji wyniósł 115 tygodni.Średni wiek pacjentów wynosił 63 lata, a 66% uczestników było płci męskiej.

Średnia wyjściowa wartość wskaźnik HbA1c wynosiła 8,3%, a wyjściowa mediana wskaźnikaalbumina/kreatynina w moczu wynosiła 927 mg/g. Najczęściej stosowanymi lekamiprzeciwcukrzycowymi na początku badani były: insulina (65,5%), biguanidy (57,8%) i pochodnesulfonylomocznika (28,8%). W momencie randomizacji prawie wszyscy uczestnicy (99,9%) stosowaliACEi lub ARB. Około 92% uczestników przyjmowało leki sercowo-naczyniowe (inne niżACEi/ARB) na początku badania, przy czym 60% przyjmowało lek przeciwzakrzepowy (w tym kwasacetylosalicylowy) i 69% statyny.

Średni wskaźnik eGFR na początku badania wynosił 56,2 ml/min/1,73 m2, a u około 60% populacjiwyjściowa wartość wskaźnika eGFR wynosiła < 60 ml/min/1,73 m2. Odsetek pacjentów z rozpoznanąwcześniej chorobą układu sercowo-naczyniowego wynosił 50,4%; u 14,8% występowałaniewydolność serca w wywiadzie.

Pierwszorzędowym złożonym punktem końcowym w badaniu CREDENCE był czas do pierwszegowystąpienia schyłkowej niewydolności nerek (określonej wartością wskaźnika eGFR

< 15 ml/min/1,73 m2, rozpoczęciem przewlekłej dializy lub przeszczepieniem nerki), podwojenia sięstężenia kreatyniny w surowicy oraz zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub nerkowych.

Kanagliflozyna w dawce 100 mg znacznie obniżała ryzyko pierwszego wystąpieniapierwszorzędowego złożonego punktu końcowego w postaci schyłkowej niewydolności nerek,podwojenia się stężenia kreatyniny w surowicy oraz zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lubnerkowych [p<0,0001; HR: 0,70; 95% CI: 0,57, 0,84] (patrz wykres 4). Skuteczność leczenia byłapodobna we wszystkich podgrupach, w tym we wszystkich trzech grupach eGFR oraz u osóbz chorobą sercowo-naczyniową w wywiadzie lub bez takiej choroby.

W oparciu o wykres Kaplana-Meiera dla czasu do pierwszego wystąpienia pierwszorzędowegozłożonego punktu końcowego przedstawiony poniżej skuteczność kanagliflozyny w dawce 100 mgbyła zauważalna począwszy od 52. tygodnia i utrzymywała się do końca badania (patrz wykres 3).

Stosowanie kanagliflozyny w dawce 100 mg znacznie zmniejszało ryzyko drugorzędowych punktówkońcowych związanych z układem sercowo-naczyniowym, jak przedstawiono na wykresie 4.

Wykres 3: CREDENCE: Czas do pierwszego wystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktukońcowego

(Badanie 28431754-DNE3001: zestaw analiz populacji ITT)

Cana vs. Placebo

HR (95%CI)*

0,70 (0,57, 0,84)

PlaceboCana

Czas (tygodnie)

Zagrożeni uczestnicy

Placebo

Kanagliflozyna

* 95% RCI (powtórzony przedział ufności) dla pierwszorzędowego punktu końcowego z prawdopodobieństwem popełnienia przynajmniej jednego błędu I rodzaju w rodzinie testów kontrolowanego z dwustronnym poziomem istotności 0,05

Wykres 4: Skuteczność leczenia w zakresie pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego i jego składowych oraz drugorzędowych punktów końcowych

Placebo Kanagliflozyna

Punkt końcowy n/N (%)

Współczynnik

zdarzeń na

100 pacjento-lat n/N (%)

Współczynnik

zdarzeń na

100 pacjento-lat Ryzyko względne (95% CI) Wartość p

Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy 340/2199 (15,5) 6,12 245/2202 (11,1) 4,32 0,70 (0,57, 0,84)* <0,0001

ESKD 165/2199 (7,5) 2,94 116/2202 (5,3) 2,04 0,68 (0,54, 0,86) 0,0015

Podwojenie się stężenia kreatyniny

w surowicy 188/2199 (8,5) 3,38 118/2202 (5,4) 2,07 0,60 (0,48, 0,76) <0,0001

Zgon nerkowy 5/2199 (0,2) 0,09 2/2202 (0,1) 0,03 – –

Zgon sercowo-naczyniowy† 140/2199 (6,4) 2,44 11/2202 (5,0) 1,90 0,78 (0,61, 1,00) NS

Łącznie zgon sercowo-naczyniowy/HHF 253/2199 (11,5) 4,54 179/2202 (8,1) 3,15 0,69 (0,57, 0,83) 0,0001

Łącznie zgon sercowo-naczyniowy, zawał

serca i udar niezakończone zgonem 269/2199 (12,2) 4,87 217/2202 (9,9) 3,87 0,80 (0,67, 0,95) 0,0121

HHF 141/2199 (6,4) 2,53 89/2202 (4,0) 1,57 0,61 (0,47, 0,80) 0,0003

Łącznie podwojenie się stężenia kreatyniny

w surowicy, ESKD i zgon nerkowy 224/2199 (10,2) 4,04 153/2202 (6,9) 2,70 0,66 (0,53, 0,81) <0,0001

Zgon sercowo-naczyniowy † 140/2199 (6,4) 2,44 110/2202 (5,0) 1,90 0,78 (0,61, 1,00) NS

Zgon z dowolnej przyczyny 201/2199 (9,1) 3,50 168/2202 (7,6) 2,90 0,83 (0,68, 1,02) NS

Łącznie zgon sercowo-naczyniowy, zawał

serca, udar niezakończone zgonem,

hospitalizacja z powodu niewydolności

serca lub niestabilnej dławicy piersiowej

361/2199 (16,4) 6,69 273/2202 (12,4) 4,94 0,74 (0,63, 0,86) NS

0.25 0,50 1,00 2,00 4,00

Na korzyść

kanagliflozyny

Na korzyść

placebo

CI = przedział ufności; ESKD = schyłkowa choroba nerek; CV = sercowo-naczyniowy; NS = nieistotny; HHF = hospitalizacja z powodu niewydolności serca; MI = zawał serca.*95% RCI (powtórzony przedział ufności) dla pierwszorzędowego punktu końcowego z prawdopodobieństwem popełnienia przynajmniej jednego błędu I rodzaju w rodzinie testów kontrolowanego zdwustronnym poziomem istotności 0,05

Testy pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych w zakresie skuteczności przeprowadzono przy zastosowaniu dwustronnego poziomu alfa wynoszącego, odpowiednio, 0,022 i 0,38.

†Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych jest przedstawiony jako składowa zarówno pierwszorzędowego punktu końcowego, jak i drugorzędowego punktu końcowego po przeprowadzeniu formalnego testuhipotezy.

Jak przedstawiono na wykresie 5, widoczny jest postępujący liniowy spadek wartości wskaźnikaeGFR na przestrzeni czasu u pacjentów przyjmujących placebo; dla porównania, w grupie leczonejkanagliflozyną widoczny jest ostry spadek w tygodniu 3., a następnie łagodniejszy spadek naprzestrzeni czasu; po tygodniu 52. średni spadek LS wartości wskaźnika eGFR był mniejszy w grupieleczonej kanagliflozyną niż w grupie otrzymującej placebo, a skuteczność leczenia utrzymała się dozakończenia leczenia.

Wykres 5: Średnia zmiana LS od punktu wyjściowego dla wskaźnika eGFR na przestrzeni czasu (zestaw analiz dla poddanych leczeniu)

Czas (tygodnie)

Liczba uczestników

Placebo

Kanagliflozyna

Placebo Kanagliflozyna

W badaniu CREDENCE częstość występowania zdarzeń nerkowych była niższa w grupieprzyjmującej kanagliflozynę w dawce 100 mg w porównaniu z grupą otrzymującą placebo(odpowiednio 5,71 i 7,91 zdarzenia na 100 pacjento-lat w grupie leczonej kanagliflozyną w dawce100 mg i w grupie otrzymującej placebo).

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczegoInvokana we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w cukrzycy typu 2 (stosowanieu dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetyka kanagliflozyny jest zasadniczo podobna u zdrowych osób i pacjentów z cukrzycątypu 2. Po pojedynczej dawce 100 mg i 300 mg, podanej doustnie zdrowym osobom, kanagliflozynabyła szybko wchłaniana, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (mediana Tmax) w 1 do 2 godzin popodaniu. Osoczowe Cmax i AUC kanagliflozyny zwiększało się proporcjonalnie do dawki od 50 mg do300 mg. Pozorny okres półtrwania (t1/2) (wyrażony jako średnia ± odchylenie standardowe) wynosiłodpowiednio 10,6 ± 2,13 godzin i 13,1 ± 3,28 godzin dla dawek 100 mg i 300 mg. Stan stacjonarnybył osiągany po 4 do 5 dni podawania raz na dobę kanagliflozyny w dawce od 100 mg do 300 mg.Kanagliflozyna nie wykazuje zależnej od czasu farmakokinetyki i kumuluje się w osoczuw maksymalnie 36% po dawkach wielokrotnych 100 mg i 300 mg.

Wchłanianie

Średnia całkowita biodostępność po podaniu doustnym kanagliflozyny wynosi około 65%.Jednoczesne podanie kanagliflozyny z wysokotłuszczowym posiłkiem nie wpływało nafarmakokinetykę kanagliflozyny; dlatego produkt leczniczy Invokana można przyjmować zarówno wtrakcie jedzenia, jak i między posiłkami. Jednakże, biorąc pod uwagę możliwość zmniejszaniapoposiłkowego zwiększenia glikemii z powodu opóźnionego wchłaniania glukozy w jelitach, zalecasię przyjmowanie produktu leczniczego Invokana przed pierwszym posiłkiem dnia (patrz punkty 4.2 i

5.1).

Dystrybucja

Średnia objętość dystrybucji kanagliflozyny w stanie stacjonarnym po pojedynczej dawce dożylnej,podanej zdrowym osobnikom, wynosi 83,5 l, co wskazuje na znaczną dystrybucję tkankową.Kanagliflozyna wiąże się w znacznym stopniu z białkami osocza (99%), głównie z albuminami.Wiązanie z białkami nie zależy od stężenia kanagliflozyny w osoczu. Wiązanie z białkami osocza niejest istotnie zmienione u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby.

Metabolizm

O-glukuronidacja jest głównym szlakiem metabolicznym eliminacji kanagliflozyny, która jest główniesprzęgana z kwasem glukuronowym, z udziałem UGT1A9 i UGT2B4, do dwóch nieczynnychO-glukuronowych metabolitów. Metabolizm kanagliflozyny u ludzi z udziałem CYP3A4 (oksydacja)jest minimalny (około 7%).

W badaniach in vitro kanagliflozyna w stężeniach ponadterapeutycznych nie hamowałacytochromu P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP2E1, CYP2B6, CYP2C8,CYP2C9, ani nie indukowała CYP1A2, CYP2C19, CYP2B6, CYP3A4. Nie stwierdzono w warunkachin vivo istotnego klinicznie wpływu na CYP3A4 (patrz punkt 4.5).

Eliminacja

Po podaniu doustnym zdrowym osobom pojedynczej dawki kanagliflozyny, znakowanejradioaktywnym węglem 14C, odzyskano 41,5%, 7,0% i 3,2% podanej dawki w kale jako,

odpowiednio, kanagliflozyna, hydroksylowany metabolit i O-glukuronowy metabolit. Krążenie jelitowo-wątrobowe kanagliflozyny jest nieistotne.

Około 33% podanej dawki radioaktywnej zostało wydalone z moczem, głównie jako metabolityO-glukuronowe (30,5%). Mniej niż 1% dawki zostało wydalone w postaci niezmienionej z moczem.Klirens nerkowy dawek 100 mg i 300 mg kanagliflozyny mieścił się w zakresie od 1,30 do1,55 ml/min.

Kanagliflozyna jest substancją z małym klirensem, a średni klirens układowy po podaniu dożylnymwynosi u zdrowych osób około 192 ml/min.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

W otwartym badaniu z pojedynczą dawką oceniano właściwości farmakokinetyczne 200 mgkanagliflozyny u osób z różnym nasileniem zaburzeń czynności nerek (klasyfikowanych wg CrClw oparciu o równanie Cockroft-Gault’a) w porównaniu do zdrowych osób. Badanie objęło 8 osóbz prawidłową czynnością nerek (CrCl ≥ 80 ml/min), 8 osób z lekkimi zaburzeniami czynności nerek(CrCl od 50 do < 80 ml/min), 8 osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl od 30 do< 50 ml/min) i 8 osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl < 30 ml/min) oraz 8 osóbhemodializowanych z ESKD.

Wartość Cmax kanagliflozyny zwiększała się umiarkowanie o 13%, 29% i 29% u osób, odpowiednio,z lekką, umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek, lecz nie u osób hemodializowanych.W porównaniu do zdrowych osób, AUC kanagliflozyny w osoczu zwiększało się o około 17%, 63%i 50% u osób, odpowiednio, z lekkimi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, leczbyło podobne u osób z ESKD i zdrowych osób.

Hemodializa usuwała kanagliflozynę w nieznacznym stopniu.

Zaburzenia czynności wątroby

Po podaniu pojedynczej dawki 300 mg kanagliflozyny, średnie geometryczne wskaźniki Cmax i AUC∞kanagliflozyny, w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby, wynosiły, odpowiednio,107% i 110%, u osób z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Child-Pugh) oraz96% i 111% u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Child-Pugh).

Nie uważa się, aby te zmiany miały znaczenie kliniczne. Brak danych klinicznych u pacjentówz ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Child-Pugh).

Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65)

Wiek nie miał istotnego klinicznego wpływu na farmakokinetykę kanagliflozyny, co stwierdzono napodstawie farmakokinetycznej analizy populacji (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.8).

Dzieci i młodzież

W badaniu fazy 1 oceniono właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne kanagliflozynyu dzieci i młodzieży w wieku ≥ 10 do < 18 lat z cukrzycą typu 2. Parametry farmakokinetycznei farmakodynamiczne były zbieżne ze stwierdzanymi u dorosłych.

Inne szczególne grupy pacjentów

Farmakogenetyka

Oba enzymy UGT1A9 i UGT2B4 podlegają polimorfizmowi genetycznemu. W zbiorczej analiziedanych klinicznych, u nosicieli alleli UGT1A9*1/*3 i UGT2B4*2/*2, stwierdzono zwiększenie AUCkanagliflozyny, odpowiednio, o 26% i 18%. Nie przypuszcza się, by to zwiększenie narażenia nakanagliflozynę miało znaczenie kliniczne. Wpływ bycia homozygotą (UGT1A9*3/*3, częstość< 0,1%) jest prawdopodobnie bardziej zaznaczony, lecz nie był on badany.

Na podstawie farmakokinetycznej analizy populacji stwierdzono, że płeć, rasa (tożsamość etniczna)czy indeks masy ciała nie miały istotnego klinicznego wpływu na farmakokinetykę kanagliflozyny.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczącychbezpieczeństwa stosowania, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym i genotoksyczności, nieujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Kanagliflozyna nie wykazywała wpływu na płodność i wczesny rozwój płodowy u szczurów, gdynarażenie było do 19 razy większe od narażenia u ludzi, po podaniu maksymalnej zalecanej u ludzidawki (MRHD, ang. maximum recommended human dose).

W badaniu rozwoju zarodkowo-płodowego u szczurów stwierdzono opóźnienia kostnienia kościśródstopia, gdy narażenie układowe przekraczało 73- i 19-krotnie narażenie kliniczne po podaniudawek, odpowiednio, 100 mg i 300 mg. Nie wiadomo czy opóźnienie kostnienia można przypisaćwpływowi kanagliflozyny na homeostazę wapnia, stwierdzanemu u dorosłych szczurów. Opóźnieniekostnienia stwierdzano także podczas jednoczesnego podawania kanagliflozyny i metforminy, co byłobardziej widoczne niż podczas stosowania samej metforminy, gdy narażenie na kanagliflozynę było43- i 12-krotnie większe niż narażenie kliniczne podczas stosowania dawek, odpowiednio, 100 mgi 300 mg.

W badaniu rozwoju przed- i pourodzeniowego, kanagliflozyna podawana samicom szczurów od 6.dnia ciąży do 20. dnia laktacji powodowała zmniejszenie masy ciała potomstwa obu płci, w dawkachtoksycznych dla matki > 30 mg/kg mc./dobę (narażenie ≥ 5,9-krotnie przekraczające narażenie nakanagliflozynę u ludzi po podaniu MRHD). Toksyczne działanie na matkę było ograniczone dozmniejszenia przyrostu masy ciała.

Badanie u młodych szczurów, którym podawano kanagliflozynę od dnia 1. do 90. po urodzeniu, niewykazało zwiększonej wrażliwości w porównaniu do działań stwierdzanych u dorosłych szczurów.Jednakże stwierdzono poszerzenie miedniczek nerkowych po podaniu dawek niepowodującychuszkodzeń (NOEL ang. No Observable Effect Level), gdy narażenie stanowiło 2,4- i 0,6-krotnośćnarażenia klinicznego podczas stosowania dawek, odpowiednio, 100 mg i 300 mg, i nie ustępowałocałkowicie w ciągu około 1-miesięcznego okresu. Stwierdzone w nerkach zmiany, utrzymujące sięu młodych szczurów, można najprawdopodobniej przypisać niewystarczającej zdolności wydalania,zwiększonych przez kanagliflozynę, objętości moczu przez rozwijającą się nerkę, jako że dojrzewanieczynności nerek u szczurów trwa do 6 tygodni życia.

Kanagliflozyna nie zwiększała częstości guzów u samców i samic myszy w 2-letnim badaniu wdawkach 10, 30 i 100 mg/kg mc. Największa dawka, 100 mg/kg mc., stanowiła 14-krotność dawkiklinicznej 300 mg, co stwierdzono na podstawie narażenia opisywanego AUC. Kanagliflozynazwiększała częstość guzów jąder z komórek Leydig’a u samców szczurów we wszystkich badanychdawkach (10, 30 i 100 mg/kg mc.); najmniejsza dawka 10 mg/kg mc. stanowi około 1,5 dawkiklinicznej 300 mg, co stwierdzono na podstawie narażenia opisywanego AUC. Większe dawkikanagliflozyny (100 mg/kg mc.) u samców i samic szczurów zwiększały częstość guzówchromochłonnych i guzów z kanalików nerkowych. Na podstawie narażenia opisywanego AUCstwierdzono, że dawka NOEL, wynosząca 30 mg/kg mc./dobę, w przypadku guzów chromochłonnychi guzów z kanalików nerkowych, przekracza o około 4,5-krotnie narażenie po dobowej dawceklinicznej 300 mg. Na podstawie nieklinicznych i klinicznych badań mechanistycznych guzy jąderz komórek Leydig’a, guzy z kanalików nerkowych i guzy chromochłonne uważa się za specyficznedla szczurów. Indukowane przez kanagliflozynę guzy z kanalików nerkowych i guzy chromochłonneu szczurów są prawdopodobnie spowodowane zaburzeniami wchłaniania węglowodanów, jako skutekhamowania przez kanagliflozynę jelitowego SGLT1; mechanistyczne badania kliniczne nie wykazałyzaburzeń wchłaniania węglowodanów u ludzi przez kanagliflozynę w dawkach do 2-krotnieprzekraczających zalecaną dawkę kliniczną. Guzy z komórek Leydig’a są związane ze zwiększeniemstężeń hormonu luteinizującego (LH), co jest znanym mechanizmem tworzenia się guzów z komórek

Leydig’a u szczurów. W 12-tygodniowym badaniu klinicznym u mężczyzn otrzymującychkanagliflozynę nie dochodziło do zwiększenia stężenia niestymulowanego LH.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki

Laktoza

Celuloza mikrokrystalicznaHydroksypropylocelulozaKroskarmeloza sodowaMagnezu stearynian

Otoczka tabletki

Invokana 100 mg tabletki powlekane

Alkohol poliwinylowyTytanu dwutlenek (E171)Makrogol 3350

Talk

Żelaza tlenek żółty (E172)

Invokana 300 mg tabletki powlekane

Alkohol poliwinylowyTytanu dwutlenek (E171)Makrogol 3350

Talk

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Perforowany blister z chlorku poliwinylu/aluminium (PVC/Alu), podzielony na dawki pojedyncze.Opakowania zawierające 10 x 1, 30 x 1, 90 x 1 i 100 x 1 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodniez lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Janssen-Cilag International NVTurnhoutseweg 30

B-2340 Beerse Belgia

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Invokana 100 mg tabletki powlekane

EU/1/13/884/001 (10 tabletek powlekanych)EU/1/13/884/002 (30 tabletek powlekanych)EU/1/13/884/003 (90 tabletek powlekanych)EU/1/13/884/004 (100 tabletek powlekanych)

Invokana 300 mg tabletki powlekane

EU/1/13/884/005 (10 tabletek powlekanych)EU/1/13/884/006 (30 tabletek powlekanych)EU/1/13/884/007 (90 tabletek powlekanych)EU/1/13/884/008 (100 tabletek powlekanych)

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 15 listopada 2013 r.Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 26 lipca 2018 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej EuropejskiejAgencji Leków

http://www.ema.europa.eu

ANEKS II

A. WYTWÓRCA ODPOWIEDZIALNY ZA ZWOLNIENIE SERII

B. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE ZAOPATRZENIA I STOSOWANIA

C. INNE WARUNKI I WYMAGANIA DOTYCZĄCE DOPUSZCZENIA DO OBROTU

D. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE BEZPIECZNEGO I SKUTECZNEGO STOSOWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO

A. WYTWÓRCA ODPOWIEDZIALNY ZA ZWOLNIENIE SERII

Nazwa i adres wytwórcy odpowiedzialnego za zwolnienie serii

Janssen-Cilag S.p.AVia C. Janssen Borgo San Michele04100 Latina Włochy

B. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE ZAOPATRZENIA I STOSOWANIA

Produkt leczniczy wydawany na receptę.

C. INNE WARUNKI I WYMAGANIA DOTYCZĄCE DOPUSZCZENIA DO OBROTU

 Okresowe raporty o bezpieczeństwie stosowania (ang. Periodic safety update reports,

PSURs)

Wymagania do przedłożenia okresowych raportów o bezpieczeństwie stosowania tego produktuleczniczego są określone w wykazie unijnych dat referencyjnych (wykaz EURD), o którym mowaw art. 107c ust. 7 dyrektywy 2001/83/WE i jego kolejnych aktualizacjach ogłaszanych na europejskiejstronie internetowej dotyczącej leków.

D. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE BEZPIECZNEGO I SKUTECZNEGO STOSOWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO

 Plan zarządzania ryzykiem (ang. Risk Management Plan, RMP)

Podmiot odpowiedzialny podejmie wymagane działania i interwencje z zakresu nadzoru nadbezpieczeństwem farmakoterapii wyszczególnione w RMP, przedstawionym w module 1.8.2dokumentacji do pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, i wszelkich jego kolejnych aktualizacjach.

Uaktualniony RMP należy przedstawiać:

 na żądanie Europejskiej Agencji Leków;

 w razie zmiany systemu zarządzania ryzykiem, zwłaszcza w wyniku uzyskania nowych informacji, które mogą istotnie wpłynąć na stosunek ryzyka do korzyści, lub w wyniku uzyskania istotnych informacji, dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego lub odnoszących się do minimalizacji ryzyka.

ANEKS III

OZNAKOWANIE OPAKOWAŃ I ULOTKA DLA PACJENTA

A. OZNAKOWANIE OPAKOWAŃ

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH

PUDEŁKO ZEWNĘTRZNE

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Invokana 100 mg tabletki powlekaneInvokana 300 mg tabletki powlekanekanagliflozyna

2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ

Każda tabletka zawiera kanagliflozynę półwodną, odpowiednik 100 mg kanagliflozyny.Każda tabletka zawiera kanagliflozynę półwodną, odpowiednik 300 mg kanagliflozyny.

3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH

Laktoza.

W celu uzyskania szczegółowych informacji należy zapoznać się z treścią ulotki dołączonej doopakowania.

4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA

Tabletka powlekana.

10 x 1 tabletka powlekana30 x 1 tabletka powlekana90 x 1 tabletka powlekana100 x 1 tabletka powlekana

5. SPOSÓB I DROGA PODANIA

Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.Podanie doustne.

6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI

Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE

8. TERMIN WAŻNOŚCI

Termin ważności (EXP)

9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA

10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE

11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

Janssen-Cilag International NVTurnhoutseweg 30

B-2340 Beerse Belgia

12. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/13/884/001 (100 mg – 10 x1 tabletka powlekana)EU/1/13/884/002 (100 mg – 30 x1 tabletka powlekana)EU/1/13/884/003 (100 mg – 90 x1 tabletka powlekana)EU/1/13/884/004 (100 mg – 100 x1 tabletka powlekana)EU/1/13/884/005 (300 mg – 10 x1 tabletka powlekana)EU/1/13/884/006 (300 mg – 30 x1 tabletka powlekana)EU/1/13/884/007 (300 mg – 90 x1 tabletka powlekana)EU/1/13/884/008 (300 mg – 100 x1 tabletka powlekana)

13. NUMER SERII

Nr serii (Lot)

14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

15. INSTRUKCJA UŻYCIA

16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE’A

invokana 100 mginvokana 300 mg

17. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – KOD 2D

Obejmuje kod 2D będący nośnikiem niepowtarzalnego identyfikatora.

18. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – DANE CZYTELNE DLA CZŁOWIEKA

PCSNNN

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA BLISTRACH LUB OPAKOWANIACHFOLIOWYCH

BLISTRY

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Invokana 100 mg, tabletkiInvokana 300 mg, tabletkikanagliflozyna

2. NAZWA PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

3. TERMIN WAŻNOŚCI

EXP

4. NUMER SERII

Lot

5. INNE

B. ULOTKA DLA PACJENTA

Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla pacjenta

Invokana 100 mg tabletki powlekaneInvokana 300 mg tabletki powlekane kanagliflozyna

Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zażyciem leku, ponieważ zawiera onainformacje ważne dla pacjenta.

- Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać.- W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.- Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same.

- Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Patrz punkt 4.

Spis treści ulotki

1. Co to jest lek Invokana i w jakim celu się go stosuje

2. Informacje ważne przed przyjęciem leku Invokana

3. Jak przyjmować lek Invokana

4. Możliwe działania niepożądane 5. Jak przechowywać lek Invokana

6. Zawartość opakowania i inne informacje

1. Co to jest lek Invokana i w jakim celu się go stosuje

Lek Invokana zawiera substancję czynną kanagliflozynę, która należy do grupy leków nazywanych„lekami zmniejszającymi stężenie glukozy we krwi”.

Lek Invokana stosuje się:

 w leczeniu dorosłych z cukrzycą typu 2.

Ten lek działa poprzez zwiększenie ilości cukru wydalanego z organizmu wraz z moczem. Topowoduje zmniejszenie ilości cukru we krwii pomaga zapobiegać chorobie serca u pacjentów zcukrzycą typu 2. Pomaga on także w spowolnieniu pogorszenia czynności nerek u pacjentów zcukrzycą typu 2 w mechanizmie niezwiązanym ze zmniejszaniem stężenia cukru we krwi.

W celu zmniejszenia stężenia cukru we krwi, lek Invokana może być stosowany sam lub z innymilekami, które pacjent może stosować w leczeniu cukrzycy typu 2, takimi jak metformina, insulina,inhibitor DPP-4 (np. sytagliptyna, saksagliptyna lub linagliptyna), sulfonylomocznik (np. glimepirydlub glipizyd) lub pioglitazon. Pacjent z cukrzycą typu 2 może już przyjmować jeden lub kilka z tychleków.

Istotne jest również kontynuowanie diety i wysiłku fizycznego, zaleconych przez lekarza lubpielęgniarkę.

Co to jest cukrzyca typu 2

Cukrzyca typu 2 to stan w organizmie, kiedy trzustka nie wytwarza odpowiedniej ilości insuliny luborganizm nie reaguje na wytworzoną insulinę, przez co znacznie zwiększa się stężenie cukru(glukozy) we krwi. To może prowadzić do poważnych zaburzeń stanu zdrowia, na przykład choróbserca, nerek, ślepoty i amputacji.

2. Informacje ważne przed przyjęciem leku Invokana

Kiedy nie przyjmować leku Invokana

 jeśli pacjent ma uczulenie na kanagliflozynę lub którykolwiek z pozostałych składników tego

leku (wymienionych w punkcie 6).

Ostrzeżenia i środki ostrożności

Przed rozpoczęciem oraz podczas stosowania leku Invokana należy porozmawiać z lekarzem,farmaceutą lub pielęgniarką:

 co pacjent może zrobić, by zapobiec odwodnieniu (objawy odwodnienia - patrz punkt 4) jeśli pacjent ma cukrzycę typu 1, ponieważ leku Invokana nie należy stosować w tym stanie jeśli u pacjenta wystąpi szybkie zmniejszenie masy ciała, nudności lub wymioty, ból brzucha, silne pragnienie, szybkie i głębokie oddechy, splątanie, niezwykła senność lub zmęczenie, słodki zapach oddechu, słodki lub metaliczny posmak w ustach lub zmiana zapachu moczu lub potu, należy niezwłocznie porozmawiać z lekarzem lub udać się do najbliższego szpitala. Objawy te mogą świadczyć o „cukrzycowej kwasicy ketonowej” – rzadkim, lecz ciężkim, czasami zagrażającym życiu, powikłaniu cukrzycy, wynikającym ze zwiększonego stężenia „ciał ketonowych” w moczu lub krwi, co stwierdza się w badaniach. Ryzyko cukrzycowej kwasicy ketonowej może zwiększać się w razie długotrwałego postu, nadmiernego spożycia alkoholu, odwodnienia, nagłego zmniejszenia dawki insuliny lub zwiększonego zapotrzebowania na insulinę z powodu poważnego zabiegu chirurgicznego lub ciężkiej choroby jeśli pacjent ma kwasicę ketonową (powikłanie cukrzycy z wysokim stężeniem cukru we krwi, szybką utratą masy ciała, nudnościami lub wymiotami). Leku Invokana nie należy stosować w tym stanie

 jeśli pacjent ma ciężką chorobę nerek lub jest dializowany  jeśli pacjent ma ciężką chorobę wątroby

 jeśli pacjent miał kiedykolwiek ciężką chorobę serca lub przebył udar jeśli pacjent przyjmuje leki obniżające ciśnienie tętnicze (leki przeciwnadciśnieniowe) lub miał kiedykolwiek niskie ciśnienie tętnicze (hipotensja). Więcej informacji podano poniżej w akapicie „Lek Invokana a inne leki”

 jeśli pacjent miał amputację w obrębie kończyny dolnej

 Ważne jest żeby pacjent regularnie sprawdzał stopy i przestrzegał zaleceń personelu medycznego dotyczących pielęgnacji stóp i właściwego nawodnienia. Należy natychmiast poinformować lekarza prowadzącego, jeśli pacjent zauważy jakiekolwiek rany lub przebarwienia lub odczuwa wrażliwość lub ból stóp. Niektóre badania wskazują, że przyjmowanie kanagliflozyny może zwiększać ryzyko amputacji w obrębie kończyn dolnych (szczególnie amputacji palców i śródstopia)

 Należy niezwłocznie porozmawiać z lekarzem, jeśli u pacjenta wystąpi kombinacja objawów takich jak ból, tkliwość, rumień lub obrzęk w okolicy narządów płciowych lub odbytu, z gorączką lub ogólnie złym samopoczuciem. Objawy te mogą być oznaką rzadkiego, lecz ciężkiego lub zagrażającego życiu zakażenia, zwanego martwiczym zapaleniem powięzi krocza lub zgorzelą Fourniera, która niszczy tkankę podskórną. Zgorzel Fourniera musi być natychmiast leczona.

 jeśli pacjent ma objawy drożdżakowego zakażenia narządów płciowych, takie jak podrażnienie,

świąd, nieprawidłowa wydzielina lub zapach.

 jeśli pacjent ma ostre zapalenie nerek lub zakażenie dróg moczowych połączone z gorączką.

Lekarz może zalecić przerwanie stosowania leku Invokana do czasu powrotu do zdrowia.

Jeśli którekolwiek z ostrzeżeń dotyczy pacjenta (lub pacjent nie jest pewien), należy skonsultować sięz lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką przed zastosowaniem tego leku.

Kontrola czynności nerek

Praca nerek będzie kontrolowana badaniami krwi przed rozpoczęciem leczenia oraz w trakcieleczenia.

Glukoza w moczu

Ze względu na mechanizm działania tego leku, badania laboratoryjne mogą wykrywać cukier(glukozę) w moczu.

Dzieci i młodzież

Lek Invokana nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.

Lek Invokana a inne leki

Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjentaobecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. Lek ten może wpływać nadziałanie innych leków, a inne leki mogą wpływać na działanie tego leku.

W szczególności należy powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjent przyjmuje którykolwiek z następującychleków:

 inne leki przeciwcukrzycowe – insulina lub pochodne sulfonylomocznika (np. glimepiryd lub glipizyd) – lekarz może zalecić zmniejszenie dawek innych leków, aby zapobiec wystąpieniu zbyt małego stężenia cukru we krwi (hipoglikemii)

 leki przeciwnadciśnieniowe (obniżające ciśnienie krwi), w tym diuretyki (leki stosowane w celu usunięcia nadmiaru wody z organizmu, leki odwadniające), gdyż ten lek może także zmniejszać ciśnienie krwi, poprzez zmniejszenie nadmiaru wody w organizmie. Możliwe objawy nadmiernej utraty płynów wymieniono w punkcie 4

 ziele dziurawca zwyczajnego (lek ziołowy stosowany w depresji) karbamazepina, fenytoina lub fenobarbital (leki przeciwdrgawkowe) efawirenz lub rytonawir (leki stosowane w leczeniu zakażeń HIV) ryfampicyna (antybiotyk stosowany w leczeniu gruźlicy)

 cholestyramina (lek stosowany w celu zmniejszenie stężenia cholesterolu we krwi). Patrz punkt

3, „Stosowanie leku”

 digoksyna lub digitoksyna (leki nasercowe). Może być konieczne sprawdzanie stężeń tych

leków we krwi, jeśli są przyjmowane jednocześnie z lekiem Invokana

 dabigatran (lek rozrzedzający krew i zmniejszający ryzyko powstawania zakrzepów).

Ciąża i karmienie piersią

Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży lub gdy planuje miećdziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem lub kontynuacjąstosowania tego leku. Nie należy stosować leku Invokana podczas ciąży. Gdy tylko pacjentka dowiesię, że jest w ciąży, powinna porozmawiać z lekarzem na temat przerwania stosowania leku Invokanai najlepszego sposobu regulacji stężenia cukru we krwi.

Nie należy stosować leku Invokana, jeśli pacjentka karmi piersią. Pacjentka powinna skonsultować sięz lekarzem, czy przerwać przyjmowanie tego leku, czy przestać karmić piersią.

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn

Lek Invokana nie ma wpływu lub wykazuje tylko nieznaczny wpływ na zdolność prowadzeniapojazdów, jazdy na rowerze i obsługiwania narzędzi lub maszyn. Jednakże notowano zawroty głowyi zamroczenie, co może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów, jazdy na rowerzei obsługiwania narzędzi lub maszyn.

Stosowanie leku Invokana wraz z innymi lekami przeciwcukrzycowymi, takimi jak sulfonylomocznik(np. glimepiryd lub glipizyd) lub insulina, może spowodować nadmierne zmniejszenie stężenia cukruwe krwi (hipoglikemia), objawiające się zaburzeniami widzenia, mrowieniem ust, drżeniem,nadmierną potliwością, bladością, zmianą nastroju, uczuciem lęku lub splątaniem. To może wpływaćna zdolność prowadzenia pojazdów, jazdy na rowerze i obsługiwania narzędzi lub maszyn. Należyniezwłocznie poinformować lekarza, jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niskiego stężeniacukru we krwi.

Lek Invokana zawiera laktozę

Jeśli u pacjenta stwierdzono nietolerancję niektórych cukrów, należy powiedzieć o tym lekarzowiprzed zastosowaniem leku.

Lek Invokana zawiera sód

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabletce, więc uznaje się, że jest „wolny od sodu”.

3. Jak przyjmować lek Invokana

Ten lek należy zawsze przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty. W raziewątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.

Ile leku zażywać

 Początkowa dawka leku Invokana to jedna tabletka 100 mg, przyjmowana codziennie. Lekarz

zdecyduje, czy zwiększyć dawkę do 300 mg.

 Lekarz może ograniczyć dawkę leku do 100 mg, jeśli pacjent ma chorobę nerek. Lekarz zaleci dawkę odpowiednią dla pacjenta.

Stosowanie leku

 Należy połknąć tabletkę w całości, popijając wodą. Tabletki można zażywać niezależnie od posiłków. Najlepiej zażyć tabletkę przed pierwszym posiłkiem dnia.

 Tabletki należy przyjmować każdego dnia o tej samej porze. Ułatwi to pamiętanie o zażyciu

leku.

 Jeśli lekarz zalecił stosowanie kanagliflozyny jednocześnie z jakimkolwiek lekiem wiążącym kwasy żółciowe, takim jak cholestyramina (lek zmniejszający stężenie cholesterolu), należy przyjmować kanagliflozynę co najmniej 1 godzinę przed lub 4 do 6 godzin po zażyciu leku wiążącego kwasy żółciowe.

Lekarz może zalecić stosowanie leku Invokana wraz z innymi lekami zmniejszającymi stężenieglukozy we krwi. Należy pamiętać, aby stosować te leki zgodnie z zaleceniami lekarza. Pomoże touzyskać najlepsze wyniki leczenia.

Dieta i ćwiczenia

W celu utrzymania cukrzycy pod kontrolą, pacjent nadal musi przestrzegać zaleceń lekarza,farmaceuty lub pielęgniarki, dotyczących diety i ćwiczeń. W szczególności, jeśli pacjent stosuje dietęcukrzycową z regulacją masy ciała, musi ją kontynuować podczas stosowania tego leku.

Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Invokana

W przypadku zażycia większej niż zalecana dawki leku, należy niezwłocznie porozmawiać z lekarzemlub udać się do najbliższego szpitala.

Pominięcie przyjęcia leku Invokana

 Jeśli pacjent zapomni zażyć tabletkę, powinien przyjąć ją, gdy tylko pacjent sobie o tym przypomni. Jednakże, jeśli do zastosowania następnej dawki pozostało niewiele czasu, należy pominąć zapomnianą dawkę.

 Nie należy stosować dawki podwójnej (dwie dawki tego samego dnia) w celu uzupełnienia

pominiętej dawki.

Przerwanie przyjmowania leku Invokana

Stężenie cukru we krwi może się zwiększyć po odstawieniu leku. Nie należy przerywać stosowanialeku Invokana bez porozumienia z lekarzem.

W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku, należy zwrócićsię do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Należy przerwać stosowanie leku Invokana i natychmiast porozmawiać z lekarzem lub udać siędo najbliższego szpitala, jeśli u pacjenta wystąpi którykolwiek z poniższych ciężkich objawówniepożądanych.

Ciężka reakcja alergiczna (rzadko, może wystąpić u 1 na 1000 pacjentów) Objawy ciężkiej reakcji alergicznej mogą obejmować:

 obrzęk twarzy, warg, jamy ustnej, języka lub gardła, co może prowadzić do trudności

z oddychaniem i przełykaniem.

Cukrzycowa kwasica ketonowa (rzadko, może wystąpić u 1 na 1000 pacjentów). Objawy cukrzycowej kwasicy ketonowej (patrz także punkt 2):

 zwiększone stężenie „ciał ketonowych” w moczu lub we krwi  szybkie zmniejszanie się masy ciała

 nudności lub wymioty  ból brzucha

 silne pragnienie

 szybkie i głębokie oddechy  splątanie

 niezwykła senność lub zmęczenie

 słodki zapach oddechu, słodki lub metaliczny posmak w ustach lub zmiana zapachu moczu lub

potu.

Może to wystąpić niezależnie od stężenia glukozy we krwi. Gdy czynność nerek ulega pogorszeniu,cukrzycowa kwasica ketonowa może występować częściej. Lekarz może zdecydować o wstrzymaniulub zaprzestaniu stosowania leku Invokana.

Odwodnienie (niezbyt często, może wystąpić rzadziej niż u 1 na 100 pacjentów) Utrata zbyt dużej ilości płynów z organizmu (odwodnienie). Zdarza się to częściej u osób w podeszłym wieku (≥ 75 lat), osób z zaburzeniami czynności nerek i przyjmujących diuretyki (leki odwadniające).

Możliwe objawy odwodnienia są następujące:

- uczucie zamroczenia lub zawroty głowy

- omdlenia lub zawroty głowy podczas wstawania- suchość lub lepkość w ustach, uczucie nadmiernego pragnienia- uczucie znacznego osłabienia lub zmęczenia

- wydalanie małej ilości moczu lub niewydalanie moczu- szybki rytm serca.

Należy niezwłocznie powiedzieć lekarzowi, jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek z poniższychobjawów niepożądanych.

Hipoglikemia (bardzo często, może wystąpić częściej niż u 1 na 10 pacjentów) Małe stężenie cukru we krwi (hipoglikemia) – podczas stosowania tego leku z insuliną lub pochodnymi sulfonylomocznika (np. glimepiryd lub glipizyd). Możliwe objawy małego stężenia cukru we krwi:

- zaburzenia widzenia - mrowienie ust

- drżenie, pocenie się, bladość skóry

- zmiany nastroju, uczucie niepokoju lub splątania.

Lekarz poinformuje, jak należy leczyć zbyt małe stężenie cukru we krwi i jak postępować, jeśliwystąpi którekolwiek z powyższych działań niepożądanych.

Zakażenia dróg moczowych (często, może wystąpić u 1 na 10 pacjentów) Objawy ciężkiego zakażenia dróg moczowych to np.: - gorączka i/lub dreszcze

- uczucie pieczenia podczas oddawania moczu- ból pleców lub okolicy nadbiodrowej.

Pomimo iż jest to niezbyt częsty objaw, w przypadku zauważenia krwi w moczu należy natychmiastpowiadomić lekarza.

Inne działania niepożądane

Bardzo często (może wystąpić częściej niż u 1 na 10 pacjentów)  zakażenie drożdżakowe pochwy.

Często (może wystąpić u 1 na 10 pacjentów)

 wysypka lub zaczerwienienie prącia lub napletka (zakażenie drożdżakowe) zmiany w oddawaniu moczu (w tym nadmierne wydalanie moczu lub potrzeba częstszego oddawania moczu, nagła potrzeba oddania moczu, potrzeba oddawania moczu w nocy) zaparcie

 uczucie pragnienia  nudności

 zmiany stężeń cholesterolu, zwiększenie liczby czerwonych krwinek (hematokrytu)

w badaniach krwi.

Niezbyt często (może wystąpić u 1 na 100 pacjentów)

 wysypka lub zaczerwienienie skóry – mogą wiązać się z występowaniem świądu i grudek,

sączącego się płynu lub pęcherzyków  pokrzywka

 zmiany w badaniach krwi związane z czynnością nerek (zwiększone stężenie kreatyniny lub

mocznika) lub zwiększenie stężenia potasu

 zmiany w badaniach krwi wykazujące zwiększone stężenie fosforanów we krwi złamania kości

 niewydolność nerek (głównie jako następstwo utraty zbyt dużej ilości płynów z organizmu) amputacje w obrębie dolnej kończyny (głównie palców), szczególnie u pacjentów z dużym ryzykiem choroby serca

 stulejka – trudność zdjęcia napletka z żołędzi prącia reakcje skórne po ekspozycji na światło słoneczne.

Nieznana (nie można określić częstości na podstawie dostępnych danych) martwicze zapalenie powięzi krocza lub zgorzel Fourniera, ciężkie zakażenie tkanek miękkich w okolicy narządów płciowych i odbytu.

Zgłaszanie działań niepożądanych

Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienionew tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądanemożna zgłaszać bezpośrednio do

„krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V

.Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na tematbezpieczeństwa stosowania leku.

5. Jak przechowywać lek Invokana

Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na blistrze lub pudełku po:EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania leku.

Nie stosować tego leku, jeśli zauważy się, że opakowanie jest uszkodzone lub ma ślady otwierania.

Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytaćfarmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronićśrodowisko.

6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Invokana

 Substancją czynną jest kanagliflozyna.

- Każda tabletka zawiera kanagliflozynę półwodną, odpowiednik 100 mg lub 300 mg kanagliflozyny.

 Pozostałe składniki to:

- rdzeń tabletki: laktoza (patrz punkt 2 „Lek Invokana zawiera laktozę”), celuloza mikrokrystaliczna, hydroksypropyloceluloza, kroskarmeloza sodowa i magnezu stearynian

- otoczka tabletki: alkohol poliwinylowy, tytanu dwutlenek (E171), makrogol 3350 i talk. Tabletka 100 mg zawiera także żelaza tlenek żółty (E172).

Jak wygląda Invokana i co zawiera opakowanie

 Tabletki powlekane leku Invokana 100 mg są żółte, w kształcie kapsułki o długości 11 mm,

oznaczone z jednej strony “CFZ”, a z drugiej “100”.

 Tabletki powlekane leku Invokana 300 mg są białe, w kształcie kapsułki o długości 17 mm,

oznaczone z jednej strony “CFZ”, a z drugiej “300”.

Lek Invokana jest dostępny w perforowanych blistrach z folii PVC/aluminium, podzielonych na dawkipojedyncze. Opakowania kartonowe zawierają 10 x 1, 30 x 1, 90 x 1 lub 100 x 1 tabletek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Podmiot odpowiedzialnyJanssen-Cilag International NVTurnhoutseweg 30

B-2340 Beerse Belgia

Wytwórca Janssen-Cilag SpAVia C. Janssen

Borgo San Michele04100 Latina Włochy

W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji dotyczących tego leku należy zwrócić się domiejscowego przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego:

België/Belgique/Belgien

Mundipharma BV

Tél/Tel: +32 15 45 11 80

[email protected]

Lietuva

UAB "JOHNSON & JOHNSON"

Tel: +370 5 278 68 88

[email protected]

България

ТП Мундифарма Гезелшафт М.Б.Х Тел.:

+359 2 962 13 56

[email protected]

Luxembourg/Luxemburg

Mundipharma BV

Tél/Tel: +32 15 45 11 80

[email protected]

Česká republika

Mundipharma GesmbH. Austria - organizační

složka ČR

Tel: +420 222 318 221

[email protected]

Magyarország

Janssen-Cilag Kft.

Tel.: +36 1 884 2858

[email protected]

Danmark

Mundipharma A/S

Tlf: +45 45 17 48 00

[email protected]

Malta

AM MANGION LTD.

Tel: +356 2397 6000

Deutschland

Janssen-Cilag GmbH

Tel: +49 2137 955-955

[email protected]

Nederland

Mundipharma Pharmaceuticals B.V.

Tel: +31 33 450 82 70

[email protected]

Eesti

UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal

Tel: +372 617 7410

[email protected]

Norge

Mundipharma AS

Tlf: +47 67 51 89 00

[email protected]

Ελλάδα

Janssen-Cilag Φαρμακευτική Α.Ε.Β.Ε.

Tηλ: +30 210 80 90 000

Österreich

Mundipharma Gesellschaft m.b.H.

Tel: +43 1 523 25 05 -0

[email protected]

España

Mundipharma Pharmaceuticals, S.L.

Tel: +34 91 3821870

[email protected]

Polska

Mundipharma Polska Sp. z o.o.

Tel.: +48 22 866 87 12

[email protected]

France

Janssen-Cilag

Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03

[email protected]

Portugal

Mundipharma Farmacêutica Lda

Tel: +351 21 90 13 162

[email protected]

Hrvatska

Johnson & Johnson S.E. d.o.o.

Tel: +385 1 6610 700

[email protected]

România

Johnson & Johnson România SRL

Tel: +40 21 207 1800

Ireland

Mundipharma Pharmaceuticals Limited

Tel: +353 1 2063800

Slovenija

Johnson & Johnson d.o.o.

Tel: +386 1 401 18 00

[email protected]

Ísland

Janssen-Cilag AB

Sími: +354 535 7000

[email protected]

Slovenská republika

Mundipharma Ges.m.b.H.-o.z.

Tel: +421 2 6381 1611

[email protected]

Italia

Mundipharma Pharmaceuticals Srl

Tel: +39 02 3182881

[email protected]

Suomi/Finland

Mundipharma Oy

Puh/Tel: +358 9 8520 2065

[email protected]

Κύπρος

Mundipharma Pharmaceuticals Ltd

Τηλ: +357 22 815656

[email protected]

Sverige

Mundipharma AB

Tel: +46 31 773 75 30

[email protected]

Latvija

UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā

Tel: +371 678 93561

[email protected]

United Kingdom

Napp Pharmaceuticals Limited,

Tel: +44 1223 424444

Data ostatniej aktualizacji ulotki:{miesiąc YYYY}.

Inne źródła informacji

Szczegółowe informacje o tym leku znajdują się na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków

http://www.ema.europa.eu

ANEKS IV

WNIOSKI NAUKOWE I PODSTAWY ZMIANY WARUNKÓWPOZWOLENIA (POZWOLEŃ) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Wnioski naukowe

Uwzględniając raport oceniający Komitetu PRAC w sprawie okresowych raportów o bezpieczeństwie(PSUR) dotyczących kanagliflozyny, kanagliflozyny w skojarzeniu z metforminą, wnioski naukoweprzyjęte przez Komitet CHMP są następujące:

Na podstawie odnotowanych, w większości po wprowadzeniu leku do obrotu, przypadków przerwanialeczenia kanagliflozyną z powodu zakażenia dróg moczowych (ZUM), Komitet PRAC uważa, żeinformacje dotyczące tych działań niepożadanych (ADRs), które są już przedstawione w drukachinformacyjnych dla produktu zawierającego kanagliflozynę i kanagliflozynę w skojarzeniu zmetforminą, należy uzupełnić o rekomendację przerwania leczenia z powodu tych działańniepożądanych.

Komitet CHMP zgadza się z wnioskami naukowymi Komitetu PRAC.

Podstawy zmiany warunków pozwolenia (pozwoleń) na dopuszczenie do obrotuNa podstawie wniosków naukowych dotyczących kanagliflozyny, kanagliflozyny w skojarzeniu zmetforminą Komitet CHMP uznał, że bilans korzyści i ryzyka stosowania produktu leczniczegozawierającego kanagliflozynę i kanagliflozynę w skojarzeniu z metforminą pozostaje niezmieniony,pod warunkiem wprowadzenia proponowanych zmian w druków informacyjnych.

Komitet CHMP zaleca zmianę warunków pozwolenia (pozwoleń) na dopuszczenie do obrotu.