CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Symformin XR, 500 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiuSymformin XR, 750 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiuSymformin XR, 1000 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Symformin XR, 500 mg:

Jedna tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 500 mg metforminy chlorowodorku, co odpowiada 390 mg metforminy.

Symformin XR, 750 mg:

Jedna tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 750 mg metforminy chlorowodorku, co odpowiada 585 mg metforminy.

Symformin XR, 1000 mg:

Jedna tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 1000 mg metforminy chlorowodorku, co odpowiada 780 mg metforminy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka o przedłużonym uwalnianiu.

Symformin XR, 500 mg:

Białe lub białawe, tabletki niepowlekane w kształcie kapsułki o wymiarach 16,50 mm x 8,20 mm,z wytłoczonym „XR500” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.

Symformin XR, 750 mg:

Białe lub białawe, tabletki niepowlekane w kształcie kapsułki o wymiarach 19,60 mm x 9,30 mm,z wytłoczonym „XR750” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.

Symformin XR, 1000 mg:

Białe lub białawe, tabletki niepowlekane w kształcie kapsułki o wymiarach 21,10 mm x 10,10 mm,z wytłoczonym „XR1000” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie cukrzycy typu 2 u dorosłych, zwłaszcza u pacjentów z nadwagą.Symformin XR można stosować w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi doustnymi lekamiprzeciwcukrzycowymi lub z insuliną.

W zapobieganiu cukrzycy typu 2 u pacjentów ze stanem przedcukrzycowym.

Zespół policystycznych jajników (ang. Polycystic Ovary Syndrome - PCOS).

1 PL/H/0435/001-003/II/007

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dorośli z prawidłową czynnością nerek (GFR ≥ 90 ml/min)

W monoterapii i w skojarzeniu z innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi w leczeniucukrzycy typu 2

 Zwykle dawka początkowa to 500 mg lub 750 mg produktu leczniczego Symformin XR, stosowana raz na dobę podczas wieczornego posiłku.

 Po 10-15 dniach należy ustalić dawkę na podstawie wartości stężenia glukozy we krwi. Stopniowe zwiększanie dawki może poprawić tolerancję produktu leczniczego w przewodzie pokarmowym. Maksymalna zalecana dawka produktu leczniczego Symformin XR to 2000 mg na dobę, podczas wieczornego posiłku.

 Dawkę należy zwiększać o 500 mg co 10-15 dni, aż do dawki maksymalnej 2000 mg,

stosowanej raz na dobę razem z wieczornym posiłkiem.

 Jeżeli nie uzyska się odpowiedniej kontroli glikemii stosując metforminy chlorowodorek w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu w dawce 2000 mg raz na dobę, pacjentów można przestawić na metforminę w postaci standardowych tabletek o natychmiastowym uwalnianiu w maksymalnej dawce 3000 mg na dobę.

 Symformin XR w dawce 1000 mg przeznaczony jest do leczenia podtrzymującego u pacjentów aktualnie leczonych metforminy chlorowodorkiem w dawce 1000 mg lub 2000 mg. W przypadku zamiany na produkt leczniczy Symformin XR, dawkę dobową należy dobrać tak, aby była ona równoważna aktualnej dawce dobowej metforminy .

 U pacjentów już leczonych metforminą w postaci tabletek, dawka początkowa produktu leczniczego Symformin XR powinna być równoważna dawce dobowej metforminy w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu. U pacjentów leczonych metforminą w postaci o natychmiastowym uwalnianiu w dawce powyżej 2000 mg na dobę nie zaleca się zamiany na produkt leczniczy Symformin XR.

 W przypadku planowanej zamiany innego doustnego leku przeciwcukrzycowego na Symformin XR należy odstawić poprzednio stosowany lek i zastosować Symformin XR w dawce określonej powyżej.

W skojarzeniu z insuliną

Metformina i insulina mogą być stosowane jednocześnie w celu uzyskania lepszej kontroli stężeniaglukozy we krwi. Zwykle dawka początkowa produktu leczniczego Symformin XR to jedna tabletka500 mg stosowana raz na dobę podczas wieczornego posiłku, natomiast dawkę insuliny ustala się napodstawie wyników badania stężenia glukozy we krwi.

Po ustaleniu dawki można rozważyć zastosowanie produktu leczniczego Symformin XR w dawce 1000 mg.

Pacjenci w podeszłym wieku

Z uwagi na ryzyko zaburzeń czynności nerek u pacjentów w podeszłym wieku, dawkę metforminynależy ustalić na podstawie parametrów czynności nerek. Podczas leczenia konieczna jest regularnakontrola czynności nerek (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Z powodu braku dostępnych danych, produktu leczniczego Symformin XR nie należy stosować u dzieci.

2 PL/H/0435/001-003/II/007

Zaburzenie czynności nerek

Wartość GFR należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia produktem zawierającym metforminę,a następnie co najmniej raz na rok. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem dalszego pogorszeniaczynności nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku czynność nerek należy oceniać częściej, np. co3–6 miesięcy.

GFR ml/min Całkowita

maksymalna

dawka dobowa

Dodatkowe uwagi

60–89 2000 mg Można rozważyć zmniejszenie dawki w reakcji na

pogarszającą się czynność nerek.

45–59 2000 mg Przed rozważaniem rozpoczęcia leczenia metforminą, należy

przeanalizować czynniki mogące zwiększyć ryzyko kwasicy mleczanowej (patrz punkt 4.4).

30–44 1000 mg

Dawka początkowa nie większa niż połowa dawki maksymalnej.

< 30 - Metformina jest przeciwwskazana.

W monoterapii (stan przedcukrzycowy)

Zwykle stosuje się dawkę od 1000 do 1500 mg metforminy chlorowodorku raz na dobę podczaswieczornego posiłku. Lekarz ocenia, czy leczenie należy kontynuować, na podstawie regularnegobadania glikemii oraz czynników ryzyka.

Zespół policystycznych jajników (ang. PCOS)

Zwykle dawka wynosi 1500 mg metforminy chlorowodorku raz na dobę podczas wieczornegoposiłku.

4.3 Przeciwwskazania

 Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

w punkcie 6.1.

 Stan przedśpiączkowy w cukrzycy.

 Każdy rodzaj ostrej kwasicy metabolicznej (takiej jak kwasica mleczanowa, cukrzycowa

kwasica ketonowa).

 Ciężka niewydolność nerek (GFR < 30 ml/min). Ostre stany chorobowe, które wiążą się z ryzykiem zaburzeń czynności nerek, takie jak:  odwodnienie,

 ciężkie zakażenie,  wstrząs.

 Choroby, które mogą być przyczyną niedotlenienia tkanek (szczególnie choroby o ostrym przebiegu lub zaostrzenie chorób przewlekłych), takie jak:

 niewyrównana niewydolność serca lub niewydolność oddechowa, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego,

 wstrząs.

 Niewydolność wątroby, ostre zatrucie alkoholem, alkoholizm.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Kwasica mleczanowa

Kwasica mleczanowa, bardzo rzadkie ale ciężkie powikłanie metaboliczne, występuje najczęściejw ostrym pogorszeniu czynności nerek, chorobach układu krążenia, chorobach układu oddechowegolub posocznicy. W przypadkach nagłego pogorszenia czynności nerek dochodzi do kumulacjimetforminy, co zwiększa ryzyko kwasicy mleczanowej.

3 PL/H/0435/001-003/II/007

W przypadku odwodnienia (ciężka biegunka lub wymioty, gorączka lub zmniejszona podaż płynów)należy tymczasowo wstrzymać stosowanie metforminy i zalecane jest zwrócenie się do lekarza.

U pacjentów leczonych metforminą należy ostrożnie rozpoczynać leczenie produktami leczniczymi,które mogą ciężko zaburzyć czynność nerek (takimi jak leki przeciwnadciśnieniowe, moczopędne lubNLPZ). Inne czynniki ryzyka kwasicy mleczanowej to nadmierne spożycie alkoholu, niewydolnośćwątroby, źle kontrolowana cukrzyca, ketoza, długotrwałe głodzenie i wszelkie stany związanez niedotlenieniem, jak również jednoczesne stosowanie produktów leczniczych mogących wywołaćkwasicę mleczanową (patrz punkty 4.3 i 4.5).

Pacjentów i (lub) ich opiekunów należy poinformować o ryzyku wystąpienia kwasicy mleczanowej.Kwasicę mleczanową charakteryzuje występowanie duszności spowodowanej kwasicą, bólu brzucha,skurczów mięśni, astenii i hipotermii, po których następuje śpiączka. W razie wystąpieniapodejrzanych objawów pacjent powinien odstawić metforminę i szukać natychmiastowej pomocymedycznej. Odchylenia od wartości prawidłowych w wynikach badań laboratoryjnych obejmujązmniejszenie wartości pH krwi (< 7,35), zwiększenie stężenia mleczanów w osoczu (> 5 mmol/l) orazzwiększenie luki anionowej i stosunku mleczanów do pirogronianów.

Czynność nerek

Wartość GFR powinna być oznaczona przed rozpoczęciem leczenia, a następnie w regularnychodstępach czasu, patrz punkt 4.2. Metformina jest przeciwwskazana u pacjentów z GFR < 30 ml/mini należy ją tymczasowo odstawić w razie występowania stanów wpływających na czynność nerek,patrz punkt 4.3.

Czynność mięśnia sercowego

Pacjenci z niewydolnością serca są bardziej narażeni na wystąpienie niedotlenienia i niewydolnościnerek. Metformina może być stosowana u pacjentów ze stabilną, przewlekłą niewydolnością serca,jeżeli regularnie kontroluje się czynność serca i czynność nerek.

Metformina jest przeciwwskazana u pacjentów z ostrą i niestabilną niewydolnością serca (patrz punkt 4.3).

Podawanie środków kontrastowych zawierających jod

Donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod może doprowadzić do nefropatiiwywołanej środkiem kontrastowym, powodując kumulację metforminy i zwiększenie ryzyka kwasicymleczanowej. Należy przerwać stosowanie metforminy przed badaniem lub na czas badaniaobrazowego i nie stosować jej przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowićpodawanie metforminy pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest onastabilna (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Zabiegi chirurgiczne

Podawanie metforminy musi być przerwane przed zabiegiem chirurgicznym

w znieczuleniu ogólnym, podpajęczynówkowym lub zewnątrzoponowym. Leczenie można wznowićnie wcześniej niż po 48 godzinach po zabiegu chirurgicznym lub wznowieniu odżywiania doustnegooraz dopiero po ponownej ocenie czynności nerek i stwierdzeniu, że jest stabilna.

Inne ostrzeżenia

Wszyscy pacjenci powinni przestrzegać zaleceń diety z regularnym przyjmowaniem węglowodanóww ciągu dnia. Pacjenci z nadwagą powinni ponadto kontynuować dietę niskokaloryczną.

Należy regularnie wykonywać kontrolne badania laboratoryjne typowe dla cukrzycy.

Metformina nigdy nie wywołuje hipoglikemii, ale zaleca się ostrożność, gdy jest stosowanaw skojarzeniu z insuliną lub innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi (np. pochodnesulfonylomocznika lub meglitynidy).

4 PL/H/0435/001-003/II/007

Resztki tabletki mogą być widoczne w stolcu. Należy poinformować o tym pacjenta, że jest toprawidłowe.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Niezalecane jednoczesne stosowanie

Alkohol

Zatrucie alkoholem związane jest ze zwiększonym ryzykiem kwasicy mleczanowej, szczególnie w przypadkach głodzenia, niedożywienia lub zaburzeń czynności wątroby.

Środki kontrastowe zawierające jod

Stosowanie metforminy musi być przerwane przed badaniem lub podczas badania obrazowego; niewolno wznawiać jej stosowania przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowićpodawanie metforminy pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest onastabilna (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Skojarzenia leków wymagające środków ostrożności podczas stosowania

Pewne produkty lecznicze mogą wywierać niekorzystne działanie na czynność nerek, co możezwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej, np. niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tymselektywne inhibitory cyklooksygenazy (COX) 2, inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensynyII i leki moczopędne, w szczególności pętlowe. W razie rozpoczynania przejmowania lub w trakciestosowania takich produktów w skojarzeniu z metforminą, konieczne jest dokładne monitorowanieczynności nerek.

Produkty lecznicze o wewnętrznej aktywności hiperglikemicznej, np. glikokortykosteroidy (podawane ogólnie i miejscowo) i sympatykomimetyki.

Konieczna może być częstsza kontrola stężenia glukozy we krwi, zwłaszcza na początku leczenia. Wrazie potrzeby, w czasie leczenia produktem leczniczym z wyżej wymienionych grup i po jegoodstawieniu należy zmodyfikować dawkę metforminy.

Nośniki kationu organicznego (OCT)

Metformina jest substratem obu nośników OCT1 i OCT2. Jednoczesne stosowanie metforminy z:

 inhibitorami OCT1 (takim jak werapamil) może zmniejszyć skuteczność metforminy, induktorami OCT1 (takim jak ryfampicyna) może zwiększyć absorbcję żołądkowo-jelitową i skuteczność metforminy,

 inhibitorami OCT2 (takimi jak cymetydyna, dolutegrawir, ranolazyna, trymetoprim, wandetanib, izawukonazol) może zmniejszyć wydalanie metforminy przez nerki i prowadzić do zwiększenia stężenia metforminy w osoczu,

 inhibitorami OCT1 i OCT2 (takimi jak kryzotynib, olaparyb) może wpłynąć na skuteczność

i wydalanie przez nerki metforminy.

Zaleca się zachowanie ostrożności, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek,ponieważ w przypadku stosowania tych produktów jednocześnie z metforminą stężenie metforminyw osoczu może się zwiększyć. Należy rozważyć dostosowanie dawki metforminy, ponieważinhibitory/induktory OCT mogą wpłynąć na skuteczność metforminy.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Niekontrolowana cukrzyca w czasie ciąży (cukrzyca ciężarnych lub cukrzyca stała) wiąże się zezwiększonym ryzykiem wad wrodzonych i zwiększoną śmiertelnością okołoporodową.

Ograniczone dane dotyczące stosowania metforminy u kobiet w ciąży nie wskazują na zwiększoneryzyko występowania wad wrodzonych. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu

5 PL/H/0435/001-003/II/007

na przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu, przebieg porodu czy rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3).

W przypadku planowania ciąży oraz w czasie ciąży, zaleca się, aby stanu przedcukrzycowego icukrzycy nie leczyć metforminą. W cukrzycy należy stosować insulinę i dążyć do utrzymania stężeńglukozy we krwi w zakresie jak najbardziej zbliżonym do prawidłowego, aby zmniejszyć ryzyko wadrozwojowych u płodu.

Karmienie piersią

Metformina przenika do mleka ludzkiego. U noworodków/niemowląt karmionych piersią nieobserwowano żadnych objawów niepożądanych. Ponieważ dostępne są jedynie ograniczone dane, niezaleca się karmienia piersią w czasie leczenia metforminą. Decyzję o tym, czy przerwać karmieniepiersią, należy podjąć po rozważeniu korzyści wynikających z karmienia piersią i potencjalnegoryzyka występowania działań niepożądanych u dziecka.

Płodność

Nie stwierdzono wpływu metforminy na płodność samców ani samic szczura przy dawkowaniumetforminy w dawkach nawet do 600 mg/kg/dobę, czyli w dawkach około 3 razy większych odmaksymalnej zalecanej dawki dobowej u człowieka, porównując dawki w przeliczeniu napowierzchnię ciała.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Metformina stosowana w monoterapii nie powoduje hipoglikemii i tym samym nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Należy jednak zwrócić uwagę pacjenta na ryzyko wystąpienia hipoglikemii w przypadku stosowaniametforminy w skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi (np. pochodne sulfonylomocznika,insulina lub meglitynidy).

4.8 Działania niepożądane

Dane z badań klinicznych oraz dane uzyskane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotuwskazują, że działania niepożądane u pacjentów leczonych metforminą w postaci tabletek oprzedłużonym uwalnianiu miały podobny charakter i nasilenie, jak u pacjentów leczonych metforminąw postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu.

Na początku leczenia, najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi są: nudności, wymioty,biegunka, ból brzucha i utrata apetytu, które w większości przypadków ustępują samoistnie. W celuzapobiegania ich wystąpieniu zaleca się stopniowe zwiększanie dawki.

W czasie leczenia metforminą mogą wystąpić niżej wymienione działania niepożądane.

Częstość ich występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do<1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko(<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienionezgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Bardzo rzadko:

 kwasica mleczanowa (patrz punkt 4.4),

 zmniejszenie wchłaniania witaminy B12 ze zmniejszeniem jej stężenia w surowicy podczas długotrwałego stosowania metforminy. Taką etiologię należy rozważyć u pacjenta z niedokrwistością megaloblastyczną.

6 PL/H/0435/001-003/II/007

Zaburzenia układu nerwowego

Często:

 zaburzenia smaku.

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często:

 zaburzenia żołądkowo-jelitowe, takie jak: nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha i utrata apetytu. Te działania niepożądane występują najczęściej na początku leczenia i w większości przypadków przemijają samoistnie. Aby im zapobiec, zaleca się przyjmowanie metforminy w czasie posiłku lub po posiłku. Stopniowe zwiększanie dawki może poprawić tolerancję produktu leczniczego w przewodzie pokarmowym.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Bardzo rzadko:

 pojedyncze zgłoszenia dotyczyły nieprawidłowych wyników badań czynności wątroby lub zapalenia wątroby, ustępujących po odstawieniu metforminy.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Bardzo rzadko:

 reakcje skórne takie jak: rumień, świąd skóry, pokrzywka.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa,tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: [email protected] Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Nie obserwowano hipoglikemii podczas stosowania metforminy chlorowodorku w dawkach do 85 g,jednak w takich przypadkach występowała kwasica mleczanowa. Znaczne przedawkowaniemetforminy lub współistnienie innych czynników ryzyka może spowodować kwasicę mleczanową.Kwasica mleczanowa jest stanem zagrażającym życiu i wymaga leczenia szpitalnego.Najskuteczniejszą metodą usuwania mleczanów i metforminy z organizmu jest hemodializa.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki obniżające poziom glukozy we krwi, inne niż insuliny. Pochodne biguanidu. Kod ATC: A10BA02

Mechanizm działania

Metformina jest lekiem przeciwcukrzycowym z grupy pochodnych biguanidów, który zmniejszastężenie glukozy w osoczu na czczo i po posiłkach. Nie pobudza wydzielania insuliny i dzięki temunie powoduje hipoglikemii.

Metformina ma trzy mechanizmy działania przeciwcukrzycowego:

1) zmniejsza wytwarzanie glukozy w wątrobie poprzez hamowanie glukoneogenezy i glikogenolizy,

7 PL/H/0435/001-003/II/007

2) zwiększa wrażliwość na insulinę w mięśniach, poprzez poprawę obwodowego wychwytu glukozy i jej zużycia,

3) opóźnia absorpcję glukozy w jelicie.

Metformina pobudza wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu wpływając na syntazę glikogenu.

Metformina zwiększa zdolności transportowe wszystkich poznanych dotychczas rodzajów nośników glukozy przez błony komórkowe (ang. glucose transporters - GLUTs).

Działanie farmakodynamiczne

W badaniach klinicznych, zastosowanie metforminy łączyło się z utrzymaniem masy ciała lub jej umiarkowanym zmniejszeniem.

U ludzi, niezależnie od wpływu na glikemię, metformina w postaci tabletek o natychmiastowymuwalnianiu wywiera korzystny wpływ na metabolizm lipidów. W kontrolowanych średnio- idługoterminowych badaniach klinicznych wykazano, że metformina w postaci tabletek onatychmiastowym uwalnianiu w dawkach terapeutycznych zmniejsza stężenie cholesterolucałkowitego, cholesterolu frakcji LDL i trójglicerydów.

Skuteczność kliniczna

Prospektywne, randomizowane badanie (ang. United Kingdom Prospective Diabetes Study - UKPDS)wykazało długotrwałe korzyści z intensywnej kontroli glikemii u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu2 i z nadwagą, przyjmujących metforminę w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiuw leczeniu pierwszego rzutu po nieskutecznym leczeniu samą dietą. Analiza wyników uzyskanychu pacjentów z nadwagą leczonych metforminą, po nieskutecznym leczeniu samą dietą wykazała: istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka powikłań cukrzycowych w grupie leczonej metforminą (29,8 zdarzeń/1000 pacjento-lat) w porównaniu z grupą leczoną samą dietą (43,3 zdarzeń/1000 pacjento-lat), p=0,0023 i w porównaniu z łącznymi wynikami w grupach leczonych pochodnymi sulfonylomocznika i insuliną w monoterapii (40,1 zdarzeń/1000 pacjento-lat), p=0,0034;

 istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka śmiertelności związanego z cukrzycą: w grupie leczonej metforminą 7,5 zdarzeń/1000 pacjento-lat, w porównaniu ze stosowaniem samej diety 12,7 zdarzeń/1000 pacjento-lat, p=0,017;

 istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka śmiertelności ogólnej: w grupie leczonej metforminą 13,5 zdarzeń/1000 pacjento-lat, w porównaniu z grupą leczoną samą dietą 20,6 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p=0,011), oraz w porównaniu z łącznymi wynikami grup leczonych pochodnymi sulfonylomocznika i insuliną w monoterapii 18,9 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p=0,021);

 istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zawału mięśnia sercowego: w grupie leczonej metforminą 11 zdarzeń/1000 pacjento-lat, w grupie leczonej samą dietą 18 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p=0,01).

W przypadku stosowania metforminy jako leku drugiego rzutu w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika, nie wykazano korzyści dotyczących odległego rokowania.

W cukrzycy typu 1 u wybranych pacjentów stosowano metforminę w skojarzeniu z insuliną, ale klinicznie korzyści tego połączenia nie zostały oficjalnie potwierdzone.

Wyniki przeprowadzonych badań klinicznych potwierdzają skuteczność metforminy stosowanej u pacjentek z zespołem policystycznych jajników (PCOS) w celu:

 zmniejszenia nasilenia zmian skórnych (trądzik, hirsutyzm) w przebiegu PCOS; normalizacji występowania i regularności cyklów menstruacyjnych; indukcji owulacji oraz zwiększenia częstości owulacji.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

8 PL/H/0435/001-003/II/007

Wchłanianie

Po jednorazowym doustnym podaniu dawki 500 mg metforminy w postaci tabletki o przedłużonymuwalnianiu wchłanianie metforminy jest istotnie opóźnione w porównaniu z tabletką onatychmiastowym uwalnianiu, a maksymalne stężenie występuje po 7 godz. (Tmax dla postaci tabletkio natychmiastowym uwalnianiu wynosi 2,5 godz.).

W stanie stacjonarnym, podobnie jak w przypadku produktu o natychmiastowym uwalnianiu, Cmaxi AUC nie wzrastają proporcjonalnie do podanej dawki. Wartość AUC po jednorazowym podaniudoustnym 2000 mg metforminy chlorowodorku w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu jestpodobna do wartości obserwowanej po podaniu 1000 mg metforminy chlorowodorku w postacitabletek o natychmiastowym uwalnianiu, dwa razy na dobę.

Zmienność wewnątrzosobnicza Cmax i AUC metforminy chlorowodorku, w postaci tableteko przedłużonym uwalnianiu, jest porównywalna do zmienności wewnątrzosobniczej obserwowanejprzy podawaniu metforminy chlorowodorku w tabletkach o natychmiastowym uwalnianiu.

W przypadku podawania tabletek o przedłużonym uwalnianiu na czczo AUC zmniejsza się o 30% (bez wpływu zarówno na Cmax i Tmax).

Rodzaj pokarmu nie ma wpływu na wchłanianie metforminy o przedłużonym uwalnianiu.

Po wielokrotnym podaniu metforminy chlorowodorku w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu, w dawkach do 2000 mg, nie obserwowano kumulacji leku.

Po podaniu pojedynczej dawki 1500 mg metforminy 750 mg o przedłużonym uwalnianiu, średniemaksymalne stężenie w osoczu wynosi 1193 ng/ml i uzyskuje się je średnio w ciągu 5 godzin (zakresod 4 do 12 godzin). Wykazano biorównoważność metforminy 750 mg w postaci tabletki oprzedłużonym uwalnianiu do metforminy 500 mg w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiupodawanych w dawce 1500 mg, w odniesieniu do Cmax i AUC u zdrowych ochotników po posiłku i naczczo.

Po podaniu po posiłku pojedynczej dawki 1000 mg metforminy w postaci tabletki o przedłużonymuwalnianiu, średnie maksymalne stężenie w osoczu wynosi 1214 ng/ml i uzyskuje się je średniow ciągu 5 godzin (zakres od 4 do 10 godzin).

Wykazano biorównoważność metforminy 1000 mg w postaci tabletki o przedłużonym uwalnianiu dometforminy 500 mg w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu podawanych w dawce 1000 mg,w odniesieniu do Cmax i AUC u zdrowych ochotników po posiłku i na czczo.W przypadku metforminy 1000 mg w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu, podawanych poposiłku, AUC zwiększa się o 77% (Cmax zwiększa się o 26% i Tmax jest nieznacznie wydłużone o około1 godzinę).

Dystrybucja

Metformina w nieznacznym stopniu wiąże się z białkami osocza. Metformina przenika doerytrocytów. Maksymalne stężenie leku we krwi jest mniejsze niż w osoczu i występuje mniej więcejw tym samym czasie. Krwinki czerwone są prawdopodobnie drugim kompartmentem dystrybucjimetforminy. Średnia objętość dystrybucji (Vd) wynosi od 63 do 276 l.

Metabolizm

Metformina jest wydalana z moczem w postaci niezmienionej. Nie zidentyfikowano żadnychmetabolitów metforminy u ludzi.

Eliminacja

Klirens nerkowy metforminy jest większy niż 400 ml/min, co wskazuje, że metformina jest wydalanaw wyniku przesączania kłębuszkowego i wydzielania kanalikowego. Po podaniu doustnym okrespółtrwania wynosi około 6,5 godz.

9 PL/H/0435/001-003/II/007

W zaburzeniach czynności nerek klirens nerkowy jest zmniejszony proporcjonalnie do klirensukreatyniny, w związku z tym okres półtrwania jest wydłużony. Prowadzi to do zwiększenia stężeniametforminy w osoczu.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Dostępne dane dotyczące pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek są niewystarczające. Brakwiarygodnego oszacowania ogólnoustrojowej ekspozycji na metforminę w tej grupie w porównaniuz pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Dlatego dostosowanie dawki należy rozważyć napodstawie skuteczności klinicznej i (lub) tolerancji (patrz punkt 4.2).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane przedkliniczne wynikające z konwencjonalnych badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania,farmakologii, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, karcynogenności oraztoksycznego wpływu na rozród nie wykazały istotnego zagrożenia dla człowieka.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Magnezu stearynian

Krzemonka koloidalna, bezwodnaPowidon K30 Hypromeloza

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Symformin XR 500 mg, 1000 mg: 30, 60, 90 lub 120 tabletek o przedłużonym uwalnianiu zapakowanych w blistry z folii PVC/Aluminium w tekturowym pudełku.

Symformin XR 750 mg: 30 lub 60 tabletek o przedłużonym uwalnianiu zapakowanych w blistry z folii PVC/Aluminium w tekturowym pudełku.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania. Wszelkie niewykorzystane resztki produktuleczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

10 PL/H/0435/001-003/II/007