CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Lacosamide Teva, 50 mg, tabletki powlekaneLacosamide Teva, 100 mg, tabletki powlekaneLacosamide Teva, 150 mg, tabletki powlekaneLacosamide Teva, 200 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

50 mg: Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg lakozamidu100 mg: Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg lakozamidu150 mg: Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg lakozamidu200 mg: Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg lakozamidu

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

100 mg: Każda tabletka powlekana zawiera 0,02 mg żółcieni pomarańczowej (E 110).150 mg: Każda tabletka powlekana zawiera 0,29 mg żółcieni pomarańczowej (E 110).200 mg: Każda tabletka powlekana zawiera 0,11 mg czerwieni koszenilowej (E 124).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana

50 mg: Różowe, owalne, dwuwypukłe tabletki powlekane z wytłoczeniem „50” po jednej stroniei gładkie po drugiej stronie. Wymiary ok. 9,7 x 4,3 mm.

100 mg: Żółte, owalne, dwuwypukłe tabletki powlekane z wytłoczeniem „100” po jednej stroniei gładkie po drugiej stronie. Wymiary ok. 12,1 x 5,4 mm.

150 mg: Pomarańczowe, owalne, dwuwypukłe tabletki powlekane z wytłoczeniem „150” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie. Wymiary ok. 14,0 x 6,6 mm.

200 mg: Niebieskie, owalne, dwuwypukłe tabletki powlekane z wytłoczeniem „200” po jednej stroniei gładkie po drugiej stronie. Wymiary ok. 15,6 x 7,8 mm.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Lacosamide Teva jest wskazany w monoterapii oraz w terapii wspomagającej w leczeniu napadówczęściowych i częściowych wtórnie uogólnionych u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 4 lat zpadaczką.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Lakozamid musi być przyjmowany dwa razy na dobę (zwykle rano i wieczorem).

W razie pominięcia dawki należy zalecić pacjentowi natychmiastowe przyjęcie pominiętej dawki, anastępnie przyjęcie kolejnej dawki lakozamidu o zwykłej ustalonej porze. Jeżeli do poryprzyjęciakolejnej dawki pozostało mniej niż 6 godzin, pacjentowi należy zalecić odczekanie iprzyjęcie kolejnej

dawki lakozamidu o zwykłej ustalonej porze. Nie należy przyjmować podwójnej dawki.

Młodzież i dzieci o masie ciała co najmniej 50 kg oraz dorośli

Poniższa tabela przedstawia zalecany schemat dawkowania u młodzieży i dzieci o masie ciała conajmniej 50 kg oraz dorosłych. Więcej informacji w poniższej tabeli.

Dawka początkowa

Monoterapia Terapia wspomagająca

100 mg/dobę lub 200 mg/dobę 100 mg/dobę

Pojedyncza dawka nasycająca

(jeżeli dotyczy)

200 mg 200 mg

Dostosowywanie (stopniowe

zwiększanie dawki)

50 mg dwa razy na dobę (100

mg/dobę) w odstępach

tygodniowych

50 mg dwa razy na dobę (100

mg/dobę) w odstępach

tygodniowych

Maksymalna zalecana dawka do 600 mg/dobę do 400 mg/dobę

Monoterapia

Zalecana dawka początkowa to 50 mg dwa razy na dobę. Po jednym tygodniu należy ją zwiększyć dowstępnej dawki terapeutycznej wynoszącej 100 mg dwa razy na dobę.

Leczenie lakozamidem można również rozpocząć od dawki 100 mg dwa razy na dobę na podstawiedokonanej przez lekarza oceny wymaganego obniżenia liczby napadów padaczkowych w zestawieniuz potencjalnymi działaniami niepożądanymi.

W zależności od odpowiedzi na leczenie i jego tolerancji, dawkę podtrzymującą można dalejzwiększać o 50 mg dwa razy na dobę (100 mg/dobę) w odstępach tygodniowych do maksymalnejzalecanej dawki wynoszącej 300 mg dwa razy na dobę (600 mg/dobę).

W przypadku pacjentów, u których osiągnięto dawkę przekraczającą 400 mg/dobę i którzy wymagajązastosowania dodatkowego przeciwpadaczkowego produktu leczniczego, należy stosować się doopisanego poniżej dawkowania podczas terapii wspomagającej.

Terapia wspomagająca

Zalecana dawka początkowa to 50 mg dwa razy na dobę. Po jednym tygodniu należy ją zwiększyć dowstępnej dawki terapeutycznej wynoszącej 100 mg dwa razy na dobę.

W zależności od odpowiedzi na leczenie i jego tolerancji dawkę podtrzymującą można dalejzwiększać o 50 mg dwa razy na dobę (100 mg/dobę) w odstępach tygodniowych do maksymalnejzalecanej dawki dobowej wynoszącej 400 mg (200 mg dwa razy na dobę).

Rozpoczęcie leczenia lakozamidem z użyciem dawki nasycającej

Leczenie lakozamidem można również rozpocząć od pojedynczej dawki nasycającej wynoszącej200 mg, a następnie, po około 12 godzinach, zastosować schemat leczenia podtrzymującegoobejmującego podawanie 100 mg dwa razy na dobę (200 mg/dobę). Późniejsze dostosowanie dawkipowinno być uzależnione od indywidualnej odpowiedzi na leczenie oraz jego tolerancji i prowadzonejak podano powyżej. Dawkę nasycającą można zastosować, jeśli lekarz stwierdzi, że uzasadnione jestszybkie uzyskanie efektu terapeutycznego i stanu stacjonarnego stężenia lakozamidu w osoczu.Należy ją podawać pod kontrolą lekarza z uwzględnieniem możliwości częstszego występowaniadziałań niepożądanych dotyczących ciężkich zaburzeń rytmu serca i ośrodkowego układu nerwowego(patrz punkt 4.8). Podawanie dawki nasycającej nie było oceniane w ostrych stanach chorobowych,takich jak stan padaczkowy.

Przerwanie stosowania

Zgodnie z obecną praktyką kliniczną, w razie konieczności przerwania leczenia zaleca się stopnioweodstawianie lakozamidu (np.: zmniejszając dawkę dobową o 200 mg/ tydzień).

U pacjentów, u których dojdzie do ciężkich zaburzeń rytmu serca, należy przeprowadzić ocenęstosunku korzyści klinicznych do ryzyka i w razie potrzeby przerwać podawanie lakozamidu.

Specjalne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 lat)

Zmniejszenie dawki nie jest wymagane u osób w podeszłym wieku. U osób starszych należy wziąćpod uwagę związane z wiekiem zmniejszenie klirensu nerkowego przy jednoczesnym zwiększeniuwartości AUC (patrz „Zaburzenia czynności nerek” poniżej oraz punkt 5.2).Dane kliniczne dotyczące leczenia padaczki u osób w podeszłym wieku, w szczególnościz wykorzystaniem dawek przekraczających 400 mg na dobę, są ograniczone (patrz punkt 4.4, 4.8i 5.1).

Zaburzenia czynności nerek

U dzieci i dorosłych z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirenskreatyniny >30 ml/min) dostosowanie dawki nie jest wymagane. U dzieci o masie ciała co najmniej 50kg oraz pacjentów dorosłych z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, możnarozważyć podanie dawki nasycającej 200 mg, jednak należy zachować ostrożność podczaspóźniejszego dostosowywania dawki (>200 mg/ dobę). U dzieci o masie ciała co najmniej 50 kg orazpacjentów dorosłych z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min) lub zeschyłkową niewydolnością nerek, zaleca się stosowanie maksymalnej dawki 250 mg/dobę; należyzachować ostrożność podczas ustalania dawki. Jeśli zalecana jest dawka nasycająca, po podaniu dawkiinicjującej 100 mg przez pierwszy tydzień, należy kontynuować leczenie, podając 50 mg dwa razy nadobę. U dzieci o masie ciała poniżej 50 kg z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirenskreatyniny ≤30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek, zaleca się zmniejszenie maksymalnejzalecanej dawki o 25%. U wszystkich pacjentów hemodializowanych zaleca się podawanie dodatkowodo 50% podzielonej dawki dobowej bezpośrednio po zakończeniu hemodializy.

Leczenie pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek powinno przebiegać z zachowaniemostrożności ze względu na niewielkie doświadczenie kliniczne i kumulację metabolitu (o nieznanymdziałaniu farmakologicznym).

Zaburzenia czynności wątroby

Maksymalna zalecana dawka u dzieci o masie ciała co najmniej 50 kg oraz pacjentów dorosłych złagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby to 300 mg/dobę. Ustalanie dawki utych pacjentów powinno być prowadzone ostrożnie ze względu na możliwe współistnienie zaburzeńczynności nerek. U młodzieży i dorosłych o masie ciała co najmniej 50 kg można rozważyć podaniedawki nasycającej 200 mg, jednak należy zachować ostrożność podczas późniejszego ustalania dawki(>200 mg/ dobę).W oparciu o dane dotyczące dorosłych, u dzieci o masie ciała poniżej 50 kg złagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby zaleca się zmniejszenie maksymalnejdawki o 25%. Nie badano farmakokinetyki lakozamidu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniamiczynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dorosłym i dzieciom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątrobylakozamid można podawać wyłącznie, gdy spodziewane korzyści z leczenia przeważają nad ryzykiem.Na podstawie uważnej obserwacji aktywności choroby i możliwych działań niepożądanych u pacjenta,konieczne może być dostosowanie dawki.

Dzieci i młodzież

Lekarz powinien przepisać najwłaściwszą postać farmaceutyczną i moc leku w zależności od masyciała pacjenta i dawki.

Młodzież i dzieci o masie ciała co najmniej 50 kg

Dawkowanie u młodzieży i dzieci o masie ciała co najmniej 50 kg jest takie samo, jak u pacjentówdorosłych (patrz powyżej).

Dzieci (w wieku od 4 lat) i młodzież o masie ciała poniżej 50 kg

Dawka jest ustalana w zależności od masy ciała. Z tego powodu zaleca się rozpoczęcie leczenia odsyropu, a następnie zmianę na tabletki, w razie potrzeby.

Monoterapia

Zalecana dawka początkowa to 2 mg/kg mc./dobę. Po jednym tygodniu należy ją zwiększyć dowstępnej dawki terapeutycznej wynoszącej 4 mg/kg mc./dobę.

W zależności od odpowiedzi na leczenie i jego tolerancji, dawkę podtrzymującą można dalejzwiększać o 2 mg/kg mc./dobę w odstępach tygodniowych. Dawkę należy zwiększać stopniowo, aż douzyskania optymalnej odpowiedzi. U dzieci o masie ciała poniżej 40 kg maksymalna zalecana dawkawynosi do 12 mg/kg mc./dobę. U dzieci o masie ciała od 40 do poniżej 50 kg, maksymalna zalecanadawka wynosi 10 mg/kg mc./dobę.

Poniższa tabela przedstawia zalecany schemat dawkowania w monoterapii u dzieci i młodzieży omasie ciała poniżej 50 kg.

Dawka początkowa 2 mg/kg mc./dobę

Pojedyncza dawka nasycająca Niezalecana Dostosowywanie (stopniowe zwiększanie dawki) 2 mg/kg mc./dobę co tydzieńMaksymalna zalecana dawka u pacjentów <40 kg do 12 mg/kg mc./dobę Maksymalna zalecana dawka u pacjentów ≥40 kg do <50 kg do10 mg/kg mc./dobę

Terapia wspomagająca

Zalecana dawka początkowa to 2 mg/ kg mc./dobę. Po jednym tygodniu należy ją zwiększyć dowstępnej dawki terapeutycznej wynoszącej 4 mg/kg mc./dobę.

W zależności od odpowiedzi na leczenie i jego tolerancji, dawkę podtrzymującą można dalejzwiększać o 2 mg/kg mc./dobę w odstępach tygodniowych. Dawkę należy zwiększać stopniowo douzyskania optymalnej odpowiedzi. Ze względu na zwiększony w porównaniu do dorosłych klirens, udzieci o masie ciała poniżej 20 kg maksymalna zalecana dawka wynosi do 12 mg/kg mc./dobę. Udzieci o masie ciała od 20 do poniżej 30 kg, maksymalna zalecana dawka wynosi 10 mg/kg mc./dobę,a u dzieci o masie ciała od 30 do poniżej 50 kg, maksymalna dawka wynosi 8 mg/kg mc./dobę,chociaż w badaniach otwartych (patrz punkt 4.8 i 5.2) niewielkiej grupie takich dzieci podawanodawkę do 12 mg/kg mc./dobę.

Poniższa tabela przedstawia zalecany schemat dawkowania w terapii wspomagającej u dzieci imłodzieży o masie ciała poniżej 50 kg.

Dawka początkowa 2 mg/kg mc./dobę

Pojedyncza dawka nasycająca Niezalecana

Dostosowywanie (stopniowe zwiększanie dawki) mg/kg 2 mg/kg mc./dobę co tydzieńMaksymalna zalecana dawka u pacjentów <20 kg do 12 mg/kg mc./dobę Maksymalna zalecana dawka u pacjentów ≥20 kg do <30 kg do 10 mg/kg mc./dobę

Maksymalna zalecana dawka u pacjentów ≥30 kg do <50 kg do 8 mg/kg mc./dobę

Dawka nasycająca

Nie badano podawania dawki nasycającej u dzieci. Nie zaleca się stosowania dawki nasycającej umłodzieży i dzieci o masie ciała poniżej 50 kg.

Dzieci w wieku poniżej 4 lat

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności lakozamidu u dzieci w wiekuponiżej 4 lat. Brak dostępnych danych.

Sposób podawania

Lacozamide Teva, tabletki powlekane jest przeznaczony do stosowania doustnego. Lakozamid możnaprzyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłku.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Rozpoznany blok przedsionkowo-komorowy II lub III stopnia.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Myśli i zachowania samobójcze

U pacjentów leczonych przeciwpadaczkowymi produktami leczniczymi w wielu wskazaniachopisywano przypadki myśli i zachowań samobójczych. Meta-analiza wyników randomizowanych,kontrolowanych placebo badań klinicznych z zastosowaniem przeciwpadaczkowych produktówleczniczych wykazała niewielkie zwiększenie ryzyka myśli i zachowań samobójczych. Mechanizmtego zjawiska nie jest znany, a dostępne dane nie wykluczają występowania zwiększonego ryzyka wprzypadku stosowania lakozamidu.

Dlatego należy obserwować pacjentów pod kątem oznak myśli i zachowań samobójczych i rozważyćodpowiednie leczenie. Należy poradzić pacjentom (i ich opiekunom), aby w razie wystąpienia oznakmyśli i zachowań samobójczych zgłaszali się po pomoc medyczną (patrz punkt 4.8).

Rytm serca i przewodzenie

W badaniach klinicznych z lakozamidem obserwowano zależne od dawki wydłużenie odstępu PRw elektrokardiogramie. Lakozamid powinien być stosowany z ostrożnością u pacjentówz chorobami podstawowymi sprzyjającymi występowaniu zaburzeń rytmu serca, na przykładpacjentów z z rozpoznanymi zaburzeniami przewodzenia sercowego lub ciężkimi chorobami serca(np. niedokrwienie mięśnia sercowego/zawał, niewydolność serca, strukturalna choroba serca lubzaburzenia funkcjonowania kanałów sodowych) lub u pacjentów leczonych produktami leczniczymiwpływającymi na przewodzenie serca, w tym lekami przeciwarytmicznymi i przeciwpadaczkowymiproduktami leczniczymi blokującymi kanały sodowe (patrz punkt 4.5) jak również u osób wpodeszłym wieku.

U tych pacjentów należy rozważyć badanie EKG przed zwiększeniem dawki lakozamidu powyżej400 mg/ dobę oraz po osiągnięciu stanu stacjonarnego.

W kontrolowanych placebo badaniach lakozamidu u pacjentów z padaczką nie opisywanoprzypadków migotania i trzepotania przedsionków, jednak obydwa działania zgłaszano w badaniachotwartych dotyczących padaczki oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu.

Po wprowadzeniu produktu do obrotu opisywano przypadki bloku przedsionkowo-komorowego (P-K)(w tym przypadki bloku P-K II stopnia lub wyższego). U pacjentów z chorobami sprzyjającymiwystępowaniu zaburzeń rytmu serca opisywano przypadki tachyarytmii. W rzadkich przypadkach tezdarzenia prowadziły do asystolii, zatrzymania czynności serca i śmierci u pacjentów z chorobamipodstawowymi sprzyjającymi występowaniu zaburzeń rytmu serca.

Należy poinformować pacjentów o objawach zaburzeń rytmu serca (np. spowolnionym, szybkim lubnieregularnym tętnie, kołataniu serca, skróconym oddechu, uczuciu oszołomienia i omdlenia). Jeśliwystąpią te objawy, należy poradzić pacjentom, aby natychmiast zgłaszali się po pomoc medyczną.

Zawroty głowy (pochodzenia ośrodkowego)

Stosowanie lakozamidu wiązało się z występowaniem zawrotów głowy, co może zwiększyć częstośćprzypadkowych urazów i upadków. Z tego względu należy zalecić pacjentom zachowanie ostrożności,dopóki nie poznają możliwych działań produktu leczniczego (patrz punkt 4.8).

Możliwość pogorszenia stanu klinicznego wyrażonego w zapisie elektroencefalograficznym wokreślonych pediatrycznych zespołach padaczkowych.

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności lakozamidu u dzieci z zespołamipadaczkowymi, w których współistnieją napady padaczkowe ogniskowe oraz uogólnione.

Lacosamide Teva 100 mg i 150 mg:

Ten produkt leczniczy zawiera żółcień pomarańczową (E110), która może powodować reakcje alergiczne.

Lacosamide Teva 200 mg:

Ten produkt leczniczy zawiera czerwień koszenilową (E124), która może powodować reakcje alergiczne.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Lakozamid należy stosować ostrożnie u pacjentów leczonych produktami o znanym działaniuwydłużającym odstęp PR (w tym przeciwpadaczkowymi produktami leczniczymi blokującymi kanałysodowe) i u pacjentów leczonych produktami leczniczymi przeciwarytmicznymi. Analiza podgrup wbadaniach klinicznych nie wykazała jednak dalszego wydłużania odstępu PR w elektrokardiogramachpacjentów, którym podawano jednocześnie karbamazepinę lub lamotryginę.

Dane z badań in vitro

Dostępne dane sugerują, że lakozamid na ogół wywołuje niewiele interakcji lekowych. Badaniain vitro wskazują, że lakozamid w stężeniach w osoczu obserwowanych w badaniach klinicznych nieindukuje aktywności enzymów CYP1A2, CYP2B6 oraz CYP2C9 ani nie hamuje CYP1A1, CYP1A2,CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 oraz CYP2E1. Badanie in vitro wykazało, żeglikoproteina P nie przenosi lakozamidu w jelicie. Dane z badań in vitro wskazują, że enzymyCYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 mogą katalizować powstawanie metabolitu O-desmetylowego.

Dane z badań in vivo

Lakozamid nie hamuje ani nie indukuje enzymu CYP2C19 ani CYP3A4 w stopniu istotnymklinicznie. Lakozamid nie wpłynął na AUC midazolamu (metabolizowanego przez CYP3A4,lakozamid podawany dwa razy na dobę po 200 mg), ale Cmax midazolamu uległo nieznacznemuzwiększeniu (30%). Lakozamid nie wpływał na farmakokinetykę omeprazolu (metabolizowanegoprzez CYP2C19 i CYP3A4, lakozamid podawany dwa razy na dobę po 300 mg).

Omeprazol (40 mg na dobę), inhibitor CYP2C19, nie zwiększał na poziomie istotnym klinicznieekspozycji układowej na lakozamid. Jest mało prawdopodobne, aby umiarkowane inhibitoryCYP2C19 wpływały w sposób istotny klinicznie na ekspozycję układową na lakozamid.Zaleca się zachowanie ostrożności w trakcie jednoczesnego leczenia silnymi inhibitorami CYP2C9(np. flukonazol) i CYP3A4 (np. itrakonazol, ketokonazol, rytonawir, klarytromycyna), które mogąprowadzić do zwiększonego ogólnego narażenia na lakozamid. Interakcji tego typu nie wykazanow badaniach in vivo, jednak są one prawdopodobne na podstawie danych z badań in vitro.

Silne induktory enzymów, takie jak ryfampicyna lub ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericumperforatum) mogą umiarkowanie zmniejszać ekspozycję układową na lakozamid. Dlatego należyzachować ostrożność podczas rozpoczynania lub kończenia leczenia tymi induktorami enzymów.

Przeciwpadaczkowe produkty lecznicze

W badaniach interakcji lakozamid nie wykazywał istotnego wpływu na stężenie karbamazepinyi kwasu walproinowego w osoczu. Karbamazepina i kwas walproinowy nie wykazywały istotnegowpływu na stężenie lakozamidu w osoczu. Analizy farmakokinetyczne w populacji w różnych grupachwiekowych wykazały, że jednoczesne stosowanie innych przeciwpadaczkowych produktówleczniczych, o których wiadomo, że indukują enzymy (karbamazepina, fenytoina, fenobarbital w

różnych dawkach) zmniejsza ekspozycję systemową na lakozamid o 25% u dorosłych i o 17% u dzieci i młodzieży.

Doustne środki antykoncepcyjne

W badaniu interakcji nie zaobserwowano istotnych klinicznie oddziaływań między lakozamidemi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi: etynyloestradiolem i lewonorgestrelem. Stężeniaprogesteronu nie zmieniały się podczas jednoczesnego podawania tych produktów leczniczych.

Pozostałe

Badania interakcji wykazały, że lakozamid nie wpływa na farmakokinetykę digoksyny. Niezaobserwowano istotnych klinicznie interakcji między lakozamidem i metforminą.Jednoczesne podawanie lakozamidu z warfaryną nie powoduje istotnych klinicznie zmianfarmakokinetyki ani farmakodynamiki warfaryny.

Choć brak danych farmakokinetycznych dotyczących interakcji lakozamidu z alkoholem, nie możnawykluczyć działania farmakodynamicznego.

Lakozamid wiąże się z białkami osocza w niewielkim stopniu, poniżej 15%. Dlatego uważa się, żemało prawdopodobne są znaczące klinicznie interakcje z innymi produktami leczniczymi, zachodzącew mechanizmie wypierania z miejsc wiązania z białkami osocza.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Ogólne zagrożenie związane z padaczką i stosowaniem leków przeciwpadaczkowych.W przypadku wszystkich przeciwpadaczkowych produktów leczniczych wykazano, że u dzieci kobietleczonych z powodu padaczki wady rozwojowe występują 2-3 razy częściej niż około 3%obserwowane w ogólnej populacji. Obserwowano zwiększenie częstości wad rozwojowych wprzypadku terapii wielolekowej, jednak stopień, w jakim leczenie i (lub) choroba są odpowiedzialne zawystąpienie wad nie został wyjaśniony.

Ponadto nie wolno przerywać skutecznego leczenia przeciwpadaczkowego, gdyż zaostrzenie chorobyjest szkodliwe dla matki i płodu.

Zagrożenie związane ze stosowaniem lakozamidu

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania lakozamidu u kobiet w ciąży. Badania nazwierzętach nie wykazały działania teratogennego u szczurów i królików, ale obserwowano działanietoksyczne na zarodki tych zwierząt po zastosowaniu dawek toksycznych dla samic (patrz punkt 5.3).Zagrożenie dla człowieka nie jest znane.

Lakozamidu nie wolno stosować w okresie ciąży, jeżeli nie jest to bezwzględnie konieczne (jeślikorzyść dla matki zdecydowanie nie przewyższa potencjalnego zagrożenia dla płodu). Jeżeli kobietazdecyduje się zajść w ciążę, należy ponownie dokładnie rozważyć dalsze stosowanie tego produktuleczniczego.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy lakozamid przenika do mleka matki u ludzi. Nie można wykluczyć zagrożenia dlanoworodków ani dzieci. Badania na zwierzętach wykazały, że lakozamid przenika do mleka. Zewzględów bezpieczeństwa należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia lakozamidem.

Płodność

Nie zaobserwowano wpływu na płodność samic ani samców szczurów po podaniu dawek, po którychekspozycja na lakozamid (AUC, pole pod krzywą) była do około dwóch razy większa od ekspozycjina lakozamid (AUC, pole pod krzywą) u ludzi, uzyskiwanej po podaniu maksymalnej zalecanej dawkidla ludzi.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Lakozamid ma niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwaniamaszyn. Leczenie lakozamidem wiązało się z występowaniem zawrotów głowy lub niewyraźnegowidzenia.

W związku z tym należy poinformować pacjentów, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwalipotencjalnie niebezpiecznych urządzeń mechanicznych, dopóki nie przekonają się jak lakozamidwpływa na ich zdolność do wykonywania takich czynności.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Według zbiorczej analizy danych z kontrolowanych placebo badań klinicznych dotyczących leczeniawspomagającego 1308 pacjentów z napadami częściowymi, 61,9% pacjentów z grupy przyjmującejlakozamid oraz 35,2% pacjentów z grupy przyjmującej placebo zgłosiło wystąpienie co najmniej1 działania niepożądanego. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (≥10%) podczasleczenia lakozamidem były: zawroty głowy (pochodzenia ośrodkowego), bóle głowy, nudnościi podwójne widzenie. Nasilenie objawów było zwykle łagodne do umiarkowanego. Niektóre byłyzależne od dawki i można było je złagodzić zmniejszając dawkę. Częstość występowania i stopieńciężkości działań niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i przewodupokarmowego zazwyczaj zmniejszały się z upływem czasu.

We wszystkich badaniach kontrolowanych placebo odsetek przerywania leczenia z powodu działańniepożądanych wynosił 12,2% u pacjentów otrzymujących lakozamid oraz 1,6% u pacjentówotrzymujących placebo. Najczęstszym działaniem niepożądanym prowadzącym do przerywanialeczenia lakozamidem były zawroty głowy (pochodzenia ośrodkowego).

Występowanie działań niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego, takich jak zawroty głowy, może być częstsze po podaniu dawki nasycającej.

Na podstawie analizy danych z badania klinicznego mającego na celu wykazanie co najmniejrównoważnej skuteczności (ang. non-inferiority) w przypadku monoterapii, w którym porównywanostosowanie lakozamidu i karbamazepiny o kontrolowanym uwalnianiu (ang. controlled release, CR),ustalono, że najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥10%) lakozamidu były ból głowy orazzawroty głowy. Częstość przypadków przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych wyniosła10,6% u pacjentów otrzymujących lakozamid oraz 15,6% u pacjentów otrzymujących karbamazepinęCR.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W poniższej tabeli przedstawiono częstości poszczególnych działań niepożądanych zgłaszanychw badaniach klinicznych oraz dane z okresu po wprowadzeniu produktu do obrotu. Częstościzdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do <1/10), niezbytczęsto (od ≥1/1000 do <1/100), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądanewymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Klasyfikacja

układów i

narządów

Zaburzenia krwi i

układu chłonnego

Bardzo często Często Niezbyt często Częstość nieznana

Agranulocytoza(1)

Zaburzenia układu

immunologicznego

Nadwrażliwość na

lek(1)

Wysypka

polekowa

z eozynofilią

i objawami

narządowymi

(zespół

DRESS)(1,2)

Zaburzenia

Psychiczne

Depresja

Stany splątania

Bezsenność(1)

Agresja

Pobudzenie(1)

Nastrój euforyczny(1)

Zaburzenia

psychotyczne(1)

Próby samobójcze(1)

Myśli samobójcze

Omamy(1)

Zaburzenia układu

Zawroty głowy

(pochodzenia

ośrodkowego)

Ból głowy

nerwowego

Zaburzenia oka Podwójne

widzenie

Zaburzenia

równowagi

Zaburzenia

pamięci

Zaburzenia

poznawcze

Senność

Drżenie

Oczopląs

Hipestezja

Dyzartria

Zaburzenia

uwagi

Parestezja

Niewyraźne

widzenie

Omdlenia (2)

Zaburzenia

koordynacji

ruchowej

Drgawki(3)

Zaburzenia ucha

i błędnika

Zawroty głowy

(pochodzenia

błędnikowego)

Szumy uszne

Zaburzenia serca Blok

przedsionkowo-

komorowy(1, 2)

Bradykardia(1, 2)

Migotanie

przedsionków (1, 2)

Trzepotanie

przedsionków (1, 2)

Zaburzenia żołądkaNudności Wymioty

i jelit Zaparcia

Wzdęcia

Niestrawność

Suchość w jamie

ustnej

Biegunka

Tachyarytmia

komorowa(1)

Zaburzenia

wątroby i dróg

żółciowych

Zaburzenia skóry i

tkanki podskórnej

Świąd

Wysypka(1)

Nieprawidłowe

wyniki badań

czynności

wątroby(2)

Zwiększona

aktywność

enzymów

wątrobowych

(>2xULN)(1)

Obrzęk

naczynioruchowy(1)

Pokrzywka(1)

Zespół Stevensa- Johnsona(1) Martwica toksyczno- rozpływna naskórka(1)

Zaburzenia

mięśniowo-

szkieletowe i tkanki

łącznej

Skurcze mięśni

Zaburzenia ogólne

i stany w miejscu

podania

Zaburzenia chodu

Osłabienie

Zmęczenie

Drażliwość

Uczucie upojenia

alkoholowego

Urazy, zatrucia i

powikłania po

zabiegach

Upadki

Uszkodzenia

skóry

Stłuczenia

(1) Działania niepożądane zgłoszone po wprowadzeniu produktu do obrotu. (2) Patrz „Opis wybranych działań niepożądanych”.(3) Zgłaszane w badaniach otwartych.

Opis wybranych działań niepożądanych

Stosowanie lakozamidu wiąże się z zależnym od dawki wydłużeniem odstępu PR. Mogą wystąpićdziałania niepożądane związane z wydłużeniem odstępu PR (np. blok przedsionkowo-komorowy,omdlenia, bradykardia).

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z padaczką (w terapii wspomagającej) niezbyt częstozgłaszano dla lakozamidu 200 mg, 400 mg, 600 mg i placebo występowanie działań niepożądanychw postaci bloku P-K pierwszego stopnia, odpowiednio: 0,7%; 0%; 0,5% oraz 0%. W badaniach tychnie stwierdzano bloku drugiego ani wyższego stopnia. Jednakże po dopuszczeniu produktuleczniczego do obrotu, zgłaszano przypadki bloku P-K drugiego i trzeciego stopnia w związkuz leczeniem lakozamidem.

W badaniu dotyczącym monoterapii, w którym porównywano stosowanie lakozamidu ikarbamazepiny CR, wydłużenie odstępu PR w obu grupach było porównywalne.Omdlenia w zbiorczych danych z badań klinicznych dotyczących leczenia wspomagającegowystępowały niezbyt często, a ich częstość w grupie chorych na padaczkę leczonych lakozamidem(n = 944) (0,1%) i otrzymujących placebo (n = 364) (0,3%) była podobna.

W badaniu dotyczącym monoterapii, w którym porównywano stosowanie lakozamidu ikarbamazepiny CR, omdlenia wystąpiły u 7/444 (1,6%) pacjentów leczonych lakozamidem oraz u1/442 (0,2%) pacjentów otrzymujących karbamazepinę CR.

W krótkookresowych badaniach klinicznych nie zgłaszano przypadków migotania ani trzepotaniaprzedsionków, jednak obydwa działania opisywano w otwartych badaniach dotyczących padaczki orazpo wprowadzeniu produktu do obrotu.

Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych

W kontrolowanych placebo badaniach lakozamidu u dorosłych pacjentów z częściowymi napadamipadaczkowymi przyjmujących 1 do 3 przeciwpadaczkowych produktów leczniczych jednocześnie,stwierdzano nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby. Zwiększenie stężenia ALT do ≥3x ULNwystąpiło u 0,7% (7/935) pacjentów przyjmujących lakozamid i u 0% (0/356) pacjentówprzyjmujących placebo.

Wielonarządowe reakcje nadwrażliwości

Zgłaszano wielonarządowe reakcje nadwrażliwości (tzw. wysypka polekowa z eozynofilią i objawaminarządowymi, zespół DRESS) u pacjentów leczonych niektórymi przeciwpadaczkowymi produktamileczniczymi. Niniejsze reakcje różnią się w zakresie objawów, jednak zazwyczaj występują gorączkaoraz wysypka i mogą być związane z udziałem różnych układów narządowych. W razie podejrzeniawielonarządowej reakcji nadwrażliwości, należy przerwać leczenie lakozamidem.

Dzieci i młodzież

Profil bezpieczeństwa stosowania lakozamidu w badaniach z grupą kontrolną otrzymującą placebo(patrz szczegółowe informacje na temat badania w punkcie 5.1) i otwartych (n=408) w terapiiwspomagającej u dzieci w wieku od 4 lat był zgodny z profilem bezpieczeństwa ustalonym udorosłych pacjentów, jednakże częstość występowania niektórych działań niepożądanych (senność,wymioty, drgawki) była większa. W populacji dzieci i młodzieży zgłaszano też dodatkowe działanianiepożądane (zapalenie nosogardła, gorączka, zapalenie gardła, osłabienie apetytu, letarg i zmianyzachowania): zapalenie nosogardła (15,7%), wymioty (14,7%), senność (14,0%), zawroty głowy(13,5%), gorączka (13,0%), drgawki (7,8%), osłabienie apetytu (5,9%), zapalenie gardła (4.7%), letarg(2,7%) i zmiany zachowania (1,7%).

Co najmniej jedno działanie niepożądane wystąpiło u łącznie 67,8% pacjentów przydzielonych losowodo grupy przyjmującej lakozamid i 58,1% przydzielonych losowo do grupy placebo.Funkcjonowanie behawioralne, poznawcze i emocjonalne oceniane przy użyciu kwestionariuszaAchenbacha CBCL i kwestionariusza BRIEF na początku badań oraz w ich trakcie, okazały się naogół stabilne w trakcie trwania badania.

Pacjenci w podeszłym wieku

W badaniu dotyczącym monoterapii, w którym porównywano stosowanie lakozamidui karbamazepiny CR, rodzaje działań niepożądanych związanych z leczeniem lakozamidemu pacjentów w podeszłym wieku (≥65. roku życia) wydawały się podobne do obserwowanychu pacjentów w wieku poniżej 65 lat. Jednak u pacjentów w podeszłym wieku, w porównaniuz młodszymi osobami dorosłymi, częściej (różnica ≥5%) występowały upadki, biegunka i drżenia.Najczęstszym działaniem niepożądanym, dotyczącym układu sercowo-naczyniowego u osóbw podeszłym wieku, w porównaniu z młodszymi pacjentami dorosłymi, był blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia. W grupie leczonej lakozamidem wystąpił on u 4,8% (3/62) pacjentóww podeszłym wieku i u 1,6% (6/382) młodszych osób dorosłych. Częstość przypadków przerwanialeczenia z powodu zdarzeń niepożądanych wyniosła 21,0% (13/62) u pacjentów w podeszłym wiekui 9,2% (35/382) u młodszych osób dorosłych w grupie leczonej lakozamidem. Różnice obserwowanepomiędzy pacjentami w podeszłym wieku a młodszymi osobami dorosłymi były podobne w grupiepacjentów przyjmujących lek porównawczy.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania

Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa,tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa:

https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy

Objawy obserwowane po przypadkowym lub zamierzonym przedawkowaniu lakozamidu związane są głównie z OUN i układem pokarmowym.

• Rodzaje działań niepożądanych występujące u pacjentów, którym podano dawki większe niż 400 mg do 800 mg, nie różniły się klinicznie od zdarzeń występujących u pacjentów po podaniu zalecanych dawek lakozamidu.

• Obserwowane objawy po przyjęciu dawki większej niż 800 mg/dobę to: zawroty głowy, nudności, wymioty, napady padaczkowe (napady toniczno-kloniczne uogólnione, stan padaczkowy). Stwierdzano również: zaburzenia przewodzenia serca, wstrząs i śpiączkę. Zgłaszano przypadki śmiertelne po ostrym przedawkowaniu polegającym na jednorazowym przyjęciu kilku gramów lakozamidu.

Postępowanie

Nie istnieje swoiste antidotum w razie przedawkowania lakozamidu. Leczenie przedawkowanialakozamidu powinno obejmować ogólne środki podtrzymujące i w razie konieczności hemodializę(patrz punkt 5.2).

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwpadaczkowe, inne leki przeciwpadaczkowe, kod ATC:N03AX18

Mechanizm działania

Substancja czynna, lakozamid (R-2-acetamido-N-benzyl-3-metoksypropionamid) jest aminokwasemfunkcjonalizowanym.

Dokładny mechanizm działania przeciwpadaczkowego lakozamidu nie został w pełni poznany.Badania elektrofizjologiczne in vitro wykazały, że lakozamid wybiórczo nasila powolną inaktywacjęnapięciowo-zależnych kanałów sodowych, co prowadzi do stabilizacji nadmiernie pobudliwychneuronalnych błon komórkowych.

Działania farmakodynamiczne

Lakozamid wykazuje działanie przeciwdrgawkowe w wielu zwierzęcych modelach napadówczęściowych i pierwotnie uogólnionych oraz opóźnionego rozwoju procesu rozniecania (kindlingu).W eksperymentach nieklinicznych lakozamid w połączeniu z lewetyracetamem, karbamazepiną,fenytoiną, walproinianem sodu, lamotryginą, topiramatem czy gabapentyną wykazywał synergistycznelub addytywne działanie przeciwdrgawkowe.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Dorośli

Monoterapia

Skuteczność lakozamidu w monoterapii ustalono w badaniu porównawczym z karbamazepiną CRmającym na celu wykazanie co najmniej równoważnej skuteczności (ang. non-inferiority),prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych z udziałem 886 pacjentów

w wieku co najmniej 16 lat z nowo rozpoznaną lub niedawno zdiagnozowaną padaczką. U pacjentówmusiały występować niesprowokowane napady padaczkowe częściowe lub częściowe wtórnieuogólnione. W ramach randomizacji, pacjentów przydzielono w stosunku 1:1 do grupy leczonejkarbamazepiną CR lub lakozamidem w tabletkach. Dawka była uzależniona od odpowiedzi naleczenie i mieściła się w przedziale 400–1200 mg/dobę w przypadku karbamazepiny CR oraz 200–600mg/dobę w przypadku lakozamidu. Czas trwania leczenia wynosił maksymalnie 121 tygodniw zależności od odpowiedzi na leczenie.

Oszacowana z wykorzystaniem estymatora czasu przeżycia Kaplana-Meiera częstość przypadkówuwolnienia od napadów padaczkowych w okresie 6 miesięcy wyniosła 89,8% u pacjentów leczonychlakozamidem oraz 91,1% u pacjentów otrzymujących karbamazepinę CR. Skorygowana różnicabezwzględna pomiędzy metodami leczenia wyniosła -1,3% (95% CI: -5,5; 2,8). Oszacowanaz wykorzystaniem estymatora Kaplana-Meiera częstość przypadków uwolnienia od napadówpadaczkowych w okresie 12 miesięcy wyniosła 77,8% u pacjentów leczonych lakozamidem oraz82,7% u pacjentów otrzymujących karbamazepinę CR.

Częstość przypadków uwolnienia od napadów padaczkowych w okresie 6 miesięcy u pacjentóww wieku co najmniej 65 lat (62 pacjentów w grupie leczonej lakozamidem oraz 57 w grupieotrzymującej karbamazepinę CR) była podobna w obu grupach terapeutycznych. Była przy tymzbliżona do obserwowanej w populacji ogólnej. W populacji osób w podeszłym wieku dawkapodtrzymująca lakozamidu wyniosła 200 mg/ dobę u 55 pacjentów (88,7%), 400 mg/ dobę u 6pacjentów (9,7%) a w przypadku 1 uczestnika (1,6%) dawkę zwiększono do ponad 400 mg/ dobę.

Zmiana leczenia na monoterapię

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lakozamidu podczas zmiany leczenia na monoterapięoceniono w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepejpróby z wykorzystaniem historycznej grupy kontrolnej. W tym badaniu u 425 pacjentów w wieku 16–70 lat z niekontrolowanymi napadami padaczkowymi częściowymi, którzy przyjmowali stałe dawkijednego lub dwóch dostępnych na rynku przeciwpadaczkowych produktów leczniczych, zmienionoleczenie na monoterapię lakozamidem, przydzielając w ramach randomizacji do grupy otrzymującejdawkę 400 mg lub 300 mg na dobę (w stosunku 3:1). W grupie leczonych pacjentów, u którychukończono stopniowe zwiększanie dawki i rozpoczęto odstawianie przeciwpadaczkowych produktówleczniczych (odpowiednio 284 i 99 pacjentów), monoterapię kontynuowano przez 57–105 dni(mediana 71 dni) odpowiednio u 71,5% oraz 70,7% pacjentów w docelowym okresie obserwacjiwynoszącym 70 dni.

Terapia wspomagająca

Skuteczność działania lakozamidu w leczeniu uzupełniającym w zalecanych dawkach (200 mg/dobę,400 mg/dobę) wykazano w 3 wieloośrodkowych, randomizowanych, kontrolowanych placebobadaniach klinicznych trwających 12 tygodni. Lakozamid 600 mg/dobę okazał się również skutecznyw kontrolowanych badaniach w leczeniu uzupełniającym, jednak skuteczność była podobna doobserwowanej po dawce 400 mg/dobę, a pacjenci gorzej tolerowali dawkę 600 mg/dobę z powodudziałań niepożądanych dotyczących OUN i przewodu pokarmowego. Dlatego nie zaleca sięstosowania dawki 600 mg/dobę. Maksymalną zalecaną dawką jest 400 mg/dobę. Wymienione badaniaz udziałem 1308 pacjentów, u których napady częściowe występowały średnio od 23 lat, miały na celuocenę skuteczności i bezpieczeństwa lakozamidu podawanego jednocześnie z 1-3 przeciwpadaczkowymi produktami leczniczymi u pacjentów z niekontrolowanymi napadamipadaczkowymi częściowymi i częściowymi wtórnie uogólnionymi. Ogólny odsetek pacjentów z 50%zmniejszeniem częstości napadów wynosił odpowiednio 23%, 34% i 40% dla placebo, lakozamidu200 mg/dobę i lakozamidu 400 mg/dobę.

Właściwości farmakokinetyczne i bezpieczeństwo stosowania pojedynczej, dożylnej dawkinasycającej lakozamidu określono w wieloośrodkowym badaniu otwartym, oceniającymbezpieczeństwo i tolerancję po szybkim włączeniu lakozamidu w pojedynczej dawce dożylnej (w tym200 mg), a następnie po podaniu doustnym dawki odpowiadającej dawce dożylnej dwa razy na dobę,w terapii wspomagającej u dorosłych pacjentów w wieku od 16 do 60 lat z napadami częściowymi.

Dzieci i młodzież

Napady częściowe mają taką samą manifestację kliniczną u dzieci w wieku od 4 lat, jak u osóbdorosłych. Dane dotyczące skuteczności lakozamidu u dzieci w wieku co najmniej 4 lataekstrapolowano na podstawie danych dotyczących młodzieży i dorosłych z napadami częściowymi, uktórych spodziewana była podobna odpowiedź, jeśli zastosowano dawkowanie odpowiednie dla dzieci(patrz punkt 4.2) i wykazano bezpieczeństwo stosowania (patrz punkt 4.8).

Skuteczność potwierdzoną na zasadach ekstrapolacji opisanych powyżej potwierdzono w podwójniezaślepionym badaniu z randomizacją i grupą kontrolną otrzymującą placebo. Badanie składało się z 8--tygodniowego okresu wyjściowego, po którym następował 6-tygodniowy okres stopniowegozwiększania dawki. Kwalifikujący się pacjenci leczeni w stałym schemacie z zastosowaniem od 1 donie więcej niż 3 przeciwpadaczkowych produktów leczniczych, u których nadal wystąpiły co najmniej2 częściowe napady drgawkowe w okresie 4 tygodni przed badaniem przesiewowym, faza beznapadów drgawkowych trwała krócej niż 21 dni w okresie 8 tygodni przed włączeniem do okresuwstępnego badania, zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo (n=172) lub grupyleczonej lakozamidem (n=171).

Podawanie leku rozpoczynano od dawki 2 mg/kg mc./dobę u uczestników o masie ciała poniżej 50 kg lub oddawki 100 mg/dobę u uczestników o masie ciała od 50 kg, w dwóch dawkach podzielonych. W okresistopniowego zwiększania dawki, dawkę lakozamidu zwiększano w odstępach tygodniowych o 1- 2 mg/kgmc./dobę u uczestników o masie ciała poniżej 50 kg lub o 50-100 mg/dobę u uczestników o masieciała od 50 kg do uzyskania docelowego zakresu dawek stosowanych wleczeniu podtrzymującym.Aby zakwalifikować się do włączenia do 10-tygodniowego okresu leczenia podtrzymującego,uczestnicy musieli osiągnąć minimalną docelową dawkę dla ich kategorii wagowej w ostatnich 3dniach okresu zwiększania dawki. W okresie leczenia podtrzymującego badanimusieli pozostać nastałej dawce lakozamidu lub byli wycofywani i włączani do zaślepionego okresu modyfikacji dawki.Odnotowano statystycznie istotną (p=0,0003) i klinicznie znaczącą redukcję częstości występowanianapadów częściowych w ciągu 28 dni od początku badania do okresu leczenia podtrzymującego wgrupie lakozamidu w porównaniu z grupą placebo. Redukcja w porównaniu z placebo w analiziekowariancji wyniosła 31,72% (95% CI: 16,342-44,277).

Ogólny odsetek pacjentów uzyskujących zmniejszenie częstości występowania napadów częściowycho co najmniej 50% w ciągu 28 dni od początku badania do okresu leczenia podtrzymującego wyniósł52,9% w grupie lakozamidu i 33,3% w grupie placebo.

Ocena jakości życia określona przy użyciu pediatrycznego kwestionariusza oceny jakości życiawskazała, że pacjenci w obu grupach (lakozamidu i placebo) mieli podobną i stabilną jakość życiazwiązaną ze zdrowiem podczas całego okresu leczenia.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Lakozamid po podaniu doustnym jest szybko i całkowicie wchłaniany. Biodostępność lakozamiduw postaci tabletek po podaniu doustnym wynosi w przybliżeniu 100%. Po podaniu doustnym stężeniew osoczu niezmienionego lakozamidu szybko wzrasta i osiąga Cmax po 0,5 godzinie do 4 godzin.Pokarm nie wpływa na szybkość i stopień wchłaniania.

Dystrybucja

Objętość dystrybucji wynosi w przybliżeniu 0,6 l/kg. Lakozamid wiąże się z białkami osoczaw stopniu mniejszym niż 15%.

Metabolizm

95% podanej dawki wydalane jest z moczem w formie lakozamidu oraz jako metabolity. Metabolizm lakozamidu nie został w pełni scharakteryzowany.

Głównymi związkami wydalanymi z moczem jest niezmieniony lakozamid (około 40% dawki) oraz jego metabolit O-desmetylowy (mniej niż 30%).

Frakcja polarna, będąca prawdopodobnie pochodnymi seryny, stanowiła około 20% związkóww moczu, jednak była wykrywana jedynie w nieznacznych ilościach (0–2%) w osoczu niektórychpacjentów. Niewielkie ilości innych metabolitów były również wykrywane w moczu (0,5–2%).

Dane z badań in vitro wskazują, że enzymy CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 mogą katalizowaćpowstawanie metabolitu O-desmetylowego, ale w badaniach in vivo nie potwierdzono, który izoenzymma dominujący udział. Nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w ekspozycji na lakozamid poporównaniu jego farmakokinetyki u osób intensywnie metabolizujących (z aktywnym enzymemCYP2C19) oraz słabo metabolizujących (z nieaktywnym enzymem CYP2C19). Ponadto, badanieinterakcji z omeprazolem (inhibitorem CYP 2C19) nie wykazało istotnych klinicznie zmian stężenialakozamidu w osoczu, co wskazuje, że znaczenie tego szlaku metabolicznego jest niewielkie.Stężenie metabolitu O-desmetylowego lakozamidu w osoczu stanowi w przybliżeniu 15% stężenialakozamidu w osoczu. Ten główny metabolit nie ma znanego działania farmakologicznego.

Eliminacja

Lakozamid jest wydalany z krążenia ogólnego przede wszystkim drogą nerkową orazbiotransformacji. Po doustnym i dożylnym podaniu znakowanego radioizotopem lakozamidu wykrytookoło 95% radioaktywności w moczu oraz poniżej 0,5% w kale. Okres półtrwania w fazie eliminacjilakozamidu wynosi w przybliżeniu 13 godzin. Farmakokinetyka jest proporcjonalna do dawki iniezmienna w czasie z małą zmiennością między- i wewnątrzosobniczą. Przy dawkowaniu dwa razyna dobę stan stacjonarny w osoczu jest uzyskiwany po 3 dniach. Stężenie w osoczu wzrasta przywspółczynniku kumulacji wynoszącym około 2.

Stężenie w osoczu po podaniu pojedynczej dawki nasycającej 200 mg jest podobne do stężeniaw stanie stacjonarnym osiąganego po zastosowaniu doustnym dawki 100 mg dwa razy na dobę.

Farmakokinetyka u specjalnych grup pacjentów

Płeć

Badania kliniczne wskazują, że płeć nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na stężenie lakozamidu w osoczu.

Zaburzenia czynności nerek

Wartość AUC dla lakozamidu zwiększała się o około 30% u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymizaburzeniami czynności nerek oraz o 60% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nereki schyłkową niewydolnością nerek, którzy wymagali hemodializy, w porównaniu do zdrowychochotników. Wartość Cmax nie ulegała zmianie.

Lakozamid jest skutecznie usuwany z osocza przy zastosowaniu hemodializy. Po 4-godzinnejhemodializie wartość AUC lakozamidu zmniejsza się o około 50%. Z tego względu zaleca się podaniedodatkowej dawki leku po hemodializie (patrz punkt 4.2). U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimizaburzeniami nerek kilkakrotnie wzrastała ekspozycja na metabolit O-desmetylowy.U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, którzy nie byli poddawani hemodializom, poziomtego metabolitu był podwyższony i stale wzrastał w 24-godzinnym okresie pobierania próbek. Niewiadomo, czy większa ekspozycja na metabolit u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek możeprzyczyniać się do wystąpienia działań niepożądanych, jednak nie wykryto jego aktywnościfarmakologicznej.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg Child-Pugh)obserwowano większe stężenia lakozamidu w osoczu (wzrost AUC o około 50% powyżej normy).Większa ekspozycja po części wynikała z zaburzeń czynności nerek u tych pacjentów. Oceniono, żespadek klirensu pozanerkowego u pacjentów w tym badaniu odpowiadał za około 20% wzrostuwartości AUC lakozamidu. Nie oceniano farmakokinetyki lakozamidu u pacjentów z ciężkimizaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2).

Osoby w podeszłym wieku (powyżej 65 lat)

W badaniu z udziałem mężczyzn i kobiet w podeszłym wieku, w tym 4 pacjentów w wieku >75 lat,wartości AUC były wyższe niż u młodych mężczyzn o odpowiednio około 30 i 50%. Jest to częściowo

związane z mniejszą masą ciała. Porównanie tych wartości po znormalizowaniu masy ciała wykazałoróżnicę odpowiednio o 26 i 23%. Zaobserwowano także większą zmienność ekspozycji.U pacjentów w podeszłym wieku, biorących udział w tym badaniu, klirens nerkowy lakozamidu byłtylko nieznacznie zmniejszony.

Ogólnie rzecz biorąc, uważa się, że nie trzeba zmniejszać dawki, chyba że jest to wskazane z powodu pogorszenia czynności nerek (patrz punkt 4.2).

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny lakozamidu u dzieci został określony w analizie farmakokinetycznejpopulacji na podstawie skąpych danych dotyczących stężenia w osoczu uzyskanych z jednego badaniaz randomizacją i grupą kontrolną otrzymująca placebo oraz trzech otwartych badań z udziałem 414dzieci z padaczką w wieku od 6 miesięcy od 17 lat. Zakres stosowanej dawki lakozamidu wynosił od 2do 17,8 mg/kg mc./dobę podawane dwa razy na dobę, z maksymalną dawką 600 mg/dobę u dzieci omasie ciała co najmniej 50 kg.

Typowy klirens osoczowy oszacowano na 1,04 l/h, 1,32 l/h i 1,86 l/h u dzieci i młodzieży o masieciała, odpowiednio, 20 kg, 30 kg i 50 kg. Dla porównania u pacjentów dorosłych (o masie ciała 70 kg)klirens osoczowy wynosił 1,92 l/h.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Stężenia lakozamidu w osoczu uzyskane w badaniach toksyczności były podobne lub jedynienieznacznie wyższe od stężeń obserwowanych u pacjentów, co oznacza, że margines ekspozycjiu ludzi jest niewielki lub nie istnieje.

Badanie farmakologiczne bezpieczeństwa stosowania lakozamidu podawanego dożylnie znieczulonympsom wykazało przejściowe wydłużenie odstępu PR i czasu trwania zespołu QRS,a także spadek ciśnienia tętniczego krwi, najprawdopodobniej na skutek hamowania czynności serca.Te przejściowe zmiany rozpoczęły się, gdy zastosowano stężenia odpowiadające maksymalnejzalecanej dawce w warunkach klinicznych. Po podaniu dawek 15-60 mg/kg mc. znieczulonym psomi małpom Cynomolgus obserwowano zmniejszenie przewodzenia przedsionkowego i komorowego,blok i rozkojarzenie przedsionkowo-komorowe.

W badaniach toksyczności dawek wielokrotnych zaobserwowano niewielkie, odwracalne zmianyw wątrobie u szczurów, co wystąpiło po zastosowaniu dawek około 3 razy większych niż ekspozycjakliniczna. Zmiany te obejmowały zwiększenie masy narządu, przerost hepatocytów, zwiększeniestężeń enzymów wątrobowych w surowicy oraz podwyższenie poziomu cholesterolu całkowitegoi trójglicerydów. Poza przerostem hepatocytów nie zaobserwowano innych zmianhistopatologicznych.

W badaniach oceniających toksyczny wpływ na rozród i rozwój osobniczy u gryzoni i królików nieobserwowano działania teratogennego, u szczurów natomiast odnotowano wzrost liczby martwychurodzeń i zgonów potomstwa w okresie okołoporodowym oraz nieznaczny spadek liczebności żywegomiotu i masy ciała potomstwa przy dawkach toksycznych dla samicy, odpowiadających systemowympoziomom ekspozycji, które były podobne do spodziewanej ekspozycji klinicznej. Ponieważ niemożna było zbadać wyższej ekspozycji u zwierząt, w związku z toksycznością dla samic, dane sąniewystarczające, aby w pełni scharakteryzować potencjalną toksyczność dla zarodka i płodu orazdziałanie teratogenne lakozamidu.

Badania u szczurów wykazały, że lakozamid i (lub) jego metabolity z łatwością przenikały barieręłożyskową. U młodych szczurów i psów stwierdzane rodzaje toksyczności nie różniły się odobserwowanych u zwierząt dorosłych. U młodych szczurów odnotowano zmniejszenie masy ciała ponarażeniu układowym na poziomie podobnym do spodziewanego narażenia klinicznego. U młodychpsów przejściowe i związane z dawką oznaki kliniczne z OUN zaczęły się pojawiać na poziomienarażenia układowego poniżej oczekiwanego narażenia klinicznego.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki

Celuloza mikrokrystaliczna Hydroksypropyloceluloza niskopodstawionaHydroksypropyloceluloza Krzemionka koloidalna bezwodnaKrospowidon (Typ A) Magnezu stearynian

Otoczka:

Lacosamide Teva, 50 mg:Alkohol poliwinylowyTytanu dwutlenek (E171)Glikol polietylenowyTalk

Żelaza tlenek czerwony (E172)Żelaza tlenek czarny (E172)Żelaza tlenek żółty (E172)

Lacosamide Teva, 100 mg:Alkohol poliwinylowyTytanu dwutlenek (E 171)Glikol polietylenowyTalk

Żelaza tlenek żółty (E172)Żółcień chinolinowa (E104)Żółcień pomarańczowa (E110)

Lacosamide Teva, 150 mg:Alkohol poliwinylowyTytanu dwutlenek (E 171)Glikol polietylenowyTalk

Żelaza tlenek żółty (E172) Żółcień pomarańczowa (E110)

Lacosamide Teva, 200 mg:Alkohol poliwinylowyTytanu dwutlenek (E171)Glikol polietylenowyTalk

Błękit brylantowy FCF (E133) Czerwień koszenilowa.

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Ten produkt leczniczy nie wymaga żadnej specjalnej temperatury podczas przechowywania.Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry lub blistry jednodawkowe z folii PVC/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku.

Blistry lub blistry jednodawkowe z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku.

Wielkość opakowań: 14, 14x1, 56, 56x1, 60x1, 98, 112, 168, 200 lub 210 tabletek powlekanych.

Butelka z HDPE z zamknięciem z PP zabezpieczającym przed dostępem dzieci zawierająca 60, 100 lub 200 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Teva B.V. Swensweg 52031 GA HaarlemHolandia

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Lacosamide Teva, 50 mg: 24474Lacosamide Teva, 100 mg: 24475Lacosamide Teva, 150 mg: 24476Lacosamide Teva, 200 mg: 24477

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 22.12.2017 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Sierpień 2020 r.