Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne itrakonazolu i triazoli nie zostały dobrze zbadane.
Działanie farmakodynamiczne Itrakonazol, pochodna triazolu, ma szeroki zakres działania.
Punkty graniczne dla itrakonazolu ustalono tylko wg CLSI dla Candida spp. z powierzchniowych zakażeńgrzybiczych (CLSI M27-A2). Punkty graniczne CLSI wynoszą: wrażliwość ≤0,125, wrażliwość zależna oddawki 0,25-0,5 i oporność ≥1 µg/ml. Nie ustalono interpretacyjnych punktów granicznych wg CLSI dlagrzybów filamentowych.
Punkty graniczne EUCAST dla itrakonazolu ustalone dla: Aspergillus flavus, A. fumigatus, A. nidulans iA. terreus wynoszą: wrażliwość ≤1 mg/l, oporność >2 mg/l. Nie ustalono jeszcze punktów granicznychEUCAST dla itrakonazolu i Candida spp.
Badania in vitro wykazały, że itrakonazol zastosowany w stężeniach zwykle ≤1 µg/ml hamuje wzrost wielu grzybów patogennych dla człowieka, w tym:
Candida spp. (w tym Candida albicans, Candida tropicalis, Candida parapsilosis i Candida dubliniensis),Aspergillus spp., Blastomyces dermatitidis, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans, Geotrichum spp., Histoplasma spp., w tym H. capsulatum,
Paracoccidioides brasiliensis, Penicillium marneffei, Sporothrix schenckii i Trichosporon spp. Itrakonazolwykazywał także działanie in vitro przeciw Epidermophyton floccosum, Fonsecaea spp., Malassezia spp.,Microsporum spp., Pseudallescheria boydii, Trichophyton spp. oraz różne inne drożdżaki i grzyby.
Spośród drożdżaków Candida spp. najmniej wrażliwe na działanie itrakonazolu są Candida krusei,Candida glabrata i Candida tropicalis, przy czym niektóre z wyodrębnionych szczepów wykazują całkowitąoporność na działanie leku in vitro.
Podstawowe grzyby, których wzrostu nie hamuje itrakonazol, należą do następujących gatunków:Zygomycetes (np. Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. oraz Absidia spp.), Fusarium spp.,Scedosporium spp. i Scopulariopsis spp.
Oporność na azole rozwija się powoli i jest często wynikiem kilku mutacji genetycznych. Obserwowanymimechanizmami są wzmożona ekspresja genu ERG11, który koduje enzym docelowy 14α-demetylazę,punktowe mutacje w ERG11 prowadzące do zmniejszenia docelowego powinowactwa i (lub) wzmożonaekspresja białka transportowego, co skutkuje zwiększeniem aktywnego wypływu z komórki. Opornośćkrzyżową pomiędzy azolami obserwowano w Candida spp., chociaż oporność na jeden lek z grupyniekoniecznie świadczy o oporności na pozostałe azole. Stwierdzano oporne na itrakonazol szczepyAspergillus fumigatus.
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Ogólna charakterystyka farmakokinetyczna Maksymalne stężenie itrakonazolu w osoczu występuje od 2 do 5 godzin po podaniu doustnym.Farmakokinetyka itrakonazolu ma przebieg nieliniowy i w konsekwencji kumuluje się w osoczu powielokrotnym podaniu. Stan stacjonarny jest osiągany zwykle w ciągu około15 dni, z wartościami Cmaxwynoszącymi 0,5 µg/ml, 1,1 µg /ml i 2,0 µg/ml po doustnym podaniu dawek odpowiednio 100 mg raz nadobę, 200 mg raz na dobę i 200 mg dwa razy na dobę. Końcowy okres półtrwania itrakonazolu zasadniczomieści się w przedziale od 16 do 28 godzin po podaniu pojedynczej dawki i zwiększa się do 34-42 godzin popodaniu dawek wielokrotnych. Po przerwaniu stosowania leku, w ciągu 7 do 14 dni, stężenie itrakonazoluw osoczu zmniejsza się do wartości prawie niewykrywalnych, w zależności od dawki i czasu trwania leczenia.Średni całkowity klirens osoczowy itrakonazolu po podaniu dożylnym wynosi 278 ml/min. Podczaspodawania dużych dawek klirens itrakonazolu zmniejsza się z powodu mechanizmu wysycenia metabolizmuwątrobowego.
Itrakonazol po podaniu doustnym szybko się wchłania. Maksymalne stężenie niezmienionego leku w osoczu występuje po upływie 2 do 5 godzin po podaniu doustnym itrakonazolu w kapsułkach. Bezwzględna
14