DE/H/5210/001-002/IB/004

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1 NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Klabax EC, 250 mg/5 ml, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej

2 SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każde 5 ml sporządzonej zawiesiny zawiera 250 mg klarytromycyny.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Każde 5 ml sporządzonej zawiesiny zawiera 2889 mg sacharozy oraz 1 mg aspartamu.Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na każde 5 ml zawiesiny.Ten produkt leczniczy zawiera 10 mg sodu benzoesanu na każde 5 ml zawiesiny.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Granulat do sporządzania zawiesiny doustnej. Granulat w kolorze białym do białawego.

4 SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Klabax EC jest wskazany do stosowania u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 12 lat.

Produkt leczniczy Klabax EC jest wskazany do leczenia zakażeń wywoływanych przez wrażliwe organizmy. Wskazania obejmują:

 bakteryjne zapalenie gardła

 ostre zapalenie ucha środkowego  ostre bakteryjne zapalenie zatok

 ostre bakteryjne zaostrzenie przewlekłego zapalenia oskrzeli łagodne lub umiarkowane pozaszpitalne zapalenie płuc

 zakażenia skóry i tkanek miękkich o łagodnym lub umiarkowanym stopniu ciężkości np. zapalenie mieszków włosowych, zapalenie tkanki łącznej czy róża.

Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania produktów przeciwbakteryjnych.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

DE/H/5210/001-002/IB/004

Dzieci

Prowadzono badania kliniczne u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 12 lat z zastosowaniemklarytromycyny w postaci zawiesiny doustnej. Dlatego dzieci w wieku poniżej 12 lat powinnyotrzymywać klarytromycynę w tej postaci.

Zalecane dawki oraz schematy dawkowania:

Zwykle czas leczenia wynosi od 5 do 10 dni w zależności od patogenu i ciężkości zakażenia.Zalecana dawka dobowa produktu leczniczego Klabax EC, 250 mg/5 ml, granulatu dosporządzania zawiesiny doustnej u dzieci jest podana w poniższej tabeli i opiera się naprzybliżonej dawce 7,5 mg/kg mc. dwa razy na dobę, do maksymalnie 500 mg dwa razy nadobę.

DAWKOWANIE U DZIECI

Dawkowanie w zależności od masy ciała (w kg)

Masa ciała* Przybliżony wiek (w Dawka (w kg) latach) (w ml) 2 razy na dobę

8 - 11 1 - 2 1,25 12 - 19 3 - 6 2,50 20 - 29 7 - 9 3,75 30 - 40 10 - 12 5,00*u dzieci o masie ciała < 8 kg dawkę należy ustalać na podstawie masy ciała w kg:0,15 ml/kg mc. dwa razy na dobę (około 7,5 mg/kg mc. dwa razy na dobę)

Niewydolność nerek

U dzieci z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min/1,73 m2 pc. dawkę klarytromycyny należyzmniejszyć o połowę, do 7,5 mg/kg mc. na dobę.

U tych pacjentów leczenie nie powinno trwać dłużej niż 14 dni.

Sposób podawania

Przed podaniem granulat należy wymieszać z wodą, co spowoduje powstanie białej dobiaławej zawiesiny.

Gotową zawiesinę podaje się za pomocą doustnej strzykawki. Zawiesinę należy dokładniewstrząsnąć przed każdym użyciem.

Klabax EC można stosować niezależnie od posiłków, gdyż pokarm nie wpływa na jego dostępność biologiczną.

Klabax EC należy podawać dwa razy na dobę, co 12 godzin zgodnie z zaleceniami w powyższej tabeli.

Instrukcja dotycząca sporządzenia zawiesiny produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną, inne antybiotyki makrolidowe lub którąkolwieksubstancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie klarytromycyny i alkaloidów sporyszu (np.ergotaminy lub dihydroergotaminy) , gdyż może to prowadzić do wystąpienia objawówtoksyczności sporyszu (patrz punkt 4.5).

DE/H/5210/001-002/IB/004

Jednoczesne stosowanie klarytromycyny i doustnych postaci midazolamu jestprzeciwwskazane (patrz punkt 4.5).

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie klarytromycyny z następującymi substancjamiczynnymi: astemizolem, cyzaprydem, domperidonem, pimozydem i terfenadyną, ponieważmoże to spowodować wydłużenie odstępu QT oraz wystąpienie arytmii serca, w tymczęstoskurczu komorowego, migotania komór oraz zaburzeń typu torsade de pointes (patrzpunkt 4.5).

Klarytromycyny nie należy podawać pacjentom, u których występowało wydłużenie odstępuQT (wrodzone lub nabyte potwierdzone wydłużenie odstępu QT) lub arytmia komorowa, wtym torsade de pointes (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie klarytromycyny z tikagrelorem lub ranolazyną.

Podawanie klarytromycyny równocześnie z lomitapidem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5).

Klarytromycyny nie należy stosować jednocześnie z inhibitorami reduktazy HMG-CoA(statynami), które są w dużym stopniu metabolizowane przez CYP3A4 (lowastatyną lubsymwastatyną), ze względu na zwiększone ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy (patrz punkt

4.5).

Tak jak w przypadku innych silnych inhibitorów CYP3A4, klarytromycyny nie należy stosować u pacjentów przyjmujących kolchicynę (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Klarytromycyny nie należy stosować u pacjentów z zaburzeniami elektrolitowymi(hipokaliemią lub hipomagnezemią, ze względu na ryzyko wydłużenia odstępu QT).

Klarytromycyny nie wolno stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby i występującymi jednocześnie zaburzeniami czynności nerek.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Lekarz nie powinien przepisywać klarytromycyny kobietom w ciąży bez dokładnego rozważeniakorzyści w stosunku do ryzyka stosowania, co w szczególności dotyczy pierwszych trzechmiesięcy ciąży (patrz punkt 4.6).

Należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (patrz punkt 4.2).

Klarytromycyna jest wydalana głównie przez wątrobę. Dlatego należy zachować ostrożność wprzypadku stosowania klarytromycyny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Należyrównież zachować ostrożność podczas podawania klarytromycyny u pacjentów z umiarkowanądo ciężkiej niewydolności nerek.

Zanotowano przypadki niewydolności wątroby zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). Niektórzypacjenci mogli mieć chorobę wątroby przed rozpoczęciem leczenia lub mogli przyjmować inneprodukty lecznicze mające toksyczny wpływ na wątrobę. Jeśli u pacjenta wystąpią przedmiotowei podmiotowe objawy choroby wątroby, jak jadłowstręt, żółtaczka, ciemne zabarwienie moczu,świąd lub tkliwość brzucha, należy go poinstruować, aby zaprzestał terapii i skontaktował się zlekarzem.

W czasie stosowania prawie wszystkich produktów przeciwbakteryjnych, w tym makrolidów,

DE/H/5210/001-002/IB/004

notowano przypadki rzekomobłoniastego zapalenia okrężnicy o nasileniu od łagodnego dozagrażającego życiu. Podczas stosowania prawie wszystkich produktów przeciwbakteryjnych, wtym klarytromycyny, odnotowano przypadki biegunki wywołanej przez Clostridium difficile(ang. Clostridium difficile-associated diarrhea, CDAD) o nasileniu od lekkiej biegunki dozapalenia okrężnicy zakończonego zgonem. Stosowanie leków przeciwbakteryjnych zmieniaprawidłową florę okrężnicy, co może spowodować nadmierny wzrost C. difficile. WystąpienieCDAD należy rozważać u wszystkich pacjentów, u których po zastosowaniu antybiotykuwystąpiła biegunka. Konieczne jest przeprowadzenie starannego wywiadu, ponieważwystępowanie CDAD notowano po ponad dwóch miesiącach od podania antybiotyków. Dlategonależy rozważyć odstawienie klarytromycyny bez względu na wskazania do jej podania. Należyprzeprowadzić badanie obecności drobnoustrojów oraz rozpocząć odpowiednie leczenie. Należyunikać podawania leków spowalniających perystaltykę.

Po wprowadzeniu klarytromycyny do obrotu notowano przypadki toksyczności kolchicynystosowanej w skojarzeniu z klarytromycyną, w szczególności u pacjentów w podeszłymwieku, przy czym niektóre z nich wystąpiły u pacjentów z niewydolnością nerek. Uniektórych z tych pacjentów odnotowano zgon (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanieklarytromycyny i kolchicyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu klarytromycyny itriazolobenzodiazepin, w tym triazolamu, oraz midazolamu w podaniu dożylnym lub naśluzówkę jamy ustnej (patrz punkt 4.5).

Wydłużenie odstępu QT

Podczas leczenia makrolidami, w tym klarytromycyną, obserwowano wydłużenie fazyrepolaryzacji serca i odstępu QT, niosące ze sobą ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu serca izaburzeń typu torsade de pointes (patrz punkt 4.8). W związku z powyższym, wymienione niżejsytuacje mogą zwiększać ryzyko wystąpienia arytmii komorowych (w tym zaburzeń typu torsadede pointes) i należy zachować ostrożność podczas stosowania klarytromycyny w niżej opisanychgrupach pacjentów:

 z chorobą tętnic wieńcowych, ciężką niewydolnością serca, zaburzeniami przewodzenia

serca lub klinicznie istotną bradykardią.

 Nie wolno stosować klarytromycyny u pacjentów z hipokaliemią (patrz punkt 4.3).

 przyjmujących równocześnie inne produkty lecznicze wydłużające odstęp QT (patrz punkt

4.5).

 Podawanie klarytromycyny jednocześnie z astemizolem, cyzaprydem, pimozydem i terfenadyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

 Nie stosować klarytromycyny u pacjentów z wrodzonym lub nabytym, udokumentowanym

wydłużeniem odstępu QT ani u pacjentów z arytmią komorową w wywiadzie (patrz punkt 4.3).

Zapalenie płuc: z uwagi na wzrastającą oporność Streptococcus pneumoniae na antybiotyki

makrolidowe, ważne jest, aby przed przepisaniem klarytromycyny do leczenia pozaszpitalnegozapalenia płuc przeprowadzić badanie antybiotykowrażliwości. U pacjentów ze szpitalnymzapaleniem płuc, klarytromycynę należy stosować w skojarzeniu z dodatkowymi,odpowiednimi antybiotykami.

Zakażenia skóry i tkanek miękkich o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym: Zakażenia te

powodują najczęściej bakterie Staphylococcus aureus i Streptococcus pyogenes, oba gatunkimogą być oporne na antybiotyki makrolidowe. Dlatego też ważne jest, aby przed leczeniemprzeprowadzić badanie antybiotykowrażliwości. Gdy nie można zastosować antybiotyków

DE/H/5210/001-002/IB/004

beta-laktamowych (np. z powodu alergii), lekami pierwszego wyboru mogą być inneantybiotyki, takie jak klindamycyna. Obecnie uważa się, że antybiotyki makrolidowe mająznaczenie jedynie w leczeniu w niektórych zakażeń skóry i tkanek miękkich, w tym wzakażeniach wywołanych przez Corynebacterium minutissimum, w trądziku pospolitym iróży oraz w sytuacjach, w których nie można zastosować leczenia penicyliną.

W przypadkach, w których wystąpią ciężkie, ostre reakcje nadwrażliwości, np. anafilaksja,ciężkie skórne działania niepożądane (ang. Severe Cutaneous Adverse Reactions, SCAR) [np.ostra uogólniona osutka krostkowa (ang. Acute Generalised Exanthematous Pustulosis,AGEP), zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka i wysypkapolekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (ang. Drug Rash With Eosinophilia And SystemicSymptoms, DRESS)], należy niezwłocznie przerwać podawanie klarytromycyny i natychmiastwdrożyć odpowiednie leczenie.

Należy zachować ostrożność podczas skojarzonego podawania klarytromycyny z lekami indukującymi aktywność enzymu cytochromowego CYP3A4 (patrz punkt 4.5).

Inhibitory reduktazy HMG-CoA (statyny): Jednoczesne stosowanie klarytromycyny z

lowastatyną lub symwastatyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Należy zachowaćostrożność przy przepisywaniu klarytromycyny z innymi statynami. U pacjentów przyjmującychjednocześnie klarytromycynę i statyny odnotowano przypadki rabdomiolizy. Pacjentów należyobserwować pod kątem występowania podmiotowych i przedmiotowych objawów miopatii.

Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania klarytromycyny i statyn, zaleca sięprzepisywanie najmniejszej zarejestrowanej dawki statyny. Można także rozważyć zastosowaniestatyny niezależnej od metabolizmu CYP3A (np. fluwastatyny) (patrz punkt 4.5).

Doustne leki przeciwcukrzycowe / insulina: Jednoczesne stosowanie klarytromycyny i

doustnych leków przeciwcukrzycowych (takich jak sulfonylomoczniki) i (lub) insuliny możeprowadzić do ciężkiej hipoglikemii. Zaleca się staranną kontrolę stężenia glukozy (patrz punkt

4.5).

Doustne leki przeciwzakrzepowe: Istnieje ryzyko ciężkiego krwotoku i znacznego

zwiększenia wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang.International Normalized Ratio, INR) i wydłużenia czasu protrombinowego, gdyklarytromycyna jest podawana w skojarzeniu z warfaryną (patrz punkt 4.5). Należy częstokontrolować wartość INR i czas protrombinowy u pacjentów, którzy otrzymują jednocześnieklarytromycynę i doustne leki przeciwzakrzepowe.

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny idoustnych leków przeciwzakrzepowych o działaniu bezpośrednim, takich jak dabigatran,rywaroksaban i apiksaban, szczególnie u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka wystąpieniakrwawienia (patrz punkt 4.5).

Podobnie jak w przypadku innych antybiotyków długoterminowe stosowanie klarytromycynymoże prowadzić do kolonizacji organizmu przez oporne bakterie i grzyby. W przypadkuwystąpienia nadkażenia należy przedsięwziąć odpowiednie leczenie.

Również należy mieć na uwadze możliwość oporności krzyżowej pomiędzy klarytromycyną iinnymi makrolidami, a także linkomycyną i klindamycyną.

Sacharoza

5 ml zawiesiny zawiera 2889 mg sacharozy.

Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów z cukrzycą.

DE/H/5210/001-002/IB/004

Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy,zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, niepowinni przyjmować tego produktu leczniczego.

Aspartam

Ten produkt leczniczy zawiera 1 mg aspartamu w 5 ml produktu, co odpowiada stężeniu0,2 mg/ml. Z tego względu może być szkodliwy dla osób z fenyloketonurią. Brak klinicznychi nieklinicznych danych dotyczących stosowania aspartamu u niemowląt poniżej 12. tygodniażycia.

Sód

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na 5 ml zawiesiny, to znaczy uznaje się go za „wolny od sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Stosowanie następujących substancji czynnych jest bezwzględnie przeciwwskazane zewzględu na możliwość wystąpienia ciężkich interakcji między lekami:

Astemizol, cyzapryd, domperidon, pimozyd, terfenadyna

U pacjentów otrzymujących jednocześnie klarytromycynę i cyzapryd odnotowano podwyższonestężenia cyzaprydu. Może to prowadzić do wydłużenia odstępu QT oraz arytmii serca, w tymczęstoskurczu komorowego, migotania komór oraz zaburzeń typu torsade de pointes. Podobneskutki obserwowano u pacjentów przyjmujących klarytromycynę jednocześnie z pimozydem(patrz punkt 4.3).

Odnotowano, że makrolidy zmieniają metabolizm terfenadyny prowadząc do zwiększeniastężenia terfenadyny, co w rzadkich przypadkach wiązało się z występowaniem arytmii serca, wtym wydłużenia odstępu QT, częstoskurczu komorowego, migotania komór oraz zaburzeń typutorsade de pointes (patrz punkt 4.3). W pojedynczym badaniu z zastosowaniem klarytromycynyi terfenadyny u 14 zdrowych ochotników, stężenie w surowicy kwasowego metabolituterfenadyny zwiększyło się dwa do trzech razy oraz wydłużył się odstęp QT, jednak niewywołało to klinicznie istotnych skutków. Podobny wpływ obserwowano przy jednoczesnymstosowaniu astemizolu i innych antybiotyków makrolidowych.

Lomitapid

Podawanie klarytromycyny równocześnie z lomitapidem jest przeciwwskazane ze względu naryzyko znacznego zwiększenia aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.3).

Alkaloidy sporyszu

Badania po wprowadzeniu klarytromycyny do obrotu wykazują, że skojarzone stosowanieklarytromycyny z ergotaminą lub dihydroergotaminą wiązało się z występowaniem ostrejtoksyczności sporyszu charakteryzującej się skurczem naczyń oraz niedokrwieniem kończyn iinnych tkanek, w tym ośrodkowego układu nerwowego. Jednoczesne stosowanieklarytromycyny i alkaloidów sporyszu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Midazolam w postaci doustnej

Podczas doustnego stosowania midazolamu równocześnie z klarytromycyną w postaci tabletek(500 mg dwa razy na dobę), AUC midazolamu zwiększyło się 7-krotnie. Jednoczesnepodawanie midazolamu w postaci doustnej i klarytromycyny jest przeciwwskazane (patrz

DE/H/5210/001-002/IB/004

punkt 4.3).

Inhibitory reduktazy HMG-CoA (statyny)

Łączne podawanie klarytromycyny z lowastatyną lub symwastatyną jest przeciwwskazane (patrzpunkt 4.3), ponieważ statyny te są w największym stopniu metabolizowane przez CYP3A4.Jednoczesne stosowanie z klarytromycyną zwiększa ich stężenie w osoczu, co prowadzi dozwiększenia ryzyka miopatii, w tym rabdomiolizy. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy upacjentów przyjmujących klarytromycynę równocześnie z tymi statynami. Jeśli nie możnauniknąć leczenia klarytromycyną, należy w tym czasie zaprzestać stosowania lowastatyny lubsymwastatyny.

Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu klarytromycyny ze statynami. Jeśli niemożna uniknąć równoczesnego stosowania klarytromycyny ze statynami, zaleca sięprzepisanie najmniejszej zarejestrowanej dawki statyn. Można rozważyć zastosowaniestatyny, której metabolizm nie zależy od CYP3A (np. fluwastatyny). Wówczas pacjentównależy obserwować w kierunku przedmiotowych i podmiotowych objawów miopatii.

Wpływ innych produktów leczniczych na klarytromycynę

Produkty lecznicze będące induktorami enzymu CYP3A (np. ryfampicyna, fenytoina,karbamazepina, fenobarbital, ziele dziurawca) mogą pobudzać metabolizm klarytromycyny.Może to spowodować obniżenie stężenia klarytromycyny i doprowadzić do zmniejszenia jejskuteczności. Ponadto konieczne może być kontrolowanie stężenia induktora CYP3A w osoczu,ponieważ może ono być zwiększone z powodu hamującego wpływu klarytromycyny na CYP3A(patrz również odpowiednie informacje o produkcie, dotyczące podawanego inhibitoraCYP3A4). Jednoczesne stosowanie ryfabutyny i klarytromycyny spowodowało odpowiedniozwiększenie i zmniejszenie stężenia w surowicy, a w efekcie zwiększenie ryzyka zapalenia błonynaczyniowej oka.

Dowiedziono lub podejrzewa się wpływ wymienionych poniżej substancji czynnych na stężeniaklarytromycyny we krwi; z tego powodu może być konieczne dostosowanie dawkiklarytromycyny lub rozważenie alternatywnych terapii.

Efawirenz, newirapina, ryfampicyna, ryfabutyna i ryfapentyna

Silne induktory metabolizmu układu cytochromu P450, takie jak efawirenz, newirapina,ryfampicyna, ryfabutyna i ryfapentyna mogą przyspieszać metabolizm klarytromycyny, przez cozmniejszać jej stężenie w osoczu, a jednocześnie zwiększać stężenie 14-OH-klarytromycyny –metabolitu, który jest również aktywny mikrobiologicznie. Ponieważ aktywność klarytromycynyi 14-OH-klarytromycyny jest różna w odniesieniu do różnych bakterii, zamierzony efektterapeutyczny może być zaburzony w czasie jednoczesnego podawania klarytromycyny iinduktorów enzymu.

Etrawiryna

Etrawiryna zmniejszała wpływ klarytromycyny na organizm, jednak stężenie czynnegometabolitu, 14-OH-klarytromycyny było zwiększone. Ponieważ 14-OH-klarytromycyna działasłabiej na kompleks Mycobacterium avium (MAC), całkowita aktywność produktu leczniczegow stosunku do tego patogenu może się zmienić. Z tego powodu w leczeniu zakażeniawywołanego przez MAC należy rozważyć zastosowanie innego produktu leczniczego.

Flukonazol

DE/H/5210/001-002/IB/004

Jednoczesne podawanie flukonazolu w dawce 200 mg na dobę oraz klarytromycyny w dawce500 mg dwa razy na dobę 21 zdrowym ochotnikom prowadziło do zwiększenia średniegominimalnego stężenia klarytromycyny w stanie stacjonarnym (Cmin) i pola pod krzywą (AUC)odpowiednio o 33% i 18%. Stężenie aktywnego metabolitu 14-OH-klarytromycyny w staniestacjonarnym nie uległo znaczącej zmianie w czasie jednoczesnego stosowania flukonazolu. Niema konieczności dostosowania dawki klarytromycyny.

Rytonawir

Badanie farmakokinetyczne wykazało, że jednoczesne stosowanie rytonawiru w dawce 200 mgco osiem godzin i klarytromycyny w dawce 500 mg co 12 godzin prowadziło do znacznegozahamowania metabolizmu klarytromycyny. Przy jednoczesnym stosowaniu rytonawiru Cmaxklarytromycyny wzrosło o 31%, Cmin wzrosło o 182% a AUC wzrosło o 77%. Natomiastodnotowano niemalże całkowite zahamowanie tworzenia czynnego metabolitu 14-OH-klarytromycyny. Z uwagi na duże okno terapeutyczne klarytromycyny nie jest koniecznezmniejszanie dawki u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z zaburzeniamiczynności nerek należy jednak rozważyć zastosowanie zmiany dawkowania. I tak u pacjentów zklirensem kreatyniny od 30 do 60 ml/min dawkę klarytromycyny należy zmniejszyć o 50%, a upacjentów z klirensem kreatyniny < 30 ml/min dawkę należy zmniejszyć o 75%. Nie należypodawać więcej niż 1 g klarytromycyny na dobę w skojarzeniu z rytonawirem.

Podobne dostosowanie dawki należy wziąć pod uwagę u pacjentów z osłabioną czynnościąnerek, kiedy rytonawir jest stosowany jako środek nasilający właściwości farmakokinetycznez innymi inhibitorami proteazy HIV, w tym z atazanwirem i sakwinawirem (patrz punktponiżej „Dwukierunkowe interakcje lekowe”).

Wpływ klarytromycyny na inne produkty lecznicze

Interakcje związane z CYP3A

Jednoczesne podawanie klarytromycyny, o której wiadomo, że hamuje CYP3A, z lekiemmetabolizowanym głównie przez CYP3A może wiązać się ze zwiększeniem stężenia takiegoleku, co może zwiększyć lub wydłużyć zarówno jego działanie terapeutyczne, jak iwystępowanie działań niepożądanych z nim związanych. Klarytromycynę należy ostrożniestosować u pacjentów otrzymujących inne leki będące substratami enzymu CYP3A, wszczególności jeżeli substrat CYP3A ma wąski przedział terapeutyczny (np. karbamazepina) i(lub) jeżeli substrat jest w dużym stopniu metabolizowany przez ten enzym.

Należy rozważyć dostosowanie dawki klarytromycyny oraz gdy jest to możliwe ściślekontrolować stężenia w surowicy leków metabolizowanych głównie przez CYP3A u pacjentówotrzymujących jednocześnie klarytromycynę.

Wiadomo lub przypuszcza się, że następujące leki oraz grupy leków są metabolizowane przezizoenzym CYP3A: alprazolam, astemizol, karbamazepina, cylostazol, cyzapryd, cyklosporyna,dyzopiramid, domperidon, alkaloidy sporyszu, ibrutinib, lowastatyna, metyloprednizolon,midazolam, omeprazol, doustne leki przeciwzakrzepowe (np. warfaryna, rywaroksaban,apiksaban, patrz punkt 4.4), atypowe leki przeciwpsychotyczne (np.: kwetiapina), pimozyd,chinidyna, ryfabutyna, syldenafil, symwastatyna, syrolimus, takrolimus, terfenadyna, triazolam,winblastyna i inne. Do leków podobnie metabolizowanych lecz przy udziale innychizoenzymów, niż układ cytochromu P450, zalicza się fenytoinę, teofilinę i walproinian.

Leki przeciwarytmiczne

Donoszono o przypadkach zaburzeń typu torsade de pointes występujących przy jednoczesnym

DE/H/5210/001-002/IB/004

stosowaniu klarytromycyny i chinidyny lub dyzopiramidu. W trakcie jednoczesnego podawaniaklarytromycyny z tymi produktami leczniczymi należy monitorować zapis EKG w kierunkuwydłużenia odstępu QT. Podczas leczenia klarytromycyną należy kontrolować stężeniachinidyny i dyzopiramidu w surowicy.

Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki hipoglikemii podczas jednoczesnegopodawania klarytromycyny i dyzopiramidu. Z tego powodu, w czasie skojarzonego podawaniatych leków należy kontrolować stężenia glukozy we krwi.

Doustne leki przeciwcukrzycowe, insulina

Podczas jednoczesnego stosowania leków przeciwcukrzycowych, takich jak nateglinid irepaglinid, może dojść do zahamowania enzymu CYP3A przez klarytromycynę, co możepowodować hipoglikemię. Zaleca się staranne kontrolowanie stężeń glukozy.

Doustne leki przeciwzakrzepowe o działaniu bezpośrednim (DOAC)

Dabigatran, lek z grupy DOAC, jest substratem białka transportującego pompy lekowej, P-gp(glikoproteina P). Rywaroksaban i apiksaban są metabolizowane przez cytochrom CYP3A4 itakże stanowią substraty P-gp. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowaniaklarytromycyny i tych leków, szczególnie u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka wystąpieniakrwawienia (patrz punkt 4.4).

Omeprazol

Klarytromycynę (500 mg co 8 godzin) podawano w skojarzeniu z omeprazolem (40 mg nadobę) zdrowym dorosłym ochotnikom. Przy jednoczesnym stosowaniu klarytromycynystężenia omeprazolu w osoczu w stanie stacjonarnym wzrosły (Cmax, AUC0-24 i t1/2 wzrosłyodpowiednio o 30%, 89% i 34%). Średnia wartość pH w żołądku w ciągu 24 godzin wynosiła5,2 przy podawaniu samego omeprazolu i 5,7, gdy omeprazol podawany był w skojarzeniu zklarytromycyną.

Syldenafil, tadalafil i wardenafil

Każdy z tych inhibitorów fosfodiesterazy jest co najmniej częściowo metabolizowany przezCYP3A, a CYP3A może być hamowany przy jednoczesnym stosowaniu klarytromycyny.Skojarzone podawanie klarytromycyny z syldenafilem, tadalafilem lub wardenafilem możeprowadzić do zwiększenia ekspozycji na inhibitor fosfodiesterazy. Należy wziąć pod uwagęzmniejszenie dawki tych leków, gdy są podawane w skojarzeniu z klarytromycyną.

Teofilina, karbamazepina

Wyniki badań klinicznych wykazują umiarkowany, ale znaczący statystycznie (p ≤ 0,05)wzrost stężenia teofiliny lub karbamazepiny we krwi, gdy którykolwiek z tych lekówpodawany był jednocześnie z klarytromycyną. Należy rozważyć potrzebę zmniejszenie dawki.

Tolterodyna

Podstawowy szlak metaboliczny tolterodyny zachodzi głównie przy udziale izoenzymu 2D6cytochromu P450 (CYP2D6). Jednak w części populacji pozbawionej CYP2D6, metabolizmten przebiega przy udziale CYP3A. W tej podgrupie zahamowanie CYP3A prowadzi doznacząco wyższego stężenia tolterodyny w surowicy. Konieczne może być zmniejszenie dawkitolterodyny w obecności inhibitorów CYP3A, takich jak klarytromycyna, w populacji, w której

DE/H/5210/001-002/IB/004

metabolizm z udziałem CYP2D6 jest zmniejszony.

Triazolobenzodiazepiny (np. alprazolam, midazolam, triazolam)

Jednoczesne podawanie midazolamu dożylnie z tabletkami klarytromycyny (tabletki 500 mgdwa razy na dobę), zwiększyło AUC midazolamu 2,7-krotnie. Jeśli midazolam podaje siędożylnie w skojarzeniu z klarytromycyną, należy dokładnie kontrolować pacjenta w celudostosowania dawki. Podawanie midazolamu na błonę śluzową jamy ustnej, które możespowodować ominięcie metabolizmu pierwszego przejścia, będzie prawdopodobnie prowadziłodo podobnych interakcji jak po podaniu dożylnym midazolamu, niż jak po podaniu doustnym.Te same środki ostrożności należy zastosować w stosunku do innych benzodiazepinmetabolizowanych przez CYP3A, w tym do triazolamu i alprazolamu. Istnieje małeprawdopodobieństwo wystąpienia interakcji o znaczeniu klinicznym z klarytromycyną wprzypadku benzodiazepin nie metabolizowanych przez CYP3A (temazepam, nitrazepam,lorazepam).

Po wprowadzeniu leku do obrotu odnotowano przypadki interakcji leków i wpływu naośrodkowy układ nerwowy (OUN) (np. senność i splątanie) podczas jednoczesnego stosowaniaklarytromycyny i triazolamu. Zaleca się kontrolowanie pacjenta, czy nie występują u niegonasilone działania farmakologiczne na OUN.

Inne interakcje lekowe

Kolchicyna

Kolchicyna jest substratem zarówno dla CYP3A, jak i dla glikoproteiny P (Pgp), która bierzeudział w transporcie zewnątrzkomórkowym. Klarytromycyna i inne antybiotyki makrolidowesą znanymi inhibitorami CYP3A i Pgp. Podczas jednoczesnego podawania klarytromycyny ikolchicyny, hamowanie Pgp i (lub) CYP3A przez klarytromycynę może powodowaćzwiększenie narażenia na kolchicynę (patrz punkt 4.3 i 4.4).

Digoksyna

Uważa się, że digoksyna jest substratem dla glikoproteiny P (Pgp), która bierze udział wtransporcie zewnątrzkomórkowym. Klarytromycyna hamuje Pgp. Jeśli klarytromycyna idigoksyna podawane są jednocześnie, zahamowanie Pgp przez klarytromycynę możeprowadzić do zwiększonego narażenia na digoksynę. W czasie nadzoru nad bezpieczeństwemstosowania, po wprowadzeniu leku do obrotu, stwierdzono również zwiększone stężeniadigoksyny w surowicy u pacjentów otrzymujących jednocześnie klarytromycynę i digoksynę.U niektórych pacjentów obserwowano kliniczne objawy pokrywające się z objawamitoksyczności digoksyny, w tym arytmie mogące prowadzić do zgonu. Podczas jednoczesnegostosowania tych leków należy kontrolować stężenie digoksyny w surowicy.

Zydowudyna

Jednoczesne doustne stosowanie klarytromycyny w tabletkach i zydowudyny u dorosłychpacjentów zakażonych wirusem HIV może doprowadzić do zmniejszenia stężeniazydowudyny w stanie stacjonarnym. Ponieważ klarytromycyna zaburza wchłanianiejednocześnie podawanej doustnie zydowudyny, interakcji tej można w dużym stopniuzapobiec ustalając dawki tak, aby pomiędzy przyjmowaniem leków następowała 4-godzinnaprzerwa. Nie odnotowano takiej interakcji u dzieci i młodzieży zakażonych wirusem HIV,otrzymujących klarytromycynę w postaci zawiesiny razem z zydowudyną lubdideoksyinozyną. Prawdopodobieństwo wystąpienia tej reakcji jest małe, gdy klarytromycynajest podawana w postaci infuzji dożylnej.

Fenytoina i walproinian

DE/H/5210/001-002/IB/004

Istnieją spontaniczne lub opublikowane doniesienia dotyczące interakcji inhibitorów CYP3A,w tym klarytromycyny, z lekami najprawdopodobniej nie metabolizowanymi przez CYP3A(np. fenytoina i walproinian). Zaleca się kontrolowanie stężeń tych leków w surowicy, jeżelisą podawane jednocześnie z klarytromycyną. Notowano przypadki ich zwiększonego stężeniaw surowicy.

Dwukierunkowe interakcje lekowe

Atazanawir

Zarówno klarytromycyna jak i atazanawir są substratami i inhibitorami CYP3A, i istniejądowody na dwukierunkowe interakcje między tymi lekami. Jednoczesne stosowanieklarytromycyny (500 mg dwa razy na dobę) z atazanawirem (400 mg raz na dobę) prowadziłodo 2-krotnego wzrostu narażenia na klarytromycynę oraz 70% spadku narażenia na 14-OH-klarytromycynę, przy 28% wzroście AUC atazanawiru. Z uwagi na duże okno terapeutyczneklarytromycyny, u pacjentów z prawidłową czynnością nerek nie ma potrzeby zmniejszeniadawki. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny od30 do 60 ml/min), dawkę klarytromycyny należy zmniejszyć o 50%. U pacjentów z klirensemkreatyniny <30 ml/min, dawkę klarytromycyny należy zmniejszyć o 75%, stosującodpowiednią postać klarytromycyny. Dawek klarytromycyny przekraczających 1000 mg nadobę nie należy podawać w skojarzeniu z inhibitorami proteazy.

Antagoniści kanału wapniowego

Zaleca się zachować ostrożność podczas skojarzonego podawania klarytromycyny i antagonistówkanału wapniowego metabolizowanych przez CYP3A4 (np. werapamilu, amlodypiny,diltiazemu) ze względu na ryzyko hipotensji. Stężenia klarytromycyny i antagonistów kanałuwapniowego w osoczu mogą zwiększać się ze względu na tę interakcję. U pacjentówprzyjmujących jednocześnie klarytromycynę i werapamil obserwowano hipotensję, bradyarytmięi kwasicę mleczanową.

Itrakonazol

Zarówno klarytromycyna jak i itrakonazol są substratami i inhibitorami CYP3A, co prowadzi dodwukierunkowych interakcji między tymi lekami. Klarytromycyna może zwiększać stężenieitrakonazolu w osoczu, jak i itrakonazol może zwiększać stężenie klarytromycyny w osoczu.Pacjentów przyjmujących jednocześnie itrakonazol i klarytromycynę należy ściśle obserwować wkierunku występowania objawów podmiotowych i przedmiotowych zwiększonego lubwydłużonego działania farmakologicznego.

Sakwinawir

Zarówno klarytromycyna, jak i sakwinawir są substratami oraz inhibitorami CYP3A i istniejądowody na dwukierunkową interakcję między tymi lekami. Podczas podawania 12 zdrowymochotnikom jednocześnie klarytromycyny (500 mg dwa razy na dobę) i sakwinawiru(żelatynowe kapsułki miękkie, 1200 mg trzy razy na dobę) w stanie stacjonarnym wartości AUCi Cmax sakwinawiru były o 177% i 187% większe niż wtedy, gdy podawano wyłączniesakwinawir. Wartości AUC i Cmax klarytromycyny były w przybliżeniu o 40% większe odobserwowanych, gdy podawano wyłącznie klarytromycynę. Nie jest konieczne dostosowaniedawki, gdy obydwa leki są podawane w badanych dawkach oraz postaciach farmaceutycznychprzez ograniczony czas. Z badań wynika, że interakcje występujące podczas stosowaniażelatynowych kapsułek miękkich i twardych mogą się różnić. Interakcje lekowe obserwowanepodczas badań, w których stosowano wyłącznie sakwinawir mogą różnić się od interakcji

DE/H/5210/001-002/IB/004

występujących podczas leczenia sakwinawirem z rytonawirem. Gdy sakwinawir podawany jestw skojarzeniu z rytonawirem, należy brać pod uwagę możliwy wpływ rytonawiru naklarytromycynę (patrz punkt powyżej „Rytonawir”).

Pacjentki, które przyjmują doustne środki antykoncepcyjne należy ostrzec, że jeżeli wystąpibiegunka, wymioty lub krwawienie międzymiesiączkowe, to antykoncepcja może byćnieskuteczna.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie określono bezpieczeństwa stosowania klarytromycyny w okresie ciąży. Zmienne dane zbadań na zwierzętach oraz doświadczenie ze stosowania u ludzi wskazują, że nie możnawykluczyć niepożądanego wpływu klarytromycyny na rozwój zarodka i płodu. W niektórychbadaniach obserwacyjnych oceniających narażenie na klarytromycynę podczas pierwszego idrugiego trymestru stwierdzono zwiększone ryzyko poronienia w porównaniu do niestosowania antybiotyków lub stosowania innych antybiotyków w tym samym okresie.Dostępne badania epidemiologiczne dotyczące ryzyka poważnych wad wrodzonych podczasstosowania makrolidów, w tym klarytromycyny, w okresie ciąży dają sprzeczne wyniki.

Dlatego nie zaleca się jej stosowania w okresie ciąży bez wnikliwej oceny stosunku korzyści do ryzyka.

Karmienie piersią

Klarytromycyna przenika w małych ilościach do mleka matki. Szacuje się, że niemowlękarmione wyłącznie piersią otrzymałoby około 1,7% dawki klarytromycyny dostosowanej domasy ciała matki.

Z tego względu u niemowlęcia karmionego piersią może wystąpić biegunka oraz zakażeniegrzybicze błon śluzowych. W tej sytuacji może być konieczne przerwanie karmienia piersią.Należy również rozważyć możliwość wystąpienia nadwrażliwości. Należy oceniać korzyści zleczenia dla matki w stosunku do ryzyka dla niemowlęcia.

Płodność

Nie ma informacji na temat wpływu klarytromycyny na płodność u ludzi. Ograniczone dane z badań na szczurach nie wskazują na wpływ na płodność.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie ma danych dotyczących wpływu klarytromycyny na zdolność prowadzenia pojazdów lubobsługiwania maszyn. Przed prowadzeniem pojazdów lub obsługą maszyn należy wziąć poduwagę możliwość wystąpienia związanych ze stosowaniem leku zawrotów głowy, w tympochodzenia błędnikowego, splątania i dezorientacji.

4.8 Działania niepożądane

a) Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęstsze i najbardziej powszechne działania niepożądane związane z leczeniemklarytromycyną, zarówno u pacjentów dorosłych, jak i u dzieci i młodzieży, to ból brzucha,biegunka, nudności, wymioty oraz zaburzenia smaku. Te działania niepożądane są zazwyczaj

DE/H/5210/001-002/IB/004

lekkie i pokrywają się ze znanym profilem bezpieczeństwa antybiotyków makrolidowych(patrz podpunkt b, poniżej).

W badaniach klinicznych nie stwierdzono istotnej różnicy w częstości występowania działańniepożądanych ze strony układu pokarmowego pomiędzy grupami pacjentów z wcześniejszymzakażeniem mykobakteryjnym lub bez zakażenia.

b) Tabelaryczne podsumowanie działań niepożądanych

Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane odnotowane w badaniach klinicznych orazpo wprowadzeniu do obrotu klarytromycyny w postaci tabletek o natychmiastowymuwalnianiu, granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej, proszku do sporządzania roztworudo wstrzykiwań, tabletek o przedłużonym uwalnianiu oraz tabletek o zmodyfikowanymuwalnianiu.

Działania niepożądane, które mogą być związane ze stosowaniem klarytromycyny zostałyprzedstawione według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania wnastępujący sposób: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często(≥1/1 000 do <1/100) i częstość nieznana (działania niepożądane występujące powprowadzeniu leku do obrotu; częstości nie można określić na podstawie dostępnych danych).W każdej grupie o określonej częstości występowania objawy niepożądane wymienionozgodnie ze zmniejszającym się nasileniem (gdy istniała możliwość oceny).

Klasyfikacja

układów i

narządów

Zakażenia i

zarażenia

pasożytnicze

Bardzo

często ≥1/10

Często ≥ 1/100

do < 1/10

Niezbyt często ≥1/1000

do < 1/100

Zapalenie tkanki

łącznej1, kandydoza,

zapalenie żołądka i jelit2,

zakażenie3, zakażenie

pochwy

Częstość nieznana*

(nie może być

określona na

podstawie

dostępnych danych)

Rzekomobłoniaste

zapalenie okrężnicy,

róża

Zaburzenia

krwi i układu

chłonnego

Zaburzenia

układu

immunologi-

cznego

Leukopenia,

neutropenia4,

trombocytemia3,

eozynofilia4

Reakcje

rzekomoanafilaktyczne1,

nadwrażliwość

Agranulocytoza,

trombocytopenia

Reakcje

anafilaktyczne,

obrzęk

naczynioruchowy

Zaburzenia

metabolizmu

i odżywiania

Zaburzenia

psychiczne

Jadłowstręt, zmniejszenie

łaknienia

Bezsenność Niepokój, nerwowość3 Zaburzenia

psychotyczne, stany

DE/H/5210/001-002/IB/004

Zaburzenia

układu

nerwowego

Zaburzenia

smaku, ból

głowy,

zaburzenie

smaku

Utrata przytomności1,

dyskineza1, zawroty

głowy, senność5, drżenie

splątania5,

depersonalizacja,

depresja,

dezorientacja,

omamy, nietypowe

sny, mania

Drgawki, utrata

odczuwania smaku,

omamy węchowe,

utrata odczuwania

zapachów, parestezje

Zaburzenia

ucha i błędnika

Zaburzenia

kardiologiczne

Zawroty głowy

pochodzenia

błędnikowego,

zaburzenia słuchu,

szumy uszne

Zatrzymanie akcji

serca1, migotanie

przedsionków1,

wydłużenie odstępu QT

w EKG, skurcze

przedwczesne serca1,

kołatanie serca

Głuchota

Zaburzenia typu

torsade de pointes,

częstoskurcz

komorowy,

migotanie komór

Zaburzenia

naczyniowe

Rozszerzenie

naczyń

krwionośnych1

Krwotok

Zaburzenia

układu

oddechowego,

klatki

piersiowej i

śródpiersia

Astma1, krwawienie z

nosa2, zator płucny1

Zaburzenia

żołądka i jelit

Biegunka,

wymioty,

niestrawność,

nudności, ból

brzucha

Zapalenie przełyku1,

choroba refluksowa

przełyku2, zapalenie

błony śluzowej żołądka,

ból odbytu2, zapalenie

błony śluzowej jamy

ustnej, zapalenie języka,

wzdęcia brzucha4,

zaparcia, suchość w

jamie ustnej, odbijanie

się, wzdęcia z

oddawaniem gazów

Ostre zapalenie

trzustki,

przebarwienia

języka,

przebarwienia zębów

Zaburzenia

wątroby i dróg

żółciowych

Nieprawidłowe

wyniki badań

czynności

wątroby

Cholestaza4, zapalenie

wątroby4, zwiększenie

aktywności

aminotransferazy

alaninowej, zwiększenie

aktywności

Niewydolność

wątroby, żółtaczka

miąższowa

DE/H/5210/001-002/IB/004

aminotransferazyasparaginianowej,zwiększenie aktywnościgamma- glutamylotransferazy4

Zaburzenia

skóry i tkanki

podskórnej

Zaburzenia

mięśniowo-

szkieletowe i

tkanki łącznej

Wysypka,

nadmierne

pocenie się

Pęcherzowe zapalenie

skóry1, świąd,

pokrzywka, wysypka

plamisto-grudkowa3

Skurcze mięśni3,

sztywność mięśniowo-

szkieletowa1, bóle

mięśniowe2

Ciężkie skórne

działania

niepożądane (ang.

severe cutaneous

adverse reactions

SCAR) [(np. ostra

uogólniona osutka

krostkowa (ang.

acute generalised

exanthematous

pustulosis AGEP)],

zespół Stevensa-

Johnsona, martwica

toksyczno-rozpływna

naskórka, wysypka

polekowa z

eozynofilią i

objawami

układowymi (ang.

Drug Reaction with

Eosinophilia and

Systemic Symptoms,

DRESS), trądzik

Rabdomioliza2,6,

miopatia

Zaburzenia

nerek i dróg

moczowych

Zaburzenia

ogólne i stany

w miejscu

podania

Zapalenie

żyły w

miejscu

wstrzyknięcia1

Ból w miejscu

wstrzyknięcia1,

stan zapalny w

miejscu

wstrzyknięcia1

Zwiększenie stężenia

kreatyniny we krwi1,

zwiększenie stężenia

mocznika we krwi1

Złe samopoczucie4,

gorączka3, astenia, ból w

klatce piersiowej4,

dreszcze4, zmęczenie4

Niewydolność nerek,

śródmiąższowe

zapalenie nerek

Badania

diagnostyczne

Nieprawidłowa wartość

stosunku albumin do

globulin1, zwiększenie

aktywności fosfatazy

alkalicznej we krwi4,

zwiększenie aktywności

dehydrogenazy

mleczanowej we krwi4

Wzrost wartości

międzynarodowego

współczynnika

znormalizowanego,

wydłużenie czasu

protrombinowego,

nieprawidłowe

zabarwienie moczu

1 Działania niepożądane odnotowane wyłącznie w przypadku stosowania proszku dosporządzania roztworu do wstrzykiwań

DE/H/5210/001-002/IB/004

2 Działania niepożądane odnotowane wyłącznie w przypadku stosowania tabletek oprzedłużonym działaniu

3 Działania niepożądane odnotowane wyłącznie w przypadku stosowania granulatu dosporządzania zawiesiny doustnej

4 Działania niepożądane odnotowane wyłącznie w przypadku stosowania tabletek o natychmiastowym uwalnianiu

5, 6 Patrz punkt c)

* Ze względu na to, że działania niepożądane są zgłaszane przez ochotników należących dopopulacji o nieustalonej wielkości, nie zawsze można rzetelnie ocenić ich częstości lub ocenićzwiązek przyczynowy z ekspozycją na produkt leczniczy. Oszacowano, że ekspozycja naklarytromycynę wynosiła powyżej jednego miliarda osobodni.

c) Opis wybranych działań niepożądanych

Zapalenie żyły w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia oraz stan zapalny w miejscu wstrzyknięcia są charakterystyczne dla klarytromycyny w postaci dożylnej.

W niektórych zgłoszeniach dotyczących rabdomiolizy klarytromycynę podawano wskojarzeniu ze statynami, fibratami, kolchicyną lub allopurynolem (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Po wprowadzeniu leku do obrotu, kiedy klarytromycynę i triazolam podawano łącznie,odnotowano interakcje między lekami oraz wpływ na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) (np.senność i splątanie). Zaleca się obserwację pacjenta pod kątem zwiększonego oddziaływaniafarmakologicznego na OUN (patrz punkt 4.5).

Znane są rzadkie doniesienia o wydalaniu klarytromycyny w postaci tabletek o przedłużonymuwalnianiu ze stolcem. Wiele z tych przypadków miało miejsce u pacjentów z zaburzeniamianatomicznymi (w tym ileostomią lub koleostomią) bądź funkcjonalnymi żołądka i jelit lub zeskróceniem pasażu żołądkowo-jelitowego. W kilku przypadkach pozostałości tabletekwystąpiły podczas biegunki. Zaleca się, by pacjentom, u których pozostałości tabletekpojawiają się w stolcu oraz nie ma poprawy w stanie klinicznym, podać klarytromycynę winnej postaci (np. w zawiesinie) lub zastosować inny antybiotyk.

Szczególna grupa pacjentów: działania niepożądane u pacjentów z obniżoną odpornością (patrz punkt e).

d) Dzieci i młodzież

Przeprowadzono badania kliniczne z zastosowaniem klarytromycyny w postaci zawiesiny upacjentów w wieku od 6 miesięcy do 12 lat. Z tego powodu u dzieci w wieku poniżej 12 latnależy stosować klarytromycynę w postaci zawiesiny.

U dzieci należy się spodziewać, że częstość, rodzaj oraz nasilenie działań niepożądanych będątakie same jak u dorosłych.

e) Inne szczególne grupy pacjentów

Pacjenci z obniżoną odpornością

U pacjentów z AIDS oraz u innych pacjentów z obniżoną odpornością leczonych większymidawkami klarytromycyny przez dłuższy czas z powodu zakażeń mykobakteryjnych, częstotrudno było rozróżnić działania niepożądane prawdopodobnie związane ze stosowaniem

DE/H/5210/001-002/IB/004

klarytromycyny od objawów zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (ang.Human Immunodeficiency Virus, HIV) lub inną współistniejącą chorobą.

U dorosłych pacjentów otrzymujących 1000 mg i 2000 mg klarytromycyny na dobę,najczęstszymi zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: nudności, wymioty, zaburzeniasmaku, ból brzucha, biegunka, wysypka, wzdęcia z oddawaniem gazów, ból głowy, zaparcia,zaburzenia słuchu, wzrost aktywności aminotransferazy asparaginianowej (ang. Serum Glutamic

Oxaloacetic Transaminase, SGOT) i aminotransferazy alaninowej w surowicy (ang. Serum

Glutamic Pyruvate Transaminase, SGPT). Ponadto rzadko występowały duszność, bezsenność isuchość w jamie ustnej. Częstość występowania tych przypadków była porównywalna upacjentów otrzymujących dawkę dobową klarytromycyny 1000 mg lub 2000 mg, lecz upacjentów otrzymujących dobową dawkę klarytromycyny 4000 mg działania niepożądanewystępowały około 3 do 4 razy częściej.

U pacjentów z immunosupresją, ocenę określonych badań laboratoryjnych prowadzono poprzezanalizę wyników testów, których wartości były znacznie odchylone (tj. ekstremalnie wysokie lubniskie) dla określonego testu. Na podstawie tych kryteriów u około 2% do 3% pacjentów, którzyotrzymywali 1000 mg lub 2000 mg klarytromycyny na dobę wystąpiła znacznie zwiększonaaktywność SGOT i SGPT, oraz nietypowo niska liczba białych krwinek i płytek krwi. U niższegoodsetka pacjentów z tych dwóch grup również wystąpiło zwiększenie stężenia azotumocznikowego we krwi. Nieznacznie częstsze występowanie nietypowych wartości wszystkichparametrów, oprócz liczby białych krwinek, odnotowano u pacjentów przyjmującychklarytromycynę w dawce 4000 mg na dobę.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanychdziałań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści doryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelumedycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane zapośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań ProduktówLeczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i ProduktówBiobójczych:

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309,Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Doniesienia wskazują, że zastosowanie dużych dawek klarytromycyny może prowadzić dozaburzeń żołądkowo- jelitowych. Opisano przypadek pacjenta z zaburzeniami dwubiegunowymiw wywiadzie, który przyjął 8 g klarytromycyny . Obserwowano u niego zmiany w staniepsychicznym, zachowania paranoidalne, hipokaliemię i hipoksemię.

Działania niepożądane występujące po przedawkowaniu należy leczyć poprzeznatychmiastowe usunięcie niewchłoniętego leku i zastosowanie ogólnego postępowaniaobjawowego. Podobnie, jak w przypadku innych antybiotyków makrolidowych nie należyoczekiwać, że hemodializa ani dializa otrzewnowa mogą wpłynąć korzystnie ani znacząco nastężenie klarytromycyny w surowicy.

5 WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

DE/H/5210/001-002/IB/004

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego, makrolidy

Kod ATC: J01FA09

Mechanizm działania

Klarytromycyna jest antybiotykiem należącym do grupy makrolidów. Przejawia działanieprzeciwbakteryjne poprzez wybiórcze wiązanie się z podjednostką 50S rybosomów wrażliwychdrobnoustrojów, zapobiegając przemieszczaniu się aktywowanych aminokwasów. Hamuje towewnątrzkomórkową syntezę białka w komórkach wrażliwych bakterii.

Metabolit klarytromycyny, 14-hydroksy-klarytromycyna - produkt metabolizmu związkumacierzystego, również wykazuje działanie przeciwbakteryjne. Jego działanie jest słabsze niżzwiązku macierzystego w stosunku do większości baterii, w tym Mycobacterium spp. Wyjątkiemsą bakterie Haemophilus influenzae, w przypadku których metabolit klarytomycyny 14-hydroksydziała dwa razy silniej niż związek macierzysty.

Klarytromycyna działa bakteriobójczo na wiele szczepów bakterii.

Stężenia graniczne

Zgodnie z wytycznymi EUCAST (Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości),wersja 9.0, zdefiniowano następujące stężenia graniczne dla klarytromycyny:

Stężenia graniczne (minimalne stężenie hamujące – MIC, mg/l)Mikroorganizmy Wrażliwe (≤) Oporne (>)Staphylococcus spp. 1) 1 2Streptococcus spp. (grupy A, B, C 0,25 0,5oraz G) 1)

Streptococcus pneumonia 1) 0,25 0,5Moraxella catarrhalis 1) 0,25 0,5 1) Wrażliwość bakterii na klarytromycynę można określać używając erytromycyny.

Wrażliwość

In vitro klarytromycyna zazwyczaj wykazuje aktywność względem następujących organizmów:

Gatunki powszechnie wrażliwe Bakterie Gram-dodatnie

Staphylococcus aureus (wrażliwe na metycylinę);Streptococcus pyogenes (paciorkowce beta-hemolizujące z grupy A);paciorkowce alfa-hemolizujące (grupa viridans)Streptococcus pneumoniae Streptococcus agalactiae Listeria monocytogenes Bakterie Gram-ujemne Haemophilus influenzae Haemophilus parainfluenzaeMoraxella catarrhalis Neisseria gonorrhoeae Legionella pneumophila Bordetella pertussis Helicobacter pylori

DE/H/5210/001-002/IB/004

Campylobacter jejuni Mykoplazma Mycoplasma pneumoniaeUreaplasma urealyticumInne organizmy Chlamydia trachomatisMycobacterium aviumMycobacterium lepraeChlamydia pneumoniaeBeztlenowce

Bacteroides fragilis wrażliwe na makrolidy Clostridium perfringens gatunki z rodzaju Peptococcus Propionibacterium acnes

Klarytromycyna również działa bakteriobójczo na kilka szczepów bakterii. Obejmują oneHaemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcusagalactiae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Helicobacter pylori oraz gatunki zrodzaju Campylobacter.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Klarytromycyna szybko i dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego po podaniudoustnym. Aktywny mikrobiologicznie metabolit, 14-(R)-hydroksy-klarytromycyna, powstajewskutek efektu pierwszego przejścia. Klarytromycynę można podawać niezależnie odposiłków, ponieważ pokarm nie ma wpływu na jej dostępność biologiczną. Pokarmnieznacznie opóźnia wchłanianie klarytromycyny oraz tworzenie się metabolitu 14-hydroksylowego.

Dystrybucja

Klarytromycyna w niektórych tkankach osiąga stężenia, które są wielokrotnie wyższe niżstężenia we krwi krążącej. Zwiększone stężenia odnotowano zarówno w migdałkach, jak i wmiąższu płuc. Klarytromycyna przenika również do płynu w uchu środkowym w stężeniachprzewyższających stężenia w surowicy. W zakresie stężeń terapeutycznych klarytromycynawiąże się z białkami osocza w 80%.

Biotransformacja

Głównym metabolitem występującym w moczu jest 14-hydroksyklarytromycyna, stanowiąca 10-15% dawki.

Wydalanie

Największa część podanego produktu jest wydalana z kałem, pierwotnie z żółcią. 5-10%dawki leku wydala się z kałem w postaci niezmienionej.

Liniowość

Chociaż farmakokinetyka klarytromycyny nie jest liniowa, stan stacjonarny zostaje osiągnięty po 2 dniach podawania.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W trwających 4 tygodnie badaniach na zwierzętach zaobserwowano, iż toksycznośćklarytromycyny jest zależna od dawki oraz czasu trwania terapii. U wszystkich badanychgatunków pierwsze objawy toksyczności dotyczyły wątroby, przy czym zmiany u małp i psów

DE/H/5210/001-002/IB/004

dostrzeżono w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia eksperymentu. Układowe stężenia leku,związane z toksycznością, nie są znane, lecz dawki toksyczne (300 mg/kg mc./dobę) byłyewidentnie wyższe od zalecanych dawek terapeutycznych u ludzi. Toksyczny wpływ natkanki dotyczył takich organów, jak: żołądek, grasica wraz z innymi tkankami limfoidalnymioraz nerki. Klarytromycyna podawana w dawkach zbliżonych do terapeutycznych jedynie upsów wywoływała przekrwienie spojówki oraz łzawienie. Przy zastosowaniu dawki dobowej400 mg/kg mc. u niektórych psów i małp rozwinęły się zmętnienie rogówki i (lub) obrzęk.Klarytromycyna w badaniach in vitro oraz in vivo nie wykazywała wpływu genetoksycznego.

Badania toksycznego wpływu na rozrodczość dowiodły, iż dożylne podawanie królikomklarytromycyny w dawkach dwukrotnie większych od dawek klinicznych oraz podawaniedoustne małpom – w dawkach dziesięciokrotnie większych od dawek klinicznych prowadziłodo zwiększenia częstości występowania samoistnych poronień. Dawki te miały związek ztoksycznością względem matki. W badaniach na szczurach zasadniczo nie stwierdzonoembriotoksycznego bądź teratogennego wpływu klarytromycyny. Jednakże patologicznezmiany w układzie krążenia zauważono w dwóch badaniach na szczurach. którym podawanodawki 150 mg/kg mc. na dobę. U myszy otrzymujących dawki klarytromycyny 70 razywiększe od dawki klinicznej dochodziło do rozszczepu podniebienia ze zmienną częstością (3-30% przypadków). Klarytromycynę znaleziono w mleku samic w okresie laktacji.U trzydniowych myszy i szczurów wartości stężeń LD50 wynosiły w przybliżeniu połowęwartości ustalonych dla zwierząt dorosłych. Profil toksyczności u młodocianych zwierząt byłpodobny, jak u zwierząt dojrzałych, niemniej jednak wyniki niektórych badań wskazują nawzrost nefrotoksyczności u szczurzych noworodków. U młodocianych zwierząt stwierdzonoponadto niewielkie zmniejszenie liczby erytrocytów, trombocytów i leukocytów. Nie badanodziałania rakotwórczego klarytromycyny.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Kwasu metakrylowego i etylu akrylanu kopolimer (1:1), dyspersja 30% Makrogol 1500

Talk Karbomer

Krzemionka koloidalna bezwodna Sacharoza Aspartam (E 951) Guma ksantan (E 415) Cytrynian sodu

Sodu benzoesan (E 211) Tytanu dwutlenek (E 171)

Aromat mięty pieprzowej (zawierający substancje smakowe, skrobię zmodyfikowaną)Aromat tutti frutti (zawierający maltodekstrynę kukurydzianą, aromaty identyczne znaturalnymi, glikol propylenowy (E 1520), zmodyfikowaną skrobię kukurydzianą (E 1450),składniki nadające smak i zapach pochodzenia syntetycznego).

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata (granulat)

14 dni (przygotowana zawiesina)

DE/H/5210/001-002/IB/004

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 30C. Przygotowanej zawiesiny nie przechowywaćw lodówce, ani nie zamrażać.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Przezroczysta butelka z HDPE z zaznaczonym pierścieniem służącym do wypełnieniaodpowiednią objętością z wieczkiem posiadającym zabezpieczenie przed dziećmi z PP orazpolipropylenową nakrętką.

Każde opakowanie zawiera również półprzezroczystą strzykawkę doustną z PP o pojemności 5ml (z oznakowaniem CE i podziałką 1,25; 2,5; 3,75 i 5 ml) z tłokiem HDPE i adapterem LDPEdo butelki.

Wielkość opakowań:

1 butelka zawierająca 34,72 – 38,37 g granulatu do przygotowania 50 ml zawiesiny doustnej lub

1 butelka zawierająca 41,66 – 46,04 g granulatu do przygotowania 60 ml zawiesiny doustnej lub

1 butelka zawierająca 48,61 – 53,72 g granulatu do przygotowania 70 ml zawiesiny doustnej lub

1 butelka zawierająca 69,44 – 76,75 g granulatu do przygotowania 100 ml zawiesiny doustnej lub

1 butelka zawierająca 97,21 – 107,44 g granulatu do przygotowania 140 ml zawiesiny doustnej

Nie wszystkie wielkości opakowań mogą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego

do stosowania

Instrukcja sporządzenia zawiesiny

Krok A

Wyjąć butelkę z pudełka

Krok B

Odwrócić butelkę i wstrząsnąć, aby proszek w butelce nie przylegał do dna. Należy sprawdzić tospoglądając na odwróconą butelkę pod światło. Otworzyć nakrętkę zgodnie z poniższą instrukcją,podważyć i usunąć folię zabezpieczającą (patrz rysunek 2).

DE/H/5210/001-002/IB/004

Krok C

Powoli dodać wodę do poziomu pierścienia na butelce. Patrząc pod światło można sprawdzić, czybutelka jest napełniona do właściwego poziomu. Zamknąć butelkę, odwrócić i silnie wstrząsać przezokoło 1 minutę, aż proszek nie będzie przylegał do dna butelki (patrz rysunek 3). Należy spojrzeć naodwróconą butelkę pod światło, aby to sprawdzić.

Należy poczekać chwilę i jeżeli jest to potrzebne dodać więcej wody, aż do poziomu pierścienia, jak opisano w kroku D.

Krok D

W razie potrzeby, ponownie dodać wody do poziomu pierścienia na butelce. Jeżeli jest to potrzebnetrzymać butelkę pod światło, aby sprawdzić, czy butelka jest napełniona do właściwego poziomu.Zamknąć butelkę. Odwrócić i silnie wstrząsać do czasu, aż proszek nie będzie przylegał do dna butelki(patrz rysunek 3). Należy to sprawdzić trzymając odwróconą butelkę pod światło.

Instrukcja stosowania

1. Aby otworzyć butelkę, należy zdjąć nakrętkę (posiadającą zabezpieczenie przed otwarciem przez dzieci) przez naciśnięcie jej i jednoczesne odkręcanie w kierunku przeciwnym do ruchu wskazówek zegara.

2. Wyjąć z opakowania plastikową, okrągłą złączkę i wcisnąć ją w szyjkę butelki. Złączka powinna

być ściśle dopasowana i po jej założeniu nie należy jej wyjmować.

3. Wyjąć z opakowania doustną strzykawkę i upewnić się, że tłok jest wciśnięty do końca. W ten sposób należy pozbyć się powietrza, które może znajdować się w strzykawce.

4. Umieścić końcówkę doustnej strzykawki w otworze złączki.

5. Odwrócić butelkę do góry dnem. Trzymać butelkę w jednej ręce, a strzykawkę doustną w drugiej.

6. Trzymając doustną strzykawkę, powoli wysuwać jej tłok aż do napełnienia jej odpowiednią ilością zawiesiny, jaką należy podać dziecku.

DE/H/5210/001-002/IB/004

7. Obrócić butelkę dnem do dołu. Trzymając za pojemnik strzykawki wyjąć strzykawkę ze złączki.

8. Umieścić końcówkę strzykawki w ustach dziecka. Podawać lek naciskając delikatnie na tłok, ciągle podtrzymując strzykawkę. Nie należy ponaglać dziecka, należy dać mu czas na powolne połykanie leku. Można również przelać dawkę odmierzoną strzykawką na łyżeczkę i w ten sposób podać lek dziecku.

9. Zamknąć butelkę nakrętką.

10. Umyć strzykawkę doustną w ciepłej wodzie z mydłem, a następnie dobrze opłukać. Trzymać strzykawkę pod wodą wielokrotnie przesuwając tłok do góry i do dołu, aby mieć pewność, że jej wnętrze jest czyste. Strzykawkę przechowywać w higieniczny sposób, razem z lekiem.

Podawanie dawki zawiesiny

Lek Klabax EC może powodować gorzki posmak. Można temu zapobiec przez zjedzenie czegoś, wypicie soku lub wody tuż po przyjęciu zawiesiny.

Podanie wody lub soku po podaniu leku.