CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Lacosamide Glenmark, 50 mg, tabletki powlekaneLacosamide Glenmark, 100 mg, tabletki powlekaneLacosamide Glenmark, 150 mg, tabletki powlekaneLacosamide Glenmark, 200 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Lacosamide Glenmark, 50 mg, tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg lakozamidu.

Lacosamide Glenmark, 100 mg, tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg lakozamidu.

Lacosamide Glenmark, 150 mg, tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg lakozamidu.

Lacosamide Glenmark, 200 mg, tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg lakozamidu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana

Lacosamide Glenmark, 50 mg, tabletki powlekane

Różowawe, owalne tabletki powlekane o przybliżonych wymiarach 10 mm x 5 mm z wytłoczonymi literami„LAC” po jednej stronie oraz liczbą „50” po drugiej.

Lacosamide Glenmark, 100 mg, tabletki powlekane

Ciemnożółte, owalne tabletki powlekane o przybliżonych wymiarach 13 mm x 6 mm z wytłoczonymiliterami „LAC” po jednej stronie oraz liczbą „100” po drugiej.

Lacosamide Glenmark, 150 mg, tabletki powlekane

Łososiowe, owalne tabletki powlekane o przybliżonych wymiarach 15 mm x 7 mm z wytłoczonymi literami„LAC” po jednej stronie oraz liczbą „150” po drugiej.

Lacosamide Glenmark, 200 mg, tabletki powlekane

Niebieskie, owalne tabletki powlekane o przybliżonych wymiarach 16,5 mm x 7,5 mm z wytłoczonymiliterami „LAC” po jednej stronie oraz liczbą „200” po drugiej.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Lacosamide Glenmark jest wskazany w monoterapii w leczeniu napadów częściowych i częściowychwtórnie uogólnionych u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 4 latz padaczką.

Lacosamide Glenmark jest przeznaczony do stosowania w terapii wspomagającej:

1

• napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u osób dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 4 lat z padaczką;

• napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych u osób dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 4 lat z uogólnioną padaczką idiopatyczną.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Lakozamid musi być przyjmowany dwa razy na dobę (zwykle rano i wieczorem). Lakozamid można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłku.

W razie pominięcia dawki należy zalecić pacjentowi natychmiastowe przyjęcie pominiętej dawki,a następnie przyjęcie kolejnej dawki lakozamidu o zwykłej ustalonej porze. Jeśli do pory przyjęcia kolejnejdawki pozostało mniej niż 6 godzin, pacjentowi należy zalecić odczekanie i przyjęcie kolejnej dawkilakozamidu o zwykłej ustalonej porze. Nie należy przyjmować podwójnej dawki.

Młodzież i dzieci o masie ciała co najmniej 50 kg oraz dorośli

Poniższa tabela przedstawia zalecany schemat dawkowania u młodzieży i dzieci o masie ciała co najmniej 50 kg oraz dorosłych. Więcej informacji w poniższej tabeli.

Monoterapia Terapia wspomagająca Dawka początkowa 100 mg/dobę lub 200 mg/dobę 100 mg/dobę

Pojedyncza dawka nasycająca 200 mg 200 mg(jeżeli dotyczy)

Ustalanie dawki (stopniowe 50 mg dwa razy na dobę 50 mg dwa razy na dobęzwiększanie dawki) (100 mg/dobę) w odstępach (100 mg/dobę) w odstępach tygodniowych tygodniowych

Maksymalna zalecana dawka do 600 mg/dobę do 400 mg/dobę

Monoterapia (w leczeniu napadów częściowych)Zalecana dawka początkowa to 50 mg dwa razy na dobę. Po jednym tygodniu należy ją zwiększyć do wstępnej dawki terapeutycznej wynoszącej 100 mg dwa razy na dobę.

Leczenie lakozamidem można również rozpocząć od dawki 100 mg dwa razy na dobę na podstawiedokonanej przez lekarza oceny wymaganego obniżenia liczby napadów padaczkowych w zestawieniuz potencjalnymi działaniami niepożądanymi.

W zależności od odpowiedzi na leczenie i jego tolerancji, dawkę podtrzymującą można dalej zwiększaćo 50 mg dwa razy na dobę (100 mg/dobę) w odstępach tygodniowych do maksymalnej zalecanej dawkiwynoszącej 300 mg dwa razy na dobę (600 mg/dobę).

W przypadku pacjentów, u których osiągnięto dawkę wyższą niż 400 mg/dobę i którzy wymagajązastosowania dodatkowego przeciwpadaczkowego produktu leczniczego, należy stosować się do opisanegoponiżej dawkowania podczas terapii wspomagającej.

Terapia wspomagająca (w leczeniu napadów częściowych lub w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych)

Zalecana dawka początkowa to 50 mg dwa razy na dobę. Po jednym tygodniu należy ją zwiększyć dowstępnej dawki terapeutycznej wynoszącej 100 mg dwa razy na dobę.

W zależności od odpowiedzi na leczenie i jego tolerancji dawkę podtrzymującą można dalej zwiększaćo 50 mg dwa razy na dobę (100 mg/dobę) w odstępach tygodniowych do maksymalnej zalecanej dawkidobowej wynoszącej 400 mg (200 mg dwa razy na dobę).

Rozpoczęcie leczenia lakozamidem z użyciem dawki nasycającej (wstępna monoterapia lub zmiana leczeniana monoterapię w leczeniu napadów częściowych, lub terapia wspomagająca w leczeniu napadówczęściowych, lub terapia wspomagająca w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych)Leczenie lakozamidem można również rozpocząć od pojedynczej dawki nasycającej wynoszącej 200 mg,

2

a następnie, po około 12 godzinach, zastosować schemat leczenia podtrzymującego obejmującegopodawanie 100 mg dwa razy na dobę (200 mg/dobę). Późniejsze dostosowanie dawki powinno byćuzależnione od indywidualnej odpowiedzi na leczenie oraz jego tolerancji i prowadzone jak podanopowyżej. Dawkę nasycającą można zastosować, jeśli lekarz stwierdzi, że uzasadnione jest szybkie uzyskanieefektu terapeutycznego i stanu stacjonarnego stężenia lakozamidu w osoczu. Należy ją podawać podkontrolą lekarza z uwzględnieniem możliwości częstszego występowania działań niepożądanychdotyczących ciężkich zaburzeń rytmu serca i ośrodkowego układu nerwowego (patrz punkt 4.8). Podawaniedawki nasycającej nie było oceniane w ostrych stanach chorobowych, takich jak stan padaczkowy.

Przerwanie stosowania

Zgodnie z obecną praktyką kliniczną, w razie konieczności przerwania leczenia zaleca się stopniowe odstawianie lakozamidu (np.: zmniejszając dawkę dobową o 200 mg/tydzień).

U pacjentów, u których dojdzie do ciężkich zaburzeń rytmu serca, należy przeprowadzić ocenę stosunkukorzyści klinicznych do ryzyka i w razie potrzeby przerwać podawanie lakozamidu.

Specjalne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 lat)

Dostosowanie dawki nie jest wymagane u osób w podeszłym wieku. U osób starszych należy wziąć poduwagę związane z wiekiem zmniejszenie klirensu nerkowego przy jednoczesnym zwiększeniu wartości AUC(patrz „Zaburzenia czynności nerek” poniżej oraz punkt 5.2). Dane kliniczne dotyczące leczenia padaczkiu osób w podeszłym wieku, w szczególności z wykorzystaniem dawek wyższych niż 400 mg na dobę, sąograniczone (patrz punkt 4.4, 4.8 i 5.1).

Zaburzenia czynności nerek

U dorosłych i dzieci z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny>30 ml/min) dostosowanie dawki nie jest wymagane. U dzieci o masie ciała co najmniej 50 kg orazpacjentów dorosłych z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, można rozważyćpodanie dawki nasycającej 200 mg, jednak należy zachować ostrożność podczas późniejszegodostosowywania dawki (>200 mg/dobę). U dzieci o masie ciała co najmniej 50 kg oraz pacjentów dorosłychz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnościąnerek, zaleca się stosowanie maksymalnej dawki 250 mg/dobę i należy zachować ostrożność podczasustalania dawki. Jeśli zalecana jest dawka nasycająca, po podaniu dawki inicjującej 100 mg przez pierwszytydzień, należy kontynuować leczenie, podając 50 mg dwa razy na dobę. U dzieci o masie ciała poniżej50 kg z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min) lub ze schyłkowąniewydolnością nerek, zaleca się zmniejszenie maksymalnej zalecanej dawki o 25%. U wszystkichpacjentów hemodializowanych zaleca się podawanie dodatkowo do 50% podzielonej dawki dobowejbezpośrednio po zakończeniu hemodializy. Leczenie pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerekpowinno przebiegać z zachowaniem ostrożności ze względu na niewielkie doświadczenie klinicznei kumulację metabolitu (o nieznanym działaniu farmakologicznym).

Zaburzenia czynności wątroby

Maksymalna zalecana dawka u dzieci o masie ciała co najmniej 50 kg oraz pacjentów dorosłych z łagodnymilub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby to 300 mg/dobę. Ustalanie dawki u tych pacjentówpowinno być prowadzone ostrożnie ze względu na możliwe współistnienie zaburzeń czynności nerek.U młodzieży i dorosłych o masie ciała co najmniej 50 kg można rozważyć podanie dawki nasycającej200 mg, jednak należy zachować ostrożność podczas późniejszego ustalania dawki (>200 mg/dobę). Woparciu o dane dotyczące dorosłych, u dzieci o masie ciała poniżej 50 kg z łagodnymi i umiarkowanymizaburzeniami czynności wątroby zaleca się zmniejszenie maksymalnej dawki o 25%. Nie badanofarmakokinetyki lakozamidu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).Dorosłym i dzieciom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lakozamid można podawać wyłącznie, gdyspodziewane korzyści z leczenia przeważają nad ryzykiem. Na podstawie uważnej obserwacji aktywnościchoroby i możliwych działań niepożądanych u pacjenta, konieczne może być dostosowanie dawki.

Dzieci i młodzież

Lekarz powinien przepisać najwłaściwszą postać farmaceutyczną i moc leku w zależności od masy ciała pacjenta i dawki.

3

Młodzież i dzieci o masie ciała co najmniej 50 kg

Dawkowanie u młodzieży i dzieci o masie ciała co najmniej 50 kg jest takie samo, jak u pacjentów dorosłych(patrz powyżej).

Dzieci (w wieku od 4 lat) i młodzież o masie ciała poniżej 50 kg

Dawka jest ustalana w zależności od masy ciała. Z tego powodu zaleca się rozpoczęcie leczenia od syropu, anastępnie zmianę na tabletki, w razie potrzeby.

Monoterapia (w leczeniu napadów częściowych)

Zalecana dawka początkowa to 2 mg/kg mc./dobę. Po jednym tygodniu należy ją zwiększyć do wstępnejdawki terapeutycznej wynoszącej 4 mg/kg mc./dobę.

W zależności od odpowiedzi na leczenie i jego tolerancji, dawkę podtrzymującą można dalej zwiększaćo 2 mg/kg mc./dobę w odstępach tygodniowych. Dawkę należy zwiększać stopniowo, aż do uzyskaniaoptymalnej odpowiedzi. U dzieci o masie ciała poniżej 40 kg maksymalna zalecana dawka wynosi do12 mg/kg mc./dobę. U dzieci o masie ciała od 40 do poniżej 50 kg, maksymalna zalecana dawka wynosi10 mg/kg mc./dobę.

Poniższa tabela przedstawia zalecany schemat dawkowania w monoterapii u dzieci i młodzieży o masie ciała poniżej 50 kg.

Dawka początkowa 2 mg/kg mc./dobę

Pojedyncza dawka nasycająca Niezalecana

Ustalanie dawki (stopniowe zwiększanie dawki) 2 mg/kg mc./dobę co tydzieńMaksymalna zalecana dawka u pacjentów <40 kg do 12 mg/kg mc./dobęMaksymalna zalecana dawka u pacjentów ≥40 kg do 10 mg/kg mc./dobędo <50 kg

Terapia wspomagająca (w leczeniu napadów częściowych lub w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych)

Zalecana dawka początkowa to 2 mg/kg mc./dobę. Po jednym tygodniu należy ją zwiększyć do wstępnejdawki terapeutycznej wynoszącej 4 mg/kg mc./dobę.

W zależności od odpowiedzi na leczenie i jego tolerancji, dawkę podtrzymującą można dalej zwiększaćo 2 mg/kg mc./dobę w odstępach tygodniowych. Dawkę należy stopniowo dostosowywać aż do uzyskaniaoptymalnej odpowiedzi. U dzieci o masie ciała poniżej 20 kg, ze względu na zwiększony w porównaniu dodorosłych klirens, maksymalna zalecana dawka wynosi do 12 mg/kg mc./dobę. U dzieci o masie ciała od 20do poniżej 30 kg, maksymalna zalecana dawka wynosi 10 mg/kg mc./dobę, a u dzieci o masie ciała od 30 doponiżej 50 kg, maksymalna dawka wynosi 8 mg/kg mc./dobę, chociaż w badaniach otwartych (patrz punkty

4.8 i 5.2) niewielkiej grupie takich dzieci podawano dawkę do 12 mg/kg mc./dobę.

Poniższa tabela przedstawia zalecany schemat dawkowania w terapii wspomagającej u dzieci i młodzieży o masie ciała poniżej 50 kg.

Dawka początkowa 2 mg/kg mc./dobę

Pojedyncza dawka nasycająca Niezalecana

Ustalanie dawki (stopniowe zwiększanie dawki) 2 mg/kg mc./dobę co tydzieńMaksymalna zalecana dawka u pacjentów <20 kg do 12 mg/kg mc./dobęMaksymalna zalecana dawka u pacjentów ≥20 kg do 10 mg/kg mc./dobędo <30 kg

Maksymalna zalecana dawka u pacjentów ≥30 kg do 8 mg/kg mc./dobę do <50 kg

Dawka nasycająca

Nie badano podawania dawki nasycającej u dzieci. Nie zaleca się stosowania dawki nasycającej u młodzieży i dzieci o masie ciała poniżej 50 kg.

4

Dzieci w wieku poniżej 4 lat

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności lakozamidu u dzieci w wieku poniżej4 lat. Brak dostępnych danych.

Sposób podawania

Lakozamid w postaci tabletek powlekanych jest przeznaczony do stosowania doustnego, można przyjmowaćgo z posiłkiem lub niezależnie od posiłku.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Rozpoznany blok przedsionkowo-komorowy II lub III stopnia.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Myśli i zachowania samobójcze

U pacjentów leczonych przeciwpadaczkowymi produktami leczniczymi w wielu wskazaniach opisywanoprzypadki myśli i zachowań samobójczych. Meta-analiza wyników randomizowanych, kontrolowanychplacebo badań klinicznych z zastosowaniem przeciwpadaczkowych produktów leczniczych wykazałaniewielkie zwiększenie ryzyka myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm tego zjawiska nie jest znany,a dostępne dane nie wykluczają występowania zwiększonego ryzyka w przypadku stosowania lakozamidu.Dlatego należy obserwować pacjentów pod kątem oznak myśli i zachowań samobójczych i rozważyćodpowiednie leczenie. Należy poradzić pacjentom (i ich opiekunom), aby w razie wystąpienia oznak myślii zachowań samobójczych zgłaszali się po pomoc medyczną (patrz punkt 4.8).

Rytm serca i przewodzenie

W badaniach klinicznych z lakozamidem obserwowano zależne od dawki wydłużenie odstępu PRw elektrokardiogramie. Lakozamid należy stosować ostrożnie u pacjentów z chorobami podstawowymisprzyjającymi występowaniu zaburzeń rytmu serca, na przykład pacjentów z rozpoznanymi zaburzeniamiprzewodzenia sercowego lub ciężkimi chorobami serca (np. niedokrwienie mięśnia sercowego/zawał,niewydolność serca, strukturalna choroba serca lub zaburzenia funkcjonowania kanałów sodowych), lub upacjentów leczonych produktami leczniczymi wpływającymi na przewodzenie serca, w tym lekamiprzeciwarytmicznymi i przeciwpadaczkowymi produktami leczniczymi blokującymi kanały sodowe (patrzpunkt 4.5), jak również u osób w podeszłym wieku.

U tych pacjentów należy rozważyć badanie EKG przed zwiększeniem dawki lakozamidu powyżej400 mg/dobę oraz po osiągnięciu stanu stacjonarnego.

W kontrolowanych placebo badaniach lakozamidu u pacjentów z padaczką nie opisywano przypadkówmigotania i trzepotania przedsionków; jednak obydwa działania zgłaszano w badaniach otwartychdotyczących padaczki oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu.

Po wprowadzeniu produktu do obrotu opisywano przypadki bloku przedsionkowo-komorowego (P-K)(w tym przypadki bloku P-K II stopnia lub wyższego). U pacjentów z chorobami sprzyjającymiwystępowaniu zaburzeń rytmu serca opisywano przypadki tachyarytmii. W rzadkich przypadkach tezdarzenia prowadziły do asystolii, zatrzymania czynności serca i śmierci u pacjentów z chorobamipodstawowymi sprzyjającymi występowaniu zaburzeń rytmu serca.

Należy poinformować pacjentów o objawach zaburzeń rytmu serca (np. spowolnionym, szybkim lubnieregularnym tętnie, kołataniu serca, skróconym oddechu, uczuciu oszołomienia, omdlenia). Jeśli wystąpiąte objawy, należy poradzić pacjentom, aby natychmiast zgłaszali się po pomoc medyczną.

Zawroty głowy (pochodzenia ośrodkowego)

5

Stosowanie lakozamidu wiązało się z występowaniem zawrotów głowy, co może zwiększyć częstośćprzypadkowych urazów i upadków. Z tego względu, należy zalecić pacjentom zachowanie ostrożności,dopóki nie poznają możliwych działań leku (patrz punkt 4.8).

Możliwość wystąpienia nowych lub zaostrzenia już występujących napadów mioklonicznych

Wystąpienie lub zaostrzenie napadów mioklonicznych zgłaszano zarówno u pacjentów dorosłych, jak ipacjentów pediatrycznych z PGTCS, szczególnie podczas dostosowywania dawki. U pacjentów z więcej niżjednym rodzajem napadów obserwowane korzyści z kontroli jednego rodzaju napadów należy rozważyćwzględem wszelkich stwierdzanych zaostrzeń innego rodzaju napadów.

Możliwość pogorszenia stanu klinicznego wyrażonego w zapisie elektroencefalograficznym w określonych

zespołach padaczkowych wieku dziecięcego.

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności lakozamidu u dzieci z zespołami padaczkowymi, w których współistnieją napady padaczkowe ogniskowe oraz uogólnione.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Lakozamid należy stosować ostrożnie u pacjentów leczonych produktami o znanym działaniu wydłużającymodstęp PR (w tym z przeciwpadaczkowymi produktami leczniczymi blokującymi kanały sodowe) i upacjentów leczonych produktami leczniczymi przeciwarytmicznymi. Analiza podgrup w badaniachklinicznych nie wykazała jednak dalszego wydłużania odstępu PR w elektrokardiogramach pacjentów,którym podawano jednocześnie karbamazepinę lub lamotryginę w badaniach klinicznych.

Dane z badań in vitro

Dostępne dane sugerują, że lakozamid na ogół wywołuje niewiele interakcji lekowych. Badania in vitrowskazują, że lakozamid w stężeniach w osoczu obserwowanych w badaniach klinicznych nie indukujeaktywności enzymów CYP1A2, CYP2B6 oraz CYP2C9 ani nie hamuje CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6,CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 oraz CYP 2E1. Badanie in vitro wykazało, że glikoproteina P nietransportuje lakozamidu w jelicie. Dane z badań in vitro wskazują, że enzymy CYP2C9, CYP2C19 iCYP3A4 mogą katalizować powstawanie metabolitu O-desmetylowego.

Dane z badań in vivo

Lakozamid nie hamuje ani nie indukuje enzymu CYP2C19 ani CYP3A4 w stopniu istotnym klinicznie.Lakozamid nie wpłynął na AUC midazolamu (metabolizowanego przez CYP3A4, lakozamid podawany dwarazy na dobę po 200 mg), ale Cmax midazolamu nieznacznie zwiększyło się (30%). Lakozamid nie wpływałna farmakokinetykę omeprazolu (metabolizowanego przez CYP2C19 i CYP3A4, lakozamid podawany dwarazy na dobę po 300 mg).

Omeprazol (40 mg raz na dobę), inhibitor CYP2C19, nie zwiększał w sposób istotny klinicznie ekspozycjiukładowej na lakozamid. Dlatego, jest mało prawdopodobne, aby umiarkowane inhibitory CYP2C19wpływały w sposób istotny klinicznie na ekspozycję układową na lakozamid.

Zaleca się zachowanie ostrożności w trakcie jednoczesnego leczenia silnymi inhibitorami CYP2C9 (np.flukonazol) i CYP3A4 (np. itrakonazol, ketokonazol, rytonawir, klarytromycyna), które mogą prowadzić dozwiększonego ogólnego narażenia na lakozamid. Interakcji tego typu nie wykazano w badaniach in vivo,jednak są one prawdopodobne na podstawie danych z badań in vitro.

Silne induktory enzymów, takie jak ryfampicyna lub ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum)mogą umiarkowanie zmniejszać ekspozycję układową na lakozamid. Dlatego, należy zachować ostrożnośćpodczas rozpoczynania lub kończenia leczenia tymi induktorami enzymów.

Przeciwpadaczkowe produkty lecznicze

W badaniach interakcji lakozamid nie wykazywał istotnego wpływu na stężenie karbamazepiny i kwasuwalproinowego w osoczu. Karbamazepina i kwas walproinowy nie wykazywały istotnego wpływu nastężenie lakozamidu w osoczu. Analizy farmakokinetyczne w populacji w różnych grupach wiekowych wykazały, że jednoczesne stosowanie innych przeciwpadaczkowych produktów leczniczych, o których

6

wiadomo, że indukują enzymy (karbamazepina, fenytoina, fenobarbital w różnych dawkach) zmniejszaekspozycję systemową na lakozamid o 25% u dorosłych i o 17% u dzieci i młodzieży.

Doustne środki antykoncepcyjne

W badaniu interakcji nie zaobserwowano istotnych klinicznie oddziaływań między lakozamidemi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi: etynyloestradiolem i lewonorgestrelem. Stężenia progesteronunie zmieniały się podczas jednoczesnego podawania tych produktów leczniczych.

Pozostałe

Badania interakcji wykazały, że lakozamid nie wpływa na farmakokinetykę digoksyny. Nie zaobserwowanoistotnych klinicznie interakcji między lakozamidem i metforminą.

Jednoczesne podawanie lakozamidu z warfaryną nie powoduje istotnych klinicznie zmian farmakokinetyki ani farmakodynamiki warfaryny.

Choć brak danych farmakokinetycznych dotyczących interakcji lakozamidu z alkoholem, nie można wykluczyć działania farmakodynamicznego.

Lakozamid wiąże się z białkami osocza w niewielkim stopniu, poniżej 15%. Dlatego, uważa się, że znacząceklinicznie interakcje z innymi produktami leczniczymi, zachodzące w mechanizmie wypierania z miejscwiązania z białkami osocza, są mało prawdopodobne.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Ogólne zagrożenie związane z padaczką i stosowaniem leków przeciwpadaczkowych.W przypadku wszystkich przeciwpadaczkowych produktów leczniczych wykazano, że u dzieci kobietleczonych z powodu padaczki wady rozwojowe występują 2-3 razy częściej niż około 3% obserwowanew ogólnej populacji. Obserwowano zwiększenie częstości wad rozwojowych w przypadku terapiiwielolekowej, jednak nie ustalono, w jakim stopniu leczenie i (lub) choroba są odpowiedzialne zawystąpienie wad.

Ponadto nie wolno przerywać skutecznego leczenia przeciwpadaczkowego, gdyż zaostrzenie choroby jestszkodliwe dla matki i płodu.

Zagrożenie związane ze stosowaniem lakozamidu

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania lakozamidu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętachnie wykazały działania teratogennego u szczurów i królików, ale obserwowano działanie toksyczne nazarodki tych zwierząt po zastosowaniu dawek toksycznych dla samic (patrz punkt 5.3). Zagrożenie dlaczłowieka nie jest znane.

Lakozamidu nie wolno stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne (jeśli korzyść dlamatki zdecydowanie nie przewyższa potencjalnego zagrożenia dla płodu). Jeśli kobieta zdecyduje się zajśćw ciążę, należy ponownie dokładnie rozważyć dalsze stosowanie produktu leczniczego.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy lakozamid przenika do mleka matki u ludzi. Nie można wykluczyć zagrożenia dlanoworodków ani dzieci. Badania na zwierzętach wykazały, że lakozamid przenika do mleka. Ze względówbezpieczeństwa należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia lakozamidem.

Płodność

Nie zaobserwowano niepożądanego wpływu na płodność samic ani samców szczurów po podaniu dawek, poktórych ekspozycja na lakozamid (AUC, pole pod krzywą) była mniej niż dwa razy większa od ekspozycjina lakozamid (AUC, pole pod krzywą) u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

7

Lakozamid wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwaniamaszyn. Leczenie lakozamidem wiązało się z występowaniem zawrotów głowy i niewyraźnego widzenia.W związku z tym, należy poinformować pacjentów, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwalipotencjalnie niebezpiecznych urządzeń mechanicznych, dopóki nie przekonają się, jak lakozamid wpływa naich zdolność do wykonywania takich czynności.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Według zbiorczej analizy danych z kontrolowanych placebo badań klinicznych dotyczących leczeniawspomagającego 1308 pacjentów z napadami częściowymi, 61,9% pacjentów z grupy przyjmującejlakozamid oraz 35,2% pacjentów z grupy przyjmującej placebo zgłosiło co najmniej 1 działanieniepożądane. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (≥10 %) podczas leczenia lakozamidembyły: zawroty głowy (pochodzenia ośrodkowego), bóle głowy, nudności i podwójne widzenie. Nasilenieobjawów było zwykle łagodne do umiarkowanego. Niektóre były zależne od dawki i można było jezłagodzić zmniejszając dawkę. Częstość występowania i stopień ciężkości działań niepożądanych ze stronyośrodkowego układu nerwowego (OUN) i przewodu pokarmowego zazwyczaj zmniejszały się z upływemczasu.

We wszystkich badaniach kontrolowanych placebo odsetek przerwania leczenia z powodu działańniepożądanych wynosił 12,2% u pacjentów otrzymujących lakozamid oraz 1,6% u pacjentów otrzymującychplacebo. Najczęstszym działaniem niepożądanym prowadzącym do przerywania leczenia lakozamidem byłyzawroty głowy (pochodzenia ośrodkowego).

Występowanie działań niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego, takich jak zawroty głowy, może być częstsze po podaniu dawki nasycającej.

Na podstawie analizy danych z badania klinicznego mającego na celu wykazanie co najmniej równoważnejskuteczności (ang. non-inferiority) monoterapii, w którym porównywano stosowanie lakozamidui karbamazepiny o kontrolowanym uwalnianiu (ang. controlled release, CR), ustalono, że najczęstszymidziałaniami niepożądanymi (≥10 %) lakozamidu były ból głowy oraz zawroty głowy. Częstość przypadkówprzerwania leczenia z powodu działań niepożądanych wyniosła 10,6% u pacjentów otrzymującychlakozamid oraz 15,6% u pacjentów otrzymujących karbamazepinę CR.

Profil bezpieczeństwa stosowania lakozamidu zgłaszany w badaniu przeprowadzonym z udziałem pacjentóww wieku czterech lat i starszych z uogólnioną padaczką idiopatyczną z napadami toniczno-klonicznymipierwotnie uogólnionymi (ang. primary generalised tonic-clonic seizures, PGTCS) był zgodny z profilembezpieczeństwa przedstawionym w zbiorczej analizie danych z badań klinicznych kontrolowanych placebodotyczących napadów częściowych. Dodatkowymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi u pacjentów zPGTCS były padaczka miokloniczna (2,5% w grupie przyjmującej lakozamid w porównaniu z 0% w grupieprzyjmującej placebo) i ataksja (3,3% w grupie przyjmującej lakozamid w porównaniu z 0% w grupieprzyjmującej placebo). Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były zawroty głowy i senność.Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania stosowania lakozamidu byłyzawroty głowy i myśli samobójcze. Wskaźnik przerwania leczenia z powodu wystąpienia działańniepożądanych wynosił 9,1% w grupie przyjmującej lakozamid i 4,1% w grupie przyjmującej placebo.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W poniższej tabeli przedstawiono częstości poszczególnych działań niepożądanych zgłaszanychw badaniach klinicznych oraz dane z okresu po wprowadzeniu produktu do obrotu. Częstości zdefiniowanow następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (od ≥ 1/1 000 do< 1/100), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdejgrupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym sięnasileniem.

8

Klasyfikacja

układów

narządowych

Zaburzenia krwi

i układu chłonnego

Zaburzenia układu

immunologicznego

Bardzo często Często Niezbyt często Częstość

nieznana

Agranulocytoza(1)

Nadwrażliwość na

lek(1)

Wysypka

polekowa z

eozynofilią

i objawami

narządowymi

(zespół

DRESS)(1,2)

Zaburzenia

psychiczne

Zaburzenia układu

nerwowego

Zawroty

głowy

(pochodzenia

ośrodkowego)

Ból głowy

Depresja

Stany splątania

Bezsenność(1)

Napady

miokloniczne(3)

Ataksja

Zaburzenia

równowagi

Zaburzenia

koordynacji

ruchowej

Zaburzenia

pamięci

Zaburzenia

poznawcze

Senność

Drżenie

Oczopląs

Hipestezja

Dyzartria

Agresja

Pobudzenie(1)

Nastrój euforyczny(1)

Zaburzenia

psychotyczne(1)

Próby samobójcze(1)

Myśli samobójcze

Omamy(1)

Omdlenia(2)

Zaburzenia

koordynacji ruchowej

Drgawki

Zaburzenia oka Podwójne

widzenie

Niewyraźne

widzenie

Zaburzenia ucha

i błędnika

Zawroty głowy

(pochodzenia

błędnikowego)

Szumy uszne

Zaburzenia serca Blok przedsionkowo-

komorowy(1, 2)

Bradykardia(1, 2)

Migotanie

przedsionków(1, 2)

Trzepotanie

przedsionków(1, 2)

Tachyarytmia

komorowa(1)

9

Zaburzenia

żołądka i jelit

Nudności Wymioty

Zaparcia

Wzdęcia

Niestrawność

Suchość w jamie

ustnej

Biegunka

Zaburzenia

wątroby i dróg

żółciowych

Nieprawidłowe

wyniki badań

czynności wątroby(2)

Zwiększona

aktywność enzymów

wątrobowych (>2x

Górna Granica

Normy)(1)

Zaburzenia skóry

i tkanki

podskórnej

Świąd

Wysypka(1)

Obrzęk

naczynioruchowy(1)

Pokrzywka(1)

Zespół Stevensa-

Johnsona(1)

Martwicze

toksyczne

oddzielanie się

naskórka(1)

Zaburzenia

mięśniowo-

szkieletowe

i tkanki łącznej

Bolesne skurcze

mięśni

Zaburzenia ogólne

i stany w miejscu

podania

Urazy, zatrucia

i powikłania po

zabiegach

Zaburzenia

chodu

Osłabienie

Zmęczenie

Drażliwość

Uczucie

upojenia

alkoholowego

Upadki

Uszkodzenia

skóry

Stłuczenia

(1) Działania niepożądane zgłoszone po wprowadzeniu produktu do obrotu. (2) Patrz „Opis wybranych działań niepożądanych”.

(3) Zgłaszane w ramach badań nad PGTCS.

Opis wybranych działań niepożądanych

Stosowanie lakozamidu wiąże się z zależnym od dawki wydłużeniem odstępu PR. Mogą wystąpić działanianiepożądane związane z wydłużeniem odstępu PR (np. blok przedsionkowo-komorowy, omdlenia,bradykardia).

W badaniach klinicznych terapii wspomagającej z udziałem pacjentów z padaczką niezbyt często zgłaszanodla lakozamidu w dawce 200 mg, 400 mg, 600 mg lub dla placebo występowanie działań niepożądanychw postaci bloku P-K pierwszego stopnia, odpowiednio: 0,7%, 0%, 0,5% oraz 0%. W badaniach tych niestwierdzano bloku P-K drugiego ani wyższego stopnia. Jednak po wprowadzeniu do obrotu, zgłaszanoprzypadki bloku P-K drugiego i trzeciego stopnia w związku z leczeniem lakozamidem. W badaniuklinicznym monoterapii, w którym porównywano stosowanie lakozamidu i karbamazepiny CR, wydłużenieodstępu PR w obu grupach było porównywalne.

Omdlenia w zbiorczych danych z badań klinicznych dotyczących leczenia wspomagającego występowały niezbyt często, a ich częstość w grupie chorych na padaczkę leczonych lakozamidem (n = 944) (0,1%)

10

i otrzymujących placebo (n = 364) (0,3%) była podobna. W badaniu klinicznym monoterapii, w którymporównywano stosowanie lakozamidu i karbamazepiny CR, omdlenia wystąpiły u 7/444 (1,6%) pacjentówleczonych lakozamidem oraz u 1/442 (0,2%) pacjentów otrzymujących karbamazepinę CR.W krótkookresowych badaniach klinicznych nie zgłaszano przypadków migotania ani trzepotaniaprzedsionków; jednak obydwa działania opisywano w otwartych badaniach dotyczących padaczki oraz powprowadzeniu produktu do obrotu.

Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych

W kontrolowanych badaniach lakozamidu u dorosłych pacjentów z częściowymi napadami padaczkowymiprzyjmujących jednocześnie 1 do 3 przeciwpadaczkowych produktów leczniczych, stwierdzanonieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby. Zwiększenie stężenia ALT do ≥ 3x Górna Granica Normy(GGN) wystąpiło u 0,7% (7/935) pacjentów przyjmujących lakozamid i u 0% (0/356) pacjentówprzyjmujących placebo.

Wielonarządowe reakcje nadwrażliwości

Zgłaszano wielonarządowe reakcje nadwrażliwości (tzw. wysypka polekowa z eozynofilią i objawaminarządowymi, zespół DRESS) u pacjentów leczonych niektórymi przeciwpadaczkowymi produktamileczniczymi. Reakcje te różnią się w zakresie objawów, jednak zazwyczaj występuje gorączka oraz wysypkai mogą dotyczyć udziału różnych układów narządowych. W razie podejrzenia wielonarządowej reakcjinadwrażliwości, należy przerwać leczenie lakozamidem.

Dzieci i młodzież

Profil bezpieczeństwa stosowania lakozamidu w badaniach z grupą kontrolną otrzymującą placebo (patrzszczegółowe informacje na temat badania w punkcie 5.1) i otwartych (n=408) w terapii wspomagającej udzieci w wieku od 4 lat z napadami częściowymi był zgodny z profilem bezpieczeństwa ustalonym udorosłych pacjentów, jednak częstość występowania niektórych działań niepożądanych (senność, wymioty,drgawki) była większa. W populacji dzieci i młodzieży zgłaszano też dodatkowe działania niepożądane(zapalenie nosogardła, gorączka, zapalenie gardła, zmniejszenie apetytu, letarg i zmiany zachowania):zapalenie nosogardła (15,7%), wymioty (14,7%), senność (14,0%), zawroty głowy (13,5%), gorączka(13,0%), drgawki (7,8%), zmniejszenie apetytu (5,9%), zapalenie gardła (4.7%), letarg (2,7%) i zmianyzachowania (1,7%).

Co najmniej jedno działanie niepożądane wystąpiło u łącznie 67,8% pacjentów przydzielonych losowo do grupy przyjmującej lakozamid i 58,1% przydzielonych losowo do grupy placebo.

Funkcjonowanie behawioralne, poznawcze i emocjonalne oceniane przy użyciu kwestionariusza AchenbachaCBCL i kwestionariusza BRIEF na początku badań oraz w ich trakcie, okazały się na ogół stabilne w trakcietrwania badania.

Pacjenci w podeszłym wieku

W badaniu monoterapii, w którym porównywano stosowanie lakozamidu i karbamazepiny CR, rodzajedziałań niepożądanych związanych z leczeniem lakozamidem u pacjentów w podeszłym wieku (≥65. rokużycia) wydawały się podobne do obserwowanych u pacjentów w wieku poniżej 65 lat. Jednak u pacjentóww podeszłym wieku, w porównaniu z młodszymi osobami dorosłymi, częściej (różnica ≥5%) występowałyupadki, biegunka i drżenia. Najczęstszym działaniem niepożądanym dotyczącym układu sercowo-naczyniowego u osób w podeszłym wieku, w porównaniu z młodszymi pacjentami dorosłymi, był blokprzedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia. W grupie leczonej lakozamidem wystąpił on u 4,8% (3/62)pacjentów w podeszłym wieku i u 1,6% (6/382) młodszych osób dorosłych. Częstość przypadkówprzerwania leczenia z powodu działań niepożądanych wyniosła 21,0% (13/62) u pacjentów w podeszłymwieku i 9,2% (35/382) u młodszych osób dorosłych w grupie leczonej lakozamidem. Różnice obserwowanepomiędzy pacjentami w podeszłym wieku a młodszymi osobami dorosłymi były podobne w grupiepacjentów przyjmujących lek porównawczy.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie

11

podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C

02-222 Warszawa

tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309

Strona internetowa:

https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy

Objawy obserwowane po przypadkowym lub zamierzonym przedawkowaniu lakozamidu związane sągłównie z OUN i układem pokarmowym.

• Rodzaje działań niepożądanych występujące u pacjentów, którym podano dawki większe niż 400 mg do 800 mg, nie różniły się klinicznie od działań występujących u pacjentów po podaniu zalecanych dawek lakozamidu.

• Obserwowane objawy po przyjęciu dawki większej niż 800 mg to: zawroty głowy, nudności, wymioty, napady padaczkowe (napady toniczno-kloniczne uogólnione, stan padaczkowy). Stwierdzano również: zaburzenia przewodzenia serca, wstrząs i śpiączkę. Zgłaszano przypadki śmiertelne po ostrym przedawkowaniu polegającym na jednorazowym przyjęciu kilku gramów lakozamidu.

Postępowanie

Nie istnieje swoiste antidotum w razie przedawkowania lakozamidu. Leczenie przedawkowania lakozamidu powinno obejmować ogólne środki podtrzymujące i w razie konieczności hemodializę (patrz punkt 5.2).

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwpadaczkowe, inne leki przeciwpadaczkowe, kod ATC: N03AX18

Mechanizm działania

Substancja czynna, lakozamid (R-2-acetamido-N-benzyl-3-metoksypropionamid) jest aminokwasemfunkcjonalizowanym.

Dokładny mechanizm działania przeciwpadaczkowego lakozamidu nie został w pełni poznany.Badania elektrofizjologiczne in vitro wykazały, że lakozamid wybiórczo nasila powolną inaktywacjęnapięciowo-zależnych kanałów sodowych, co prowadzi do stabilizacji nadmiernie pobudliwychneuronalnych błon komórkowych.

Działania farmakodynamiczne

Lakozamid wykazuje działanie przeciwdrgawkowe w wielu zwierzęcych modelach napadów częściowychi pierwotnie uogólnionych oraz opóźnionego rozwoju procesu kindlingu.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania (napady częściowe)

Dorośli

Monoterapia

Skuteczność lakozamidu w monoterapii ustalono w badaniu porównawczym z karbamazepiną CR mającym na celu wykazanie co najmniej równoważnej skuteczności (ang. non-inferiority), prowadzonym metodą

12

podwójnie ślepej próby w grupach równoległych w grupie 886 pacjentów w wieku co najmniej 16 lat z noworozpoznaną lub niedawno zdiagnozowaną padaczką. U pacjentów musiały występować niesprowokowanenapady padaczkowe częściowe lub częściowe wtórnie uogólnione. W ramach randomizacji, pacjentówprzydzielono w stosunku 1:1 do grupy leczonej karbamazepiną CR lub lakozamidem w tabletkach. Dawkabyła uzależniona od odpowiedzi na leczenie i mieściła się w przedziale 400–1200 mg/dobę dlakarbamazepiny CR oraz 200–600 mg/dobę dla lakozamidu. Czas trwania leczenia wynosił maksymalnie121 tygodni w zależności od odpowiedzi na leczenie.

Oszacowana z wykorzystaniem estymatora czasu przeżycia Kaplana-Meiera częstość przypadkówuwolnienia od napadów padaczkowych w okresie 6 miesięcy wyniosła 89,8% u pacjentów leczonychlakozamidem oraz 91,1% u pacjentów otrzymujących karbamazepinę CR. Skorygowana różnicabezwzględna pomiędzy metodami leczenia wyniosła -1,3% (95% CI: -5,5; 2,8). Oszacowanaz wykorzystaniem estymatora Kaplana-Meiera częstość przypadków uwolnienia od napadów padaczkowychw okresie 12 miesięcy wyniosła 77,8% u pacjentów leczonych lakozamidem oraz 82,7% u pacjentówotrzymujących karbamazepinę CR.

Częstość przypadków uwolnienia od napadów padaczkowych w okresie 6 miesięcy u pacjentów w wieku conajmniej 65 lat (62 pacjentów w grupie leczonej lakozamidem oraz 57 w grupie otrzymującej karbamazepinęCR) była podobna w obu grupach terapeutycznych. Częstość tych przypadków była zbliżona doobserwowanej w populacji ogólnej. W populacji osób w podeszłym wieku dawka podtrzymująca lakozamiduwyniosła 200 mg/dobę u 55 pacjentów (88,7%), 400 mg/dobę u 6 pacjentów (9,7%) a w przypadku1 uczestnika (1,6%) dawkę zwiększono do ponad 400 mg/dobę.

Zmiana leczenia na monoterapię

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lakozamidu po zmianie leczenia na monoterapię ocenionow wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próbyz wykorzystaniem historycznej grupy kontrolnej. W tym badaniu u 425 pacjentów w wieku 16–70 latz niekontrolowanymi napadami padaczkowymi częściowymi, którzy przyjmowali stałe dawki jednego lubdwóch dostępnych na rynku przeciwpadaczkowych produktów leczniczych, zmieniono leczenie namonoterapię lakozamidem, przydzielając w ramach randomizacji do grupy otrzymującej dawkę 400 mg lub300 mg na dobę (w stosunku 3:1). W grupie leczonych pacjentów, u których ukończono stopniowezwiększanie dawki i rozpoczęto odstawianie przeciwpadaczkowych produktów leczniczych (odpowiednio284 i 99 pacjentów), monoterapię kontynuowano przez 57–105 dni (mediana 71 dni) odpowiednio u 71,5%oraz 70,7% pacjentów w docelowym okresie obserwacji wynoszącym 70 dni.

Terapia wspomagająca

Skuteczność działania lakozamidu w leczeniu uzupełniającym w zalecanych dawkach (200 mg/dobę,400 mg/dobę) wykazano w 3 wieloośrodkowych, randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniachklinicznych trwających 12 tygodni. Lakozamid w dawce 600 mg/dobę okazał się również skutecznyw kontrolowanych badaniach w leczeniu uzupełniającym, jednak skuteczność była podobna doobserwowanej po dawce 400 mg/dobę, a pacjenci gorzej tolerowali dawkę 600 mg/dobę z powodu działańniepożądanych dotyczących OUN i przewodu pokarmowego. Dlatego nie zaleca się stosowania dawki600 mg/dobę. Maksymalna zalecana dawka to 400 mg/dobę. Wymienione badania z udziałem1308 pacjentów, u których napady częściowe występowały średnio od 23 lat, miały na celu ocenęskuteczności i bezpieczeństwa stosowania lakozamidu podawanego jednocześnie z 1-3

przeciwpadaczkowymi produktami leczniczymi u pacjentów z niekontrolowanymi napadami padaczkowymiczęściowymi i częściowymi wtórnie uogólnionymi. Ogólny odsetek pacjentów z 50% zmniejszeniemczęstości napadów wynosił, odpowiednio, 23%, 34% i 40% dla placebo, lakozamidu w dawce 200 mg/dobę ilakozamidu w dawce 400 mg/dobę.

Właściwości farmakokinetyczne i bezpieczeństwo stosowania pojedynczej, dożylnej dawki nasycającejlakozamidu określono w wieloośrodkowym badaniu otwartym, oceniającym bezpieczeństwo i tolerancję poszybkim włączeniu lakozamidu w pojedynczej dawce dożylnej (w tym 200 mg), a następnie po podaniudoustnym dawki (odpowiadającej dawce dożylnej) dwa razy na dobę, w terapii wspomagającej u dorosłychpacjentów w wieku od 16 do 60 lat z napadami częściowymi.

Dzieci i młodzież

Objawy kliniczne napadów częściowych są takie same u dzieci w wieku od 4 lat, jak u osób dorosłych. Dane dotyczące skuteczności lakozamidu u dzieci w wieku co najmniej 4 lata ekstrapolowano na podstawie danych dotyczących młodzieży i dorosłych z napadami częściowymi, u których spodziewana była podobna

13

odpowiedź, jeśli zastosowano dawkowanie odpowiednie dla dzieci (patrz punkt 4.2) i wykazanobezpieczeństwo stosowania (patrz punkt 4.8).

Skuteczność potwierdzoną na zasadach ekstrapolacji opisanych powyżej potwierdzono w podwójniezaślepionym badaniu z randomizacją i grupą kontrolną otrzymującą placebo. Badanie składało się z8-tygodniowego okresu wstępnego, po którym następował 6-tygodniowy okres stopniowego zwiększaniadawki. Kwalifikujący się pacjenci leczeni w stałym schemacie z zastosowaniem od 1 do nie więcej niż3 przeciwpadaczkowych produktów leczniczych, u których nadal wystąpiły co najmniej 2 częściowe napadydrgawkowe w okresie 4 tygodni przed badaniem przesiewowym, a faza bez napadów drgawkowych trwałakrócej niż 21 dni w okresie 8 tygodni przed włączeniem do okresu wstępnego badania, zostali losowoprzydzieleni do grupy otrzymującej placebo (n=172) lub grupy leczonej lakozamidem (n=171).

Podawanie leku rozpoczynano od dawki 2 mg/kg mc./dobę u uczestników o masie ciała poniżej 50 kg lub oddawki 100 mg/dobę u uczestników o masie ciała od 50 kg, w dwóch dawkach podzielonych. W okresiestopniowego zwiększania dawki, dawkę lakozamidu zwiększano w odstępach tygodniowych o 1-2 mg/kgmc./dobę u uczestników o masie ciała poniżej 50 kg lub o 50-100 mg/dobę u uczestników o masie ciała od50 kg do uzyskania docelowego zakresu dawek stosowanych w leczeniu podtrzymującym.

Aby zakwalifikować się do włączenia do 10-tygodniowego okresu leczenia podtrzymującego, uczestnicymusieli osiągnąć minimalną docelową dawkę dla ich kategorii wagowej w ostatnich 3 dniach okresuzwiększania dawki. W okresie leczenia podtrzymującego badani musieli pozostać na stałej dawcelakozamidu lub byli wycofywani i włączani do zaślepionego okresu modyfikacji dawki.

Odnotowano statystycznie istotne (p=0,0003) i klinicznie znaczące zmniejszenie częstości występowanianapadów częściowych w ciągu 28 dni od początku badania do okresu leczenia podtrzymującego w grupielakozamidu w porównaniu z grupą placebo. Zmniejszenie w porównaniu z placebo w analizie kowariancjiwyniosło 31,72% (95% CI: 16,342-44,277).

Ogólny odsetek pacjentów uzyskujących zmniejszenie częstości występowania napadów częściowych o conajmniej 50% w ciągu 28 dni od początku badania do okresu leczenia podtrzymującego wyniósł 52,9% wgrupie lakozamidu i 33,3% w grupie placebo.

Ocena jakości życia określona przy użyciu pediatrycznego kwestionariusza oceny jakości życia wskazała, żepacjenci w obu grupach (lakozamidu i placebo) mieli podobną i stabilną jakość życia związaną ze zdrowiempodczas całego okresu leczenia.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania (napady toniczno-kloniczne pierwotnie uogólnione)

Skuteczność lakozamidu w ramach leczenia wspomagającego stosowanego przez pacjentów w wiekuczterech lat i starszych z uogólnioną padaczką idiopatyczną z napadami toniczno-klonicznymi pierwotnieuogólnionymi (ang. primary generalized tonic-clonic seizures, PGTCS) ustalono w ramach 24-tygodniowego, randomizowanego, prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych,kontrolowanego placebo, wieloośrodkowego badania klinicznego. Badanie obejmowało 12 tygodniowywyjściowy okres historyczny i 4 tygodniowy wyjściowy okres prospektywny oraz 24-tygodniowy okresleczenia (w tym 6-tygodniowy okres dostosowywania dawki i 18- tygodniowy okres leczeniapodtrzymującego). Spełniający kryteria kwalifikacyjne pacjenci, przyjmujący stałą stabilną dawkę 1–3leków przeciwpadaczkowych z przynajmniej trzema udokumentowanymi PGTCS podczas 16-tygodniowegopołączonego okresu wyjściowego, zostali zrandomizowani w stosunku 1:1 do grupy przyjmującychlakozamid albo placebo (pacjenci w zbiorze pełnej analizy: lakozamid n=118, placebo n=121; z tego 8pacjentów w grupie wiekowej od ≥4 do <12 lat i 16 pacjentów w grupie wiekowej od ≥12 do <18 latprzyjmowało LCM, a, odpowiednio, 9 i 16 pacjentów przyjmowało placebo).

Dawki stosowane przez pacjentów zwiększano do osiągnięcia docelowej dawki stosowanej w okresieleczenia podtrzymującego wynoszącej, odpowiednio, 12 mg/kg/dobę u pacjentów o masie ciała poniżej 30kg, 8 mg/kg/dobę u pacjentów o masie ciała od 30 do mniej niż 50 kg albo 400 mg/dobę u pacjentów o masieciała wynoszącej 50 kg albo więcej.

14

Zmienna oceny skuteczności

Parametr

Placebo

N=121

Lacosamide

N=118

Czas do wystąpienia drugiego PGTCS

Mediana (dni) 77,0 -

Przedział ufności 95 % 49,0; 128,0 -

Lakozamid – placebo

Współczynnik ryzyka 0,540

Przedział ufności 95 % 0,377; 0,774

Wartość p < 0,001

Brak napadów

Estymata Kaplana-Meiera ze stratyfikacją (%) 17.2 31,3Przedział ufności 95 % 10,4; 24,0 22,8; 39.9Lakozamid – placebo 14,1Przedział ufności 95 % 3,2; 25,1Wartość p 0,011

Uwaga: W przypadku grupy przyjmującej lakozamid mediana czasu do wystąpienia drugiego PGTCS niemogła zostać oszacowana metodą Kaplana-Meiera, ponieważ u ˃50% pacjentów nie wystąpił drugi PGTCSprzed Dniem 166.

Wyniki w podgrupie pacjentów pediatrycznych były zgodne z wynikami uzyskanymi w populacji ogólnej wodniesieniu do pierwszorzędowych, drugorzędowych i innych punktów końcowych dotyczącychskuteczności.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Lakozamid po podaniu doustnym jest szybko i całkowicie wchłaniany.

Biodostępność lakozamidu w postaci tabletek po podaniu doustnym wynosi w przybliżeniu 100%. Popodaniu doustnym stężenie w osoczu niezmienionego lakozamidu szybko wzrasta i osiąga Cmax po0,5 godzinie do 4 godzin. Pokarm nie wpływa na szybkość i stopień wchłaniania.

Dystrybucja

Objętość dystrybucji wynosi w przybliżeniu 0,6 l/kg. Lakozamid wiąże się z białkami osocza w stopniu mniejszym niż 15%.

Metabolizm

95% podanej dawki wydalane jest z moczem w formie lakozamidu oraz jako metabolity. Metabolizm lakozamidu nie został w pełni scharakteryzowany.

Głównymi związkami wydalanymi z moczem jest niezmieniony lakozamid (około 40% dawki) oraz jegometabolit O-desmetylowy w ilości mniejszej niż 30%.

Frakcja polarna, będąca prawdopodobnie pochodnymi seryny, stanowiła około 20% związków w moczu,jednak była wykrywana jedynie w nieznacznych ilościach (0–2%) w osoczu niektórych pacjentów.Niewielkie ilości innych metabolitów były wykrywane w moczu (0,5–2%).

Dane z badań in vitro wskazują, że enzymy CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 mogą katalizować powstawaniemetabolitu O-desmetylowego, ale w badaniach in vivo nie potwierdzono, który izoenzym ma dominującyudział. Nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w ekspozycji na lakozamid po porównaniu jegofarmakokinetyki u osób intensywnie metabolizujących (z aktywnym enzymem CYP2C19) oraz słabometabolizujących (z nieaktywnym enzymem CYP2C19). Ponadto, badanie interakcji z omeprazolem(inhibitorem CYP2C19) nie wykazało istotnych klinicznie zmian stężenia lakozamidu w osoczu, cowskazuje, że znaczenie tego szlaku metabolicznego jest niewielkie. Stężenie metabolitu O-desmetylowego

15

lakozamidu w osoczu stanowi około 15% stężenia lakozamidu w osoczu. Ten główny metabolit nie ma znanego działania farmakologicznego.

Eliminacja

Lakozamid jest wydalany z krążenia ogólnego przede wszystkim drogą nerkową oraz biotransformacji. Podoustnym i dożylnym podaniu lakozamidu znakowanego radioizotopem wykryto około 95%radioaktywności w moczu oraz poniżej 0,5% w kale. Okres półtrwania w fazie eliminacji lakozamidu wynosiw przybliżeniu 13 godzin. Farmakokinetyka jest proporcjonalna do dawki i niezmienna w czasie z małązmiennością między- i wewnątrzosobniczą. Podczas stosowania dawek dwa razy na dobę stan stacjonarnyw osoczu jest uzyskiwany po 3 dniach. Stężenie w osoczu wzrasta przy współczynniku kumulacjiwynoszącym około 2.

Stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym po podaniu pojedynczej dawki nasycającej 200 mg jest podobne do stężenia osiąganego po zastosowaniu doustnym dawki 100 mg dwa razy na dobę.

Farmakokinetyka u specjalnych grup pacjentów

Płeć

W badaniach klinicznych wykazano, że płeć nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na stężenie lakozamidu w osoczu.

Zaburzenia czynności nerek

Wartość AUC dla lakozamidu zwiększała się o około 30% u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymizaburzeniami czynności nerek oraz o 60% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nereki schyłkową niewydolnością nerek, którzy wymagali hemodializy, w porównaniu do zdrowych ochotników.Wartość Cmax nie zmieniła się.

Lakozamid jest skutecznie usuwany z osocza podczas hemodializy. Po 4-godzinnej hemodializie wartośćAUC lakozamidu zmniejsza się o około 50%. Z tego względu zaleca się podanie dodatkowej dawki leku pohemodializie (patrz punkt 4.2). U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami nerek kilkakrotniewzrastała ekspozycja na metabolit O-desmetylowy. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, którzynie byli poddawani hemodializom, stężenie tego metabolitu było podwyższone i stale wzrastało w 24-godzinnym okresie pobierania próbek. Nie wiadomo, czy większa ekspozycja na metabolit u pacjentów zeschyłkową niewydolnością nerek może przyczyniać się do wystąpienia działań niepożądanych, jednak niewykryto jego aktywności farmakologicznej.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg Child-Pugh) obserwowanowiększe stężenia lakozamidu w osoczu (wzrost AUC o około 50% powyżej normy). Większa ekspozycjaczęściowo wynikała z zaburzeń czynności nerek u tych pacjentów. Oceniono, że spadek klirensupozanerkowego u pacjentów w tym badaniu spowodowało około 20% wzrost wartości AUC lakozamidu.Nie oceniano farmakokinetyki lakozamidu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrzpunkt 4.2).

Osoby w podeszłym wieku (powyżej 65 lat)

W badaniu z udziałem mężczyzn i kobiet w podeszłym wieku, w tym 4 pacjentów w wieku >75 lat, wartościAUC były wyższe niż u młodych mężczyzn o odpowiednio około 30% i 50%. Jest to częściowo związanez mniejszą masą ciała. Porównanie tych wartości po znormalizowaniu masy ciała wykazało różnicęodpowiednio o 26% i 23%. Zaobserwowano także większą zmienność ekspozycji. U pacjentów w podeszłymwieku, biorących udział w tym badaniu, klirens nerkowy lakozamidu był tylko nieznacznie zmniejszony.Ogólnie rzecz biorąc, uważa się, że nie trzeba zmniejszać dawki, chyba że jest to wskazane z powodupogorszenia czynności nerek (patrz punkt 4.2).

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny lakozamidu u dzieci określono w analizie farmakokinetycznej populacji napodstawie skąpych danych dotyczących stężenia w osoczu uzyskanych z jednego badania z randomizacją igrupą kontrolną otrzymującą placebo oraz trzech otwartych badań z udziałem 414 dzieci z padaczką w wieku

16

od 6 miesięcy od 17 lat. Zakres stosowanej dawki lakozamidu wynosił od 2 do 17,8 mg/kg mc./dobępodawane dwa razy na dobę, z maksymalną dawką 600 mg/dobę u dzieci o masie ciała co najmniej 50 kg.Typowy klirens osoczowy wynosił 1,04 l/h, 1,32 l/h i 1,86 l/h u dzieci i młodzieży o masie ciała,odpowiednio, 20 kg, 30 kg i 50 kg. Dla porównania, u pacjentów dorosłych (masa ciała 70 kg) klirensosoczowy oszacowano na 1,92 l/h.

Analiza farmakokinetyki populacyjnej z wykorzystaniem niewielkiej liczby próbek pobranych w ramachbadania nad PGTCS wykazała podobną ekspozycję u pacjentów z PGTCS i pacjentów z napadamiczęściowymi.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Stężenia lakozamidu w osoczu uzyskane w badaniach toksyczności były podobne lub jedynie nieznaczniewyższe od stężeń stwierdzanych u pacjentów, co oznacza, że margines ekspozycji u ludzi jest niewielki lubnie istnieje.

Badanie farmakologiczne bezpieczeństwa stosowania lakozamidu podawanego dożylnie znieczulonym psomwykazało przejściowe wydłużenie odstępu PR i czasu trwania zespołu QRS, a także spadek ciśnieniatętniczego krwi, najprawdopodobniej na skutek hamowania czynności serca. Te przejściowe zmianyrozpoczęły się, gdy zastosowano stężenia odpowiadające maksymalnej zalecanej dawce w warunkachklinicznych. Po podaniu dawek 15-60 mg/kg mc. znieczulonym psom i małpom Cynomolgus obserwowanozmniejszenie przewodzenia przedsionkowego i komorowego, blok i rozkojarzenie przedsionkowo-komorowe.

W badaniach toksyczności dawek wielokrotnych zaobserwowano niewielkie, odwracalne zmiany w wątrobieu szczurów, po zastosowaniu dawek około 3 razy większych niż w trakcie ekspozycji klinicznej. Zmiany tedotyczyły zwiększenia masy narządu, przerostu hepatocytów, zwiększenia stężeń enzymów wątrobowychw surowicy oraz podwyższenia stężenia cholesterolu całkowitego i triglicerydów. Oprócz przerostuhepatocytów nie zaobserwowano innych zmian histopatologicznych.

W badaniach oceniających toksyczny wpływ na rozród i rozwój osobniczy u gryzoni i królików nieobserwowano działania teratogennego, u szczurów natomiast odnotowano wzrost liczby martwych urodzeńi zgonów potomstwa w okresie okołoporodowym oraz nieznaczny spadek liczebności żywego miotu i masyciała potomstwa po dawkach toksycznych dla samicy. Narażenie układowe było podobne do spodziewanegopo ekspozycji klinicznej. Ponieważ nie można było zbadać wyższej ekspozycji u zwierząt, w związkuz toksycznością dla samic, dane są niewystarczające, aby w pełni scharakteryzować możliwą toksyczność dlazarodka i płodu oraz działanie teratogenne lakozamidu.

Badania u szczurów wykazały, że lakozamid i (lub) jego metabolity z łatwością przenikały barierę łożyskową.

U młodych szczurów i psów stwierdzane rodzaje toksyczności nie różniły się od obserwowanych u zwierzątdorosłych. U młodych szczurów odnotowano zmniejszenie masy ciała po narażeniu układowym byłopodobne do spodziewanego po narażeniu klinicznym. U młodych psów przejściowe i związane z dawkąobjawy kliniczne OUN zaczęły się pojawiać po narażeniu układowym niższym niż oczekiwane podczasnarażenia klinicznego.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Lacosamide Glenmark, 50 mg:

Rdzeń tabletki:

Celuloza mikrokrystaliczna (typ 101)Hydroksypropyloceluloza

Hydroksypropyloceluloza, niskopodstawiona (LH-21)Celuloza mikrokrystaliczna, krzemowana (HD 90)Krospowidon (typ B) Magnezu stearynian

Otoczka tabletki

17

Alkohol poliwinylowyMakrogol

Talk

Tytanu dwutlenek (E171)Żelaza tlenek czerwony (E172)Żelaza tlenek czarny (E172)Indygotyna, lak (E132)

Lacosamide Glenmark, 100 mg:

Rdzeń tabletki:

Celuloza mikrokrystaliczna (typ 101)Hydroksypropyloceluloza

Hydroksypropyloceluloza , niskopodstawiona (LH 21)Celuloza mikrokrystaliczna, krzemowana (HD 90)Krospowidon (typ B) Magnezu stearynian

otoczka tabletki

Alkohol poliwinylowyMakrogol

Talk

Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172)

Lacosamide Glenmark, 150 mg:

Rdzeń tabletki:

Celuloza mikrokrystaliczna (typ 101)Hydroksypropyloceluloza

Hydroksypropyloceluloza, niskopodstawiona (LH 21)Celuloza mikrokrystaliczna, krzemowana (HD 90)Krospowidon (typ B) Magnezu stearynian

Otoczka tabletki

Alkohol poliwinylowyMakrogol

Talk

Tytanu dwutlenek (E171)Żelaza tlenek żółty (E172)Żelaza tlenek czerwony (E172)Żelaza tlenek czarny (E172)

Lacosamide Glenmark, 200 mg:

Rdzeń tabletki:

Celuloza mikrokrystaliczna (typ 101)Hydroksypropyloceluloza

Hydroksypropyloceluloza, niskopodstawiona (LH 21)Celuloza mikrokrystaliczna, krzemowana (HD 90)Krospowidon (typ B) Magnezu stearynian

Otoczka tabletki

Alkohol poliwinylowyMakrogol

Talk

Tytanu dwutlenek (E171)Indygotyna, lak (E132)

18

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister z folii PVC/PVDC/Aluminium.

Każde opakowanie zawiera 14, 56, 84 lub 168 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU

neuraxpharm Arzneimittel GmbHElisabeth-Selbert Str. 2340764 Langenfeld

Niemcy

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Lacosamide Glenmark, 50 mg: 24478Lacosamide Glenmark, 100 mg: 24479Lacosamide Glenmark, 150 mg: 24480Lacosamide Glenmark, 200 mg: 24481

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 21.12.2017

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI

PRODUKTU LECZNICZEGO

19