CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Zolaxa Rapid, 5 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnejZolaxa Rapid, 10 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnejZolaxa Rapid, 15 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnejZolaxa Rapid, 20 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Zolaxa Rapid, 5 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej

Każda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej zawiera 5 mg olanzapiny (Olanzapinum).Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda tabletka zawiera 0,35 mg aspartamu (E 951).

Zolaxa Rapid, 10 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej

Każda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej zawiera 10 mg olanzapiny (Olanzapinum).Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda tabletka zawiera 0,70 mg aspartamu (E 951).

Zolaxa Rapid, 15 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej

Każda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej zawiera 15 mg olanzapiny (Olanzapinum).Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda tabletka zawiera 1,05 mg aspartamu (E 951).

Zolaxa Rapid, 20 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej

Każda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej zawiera 20 mg olanzapiny (Olanzapinum).Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda tabletka zawiera 1,40 mg aspartamu (E 951).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej

Tabletki barwy żółtej, o lekko chropowatej powierzchni, okrągłe, obustronnie wypukłe.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Dorośli

Olanzapina jest wskazana w leczeniu schizofrenii.

Olanzapina jest skuteczna w długotrwałym leczeniu podtrzymującym pacjentów, u których stwierdzono dobrą odpowiedź na leczenie w początkowej fazie terapii.

Olanzapina jest wskazana w leczeniu średnio nasilonych i ciężkich epizodów manii.

U pacjentów, u których w terapii epizodu manii uzyskano dobrą odpowiedź na leczenie olanzapiną,olanzapina wskazana jest w celu zapobiegania nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej (patrzpunkt 5.1).

1

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dorośli

Schizofrenia:

zalecana dawka początkowa olanzapiny wynosi 10 mg na dobę.

Epizod manii:

dawka początkowa wynosi 15 mg na dobę podawana jako dawka pojedyncza w monoterapii lub10 mg na dobę w terapii skojarzonej (patrz punkt 5.1).

Zapobieganie nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej:

zalecana dawka początkowa wynosi 10 mg na dobę. U pacjentów otrzymujących olanzapinę wleczeniu epizodu manii, aby zapobiec nawrotom, należy kontynuować leczenie tą samą dawką.W przypadku wystąpienia nowego epizodu manii, epizodu mieszanego lub epizodu depresji, należykontynuować leczenie olanzapiną (w razie potrzeby optymalizując jej dawkę), i jeżeli istniejąwskazania kliniczne – zastosować dodatkowe leczenie objawów afektywnych.

Podczas leczenia schizofrenii, epizodów manii i w celu zapobiegania nawrotom choroby afektywnejdwubiegunowej, dawka dobowa może być ustalana w zależności od stanu klinicznego pacjentaw zakresie od 5 mg do 20 mg na dobę. Zwiększenie dawki ponad rekomendowaną dawkę początkowąjest zalecane tylko po ponownej ocenie stanu klinicznego i należy je wykonywać nie częściej niż co24 godziny. Olanzapina może być podawana niezależnie od posiłków, ponieważ pokarm nie wpływana jej wchłanianie. W przypadku planowanego zakończenia leczenia olanzapiną należy rozważyćstopniowe zmniejszanie dawki produktu leczniczego Zolaxa Rapid.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku:

Nie zaleca się rutynowego stosowania mniejszej dawki początkowej (5 mg na dobę) u pacjentów wwieku 65 lat i powyżej, jednak należy ją rozważyć, o ile przemawia za tym ocena kliniczna (patrzrównież punkt 4.4).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby:

U tych pacjentów należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej (5 mg).W przypadkachumiarkowanej niewydolności wątroby (marskość, klasa A lub B w skali Child-Pugh), dawkapoczątkowa powinna wynosić 5 mg i być ostrożnie zwiększana.

Osoby palące tytoń:

Dawka początkowa i zakres stosowanych dawek u pacjentów niepalących nie wymagają rutynowejkorekty w porównaniu z dawkami stosowanymi u pacjentów palących. Palenie tytoniu możeindukować metabolizm olanzapiny. Zalecane jest monitorowanie stanu klinicznego i w razie potrzebyrozważenie zwiększenia dawki olanzapiny (patrz punkt 4.5).

W przypadku istnienia więcej niż jednego czynnika, który mógłby spowodować spowolnieniemetabolizmu (płeć żeńska, podeszły wiek, niepalenie tytoniu) należy rozważyć zmniejszenie dawkipoczątkowej. U tych pacjentów zwiększanie dawki, jeżeli wskazane, należy przeprowadzaćz zachowaniem ostrożności (patrz punkty 4.5 oraz 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie zaleca się stosowania olanzapiny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat, z uwagi na brakdanych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności leczenia. Podczas krótkotrwałych badań zudziałem młodzieży zgłaszano znacznie większy przyrost masy ciała oraz większe zmiany stężenialipidów i prolaktyny niż w badaniach z udziałem dorosłych (patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2).

2

Sposób podawania

Tabletkę ulegającą rozpadowi w jamie ustnej należy umieszczać w jamie ustnej, gdzie szybkorozpuści się w ślinie i może być łatwo połknięta. Trudno jest wyjąć z jamy ustnej nienaruszonątabletkę ulegającą rozpadowi w jamie ustnej. Tabletka ta jest krucha, dlatego należy ją zażywaćbezpośrednio po otwarciu blistra. Można także bezpośrednio przed podaniem produktu rozpuścićtabletkę w pełnej szklance wody lub innego odpowiedniego napoju (soku pomarańczowego, sokujabłkowego, mleka lub kawy).

Olanzapina w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej jest biorównoważna z olanzapinąw postaci tabletek powlekanych, wykazując zbliżoną szybkość i stopień wchłaniania.Dawka i częstość podawania produktu jest taka sama jak w przypadku olanzapiny w postaci tabletekpowlekanych. Olanzapina w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej może byćstosowana zamiennie z olanzapiną w postaci tabletek powlekanych.

4.3 Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

w punkcie 6.1.

• Pacjenci ze stwierdzonym ryzykiem wystąpienia jaskry z wąskim kątem przesączania.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych poprawa stanu klinicznego pacjenta może nastąpić po kilku dniach lub tygodniach. W tym czasie należy dokładnie monitorować stan pacjenta.

Psychoza i (lub) zaburzenia zachowania spowodowane otępieniem

Nie zaleca się stosowania olanzapiny u pacjentów z objawami psychozy i (lub) zaburzeniamizachowania spowodowanymi otępieniem z powodu zwiększonej śmiertelności oraz ryzykawystępowania zdarzeń naczyniowo-mózgowych. W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo(w okresie 6-12 tygodni) obejmujących pacjentów w podeszłym wieku (średnia wieku 78 lat) zpsychozą spowodowaną otępieniem i (lub) z zaburzeniami zachowania spowodowanymi otępieniem,odnotowano dwukrotne zwiększenie częstości zgonów u pacjentów leczonych olanzapiną wporównaniu do grupy pacjentów leczonych placebo (odpowiednio 3,5% wobec 1,5%). Zwiększonaśmiertelność nie była spowodowana dawkowaniem olanzapiny (średnia dobowa dawka 4,4 mg) lubczasem trwania leczenia. Czynnikami ryzyka, predysponującymi populację pacjentów do zwiększonejśmiertelności, był wiek >65 lat, utrudnienie połykania, sedacja, niedożywienie i odwodnienie, chorobypłuc (np. zapalenie płuc z aspiracją lub bez aspiracji) lub jednoczesne stosowanie benzodiazepin.Wykazano jednak większą śmiertelność w grupie pacjentów leczonych olanzapiną w porównaniu dogrupy pacjentów leczonych placebo i pozbawionych czynnika ryzyka.

W tych samych badaniach klinicznych odnotowano niepożądane zdarzenia naczyniowo-mózgowe(np. udar, przemijający napad niedokrwienny), w tym przypadki śmiertelne. Odnotowano trzykrotnezwiększenie częstości występowania niepożądanych zdarzeń naczyniowo-mózgowych w grupiepacjentów leczonych olanzapiną w porównaniu z grupą pacjentów leczonych placebo (odpowiednio1,3% wobec 0,4%). U wszystkich pacjentów leczonych olanzapiną i placebo, u których wystąpiłyzdarzenia naczyniowo-mózgowe, stwierdzono czynniki zwiększające ryzyko. Wiek >75 lat, otępienienaczyniowe lub mieszane uznano za czynniki ryzyka wystąpienia niepożądanych zdarzeńnaczyniowo-mózgowych w związku z leczeniem olanzapiną. W tych badaniach nie ustalonoskuteczności olanzapiny.

Choroba Parkinsona

Nie zaleca się stosowania olanzapiny w leczeniu psychozy wywołanej przyjmowaniem agonistówdopaminy u pacjentów z chorobą Parkinsona. W badaniach klinicznych bardzo często zgłaszanonasilenie objawów parkinsonizmu i omamy występujące z większą częstością niż w przypadkustosowania placebo (patrz punkt 4.8), a olanzapina nie była bardziej skuteczna niż placebo w leczeniuobjawów psychotycznych. W badaniach tych wymagano, aby stan pacjentów był stabilny podczasprzyjmowania najmniejszej skutecznej dawki leków przeciw parkinsonizmowi (agonistów dopaminy),

3

oraz aby przez cały czas badania przyjmowano te same leki przeciw parkinsonizmowi w stałychdawkach. Podawanie olanzapiny rozpoczęto od dawki 2,5 mg na dobę i następnie zwiększanodawkowanie – w zależności od decyzji badacza – maksymalnie do 15 mg na dobę.

Złośliwy zespół neuroleptyczny (ZZN)

ZZN jest stanem potencjalnego zagrożenia życia związanym z przyjmowaniem lekówprzeciwpsychotycznych. Podczas stosowania olanzapiny również zgłaszano rzadkie przypadki ZZN.Klinicznymi objawami ZZN są: bardzo wysoka gorączka, sztywność mięśni, zaburzenia świadomościoraz objawy niestabilności autonomicznego układu nerwowego (niemiarowe tętno lub wahaniaciśnienia krwi, tachykardia, obfite pocenie się i zaburzenia rytmu serca). Ponadto, może wystąpićzwiększenie aktywności fosfokinazy kreatyninowej, mioglobinuria (rabdomioliza) oraz ostraniewydolność nerek. Jeżeli u pacjenta wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe wskazujące naZZN lub wysoka gorączka o niewyjaśnionej przyczynie, bez innych klinicznych objawów ZZN,należy odstawić wszystkie leki przeciwpsychotyczne, w tym olanzapinę.

Hiperglikemia i cukrzyca

Niezbyt często zgłaszano wystąpienie hiperglikemii i (lub) rozwój albo nasilenie objawów cukrzycy zwystępującą sporadycznie kwasicą ketonową lub śpiączką, w tym kilka przypadków śmiertelnych(patrz punkt 4.8). W niektórych przypadkach odnotowano uprzednie zwiększenie masy ciała, co możebyć czynnikiem predysponującym. Zaleca się odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego pacjenta,zgodnie z przyjętymi wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego, np. wykonywaćpomiar stężenia glukozy we krwi przed rozpoczęciem leczenia, 12 tygodni po rozpoczęciu leczeniaolanzapiną, a następnie raz na rok. Pacjentów otrzymujących jakiekolwiek leki przeciwpsychotyczne,w tym produkt Zolaxa Rapid, należy obserwować w celu wykrycia objawów przedmiotowych ipodmiotowych hiperglikemii (takich jak nadmierne pragnienie, nadmierne wydzielanie moczu,nadmierne łaknienie i osłabienie), a pacjentów z cukrzycą lub czynnikami ryzyka predysponującymido cukrzycy należy regularnie badać, w celu wykrycia pogorszenia kontroli glikemii.

Należy regularnie kontrolować masę ciała, np. przed rozpoczęciem leczenia, 4, 8 i 12 tygodni porozpoczęciu leczenia olanzapiną, a następnie raz na kwartał.

Zmiany stężenia lipidów

W badaniu klinicznym kontrolowanym placebo, u pacjentów leczonych olanzapiną obserwowanoniepożądane zmiany w stężeniu lipidów (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia zmian w stężeniulipidów należy zastosować odpowiednie leczenie, w szczególności u pacjentów z zaburzeniamiprzemiany lipidów i u pacjentów, u których występują czynniki ryzyka rozwoju takich zaburzeń.U pacjentów otrzymujących jakiekolwiek leki przeciwpsychotyczne, w tym produkt Zolaxa Rapid,należy regularnie badać stężenie lipidów, zgodnie z przyjętymi wytycznymi dotyczącymi leczeniaprzeciwpsychotycznego, np. przed rozpoczęciem leczenia, 12 tygodni po rozpoczęciu leczeniaolanzapiną, a następnie co 5 lat.

Aktywność antycholinergiczna

Pomimo, iż wykazano aktywność antycholinergiczną olanzapiny in vitro, doświadczenia z badańklinicznych ujawniły małą częstość występowania objawów z tym związanych. Jednakże, ponieważdoświadczenie kliniczne związane ze stosowaniem olanzapiny u pacjentów ze współistniejącymichorobami jest ograniczone, należy zachować ostrożność przepisując produkt leczniczy pacjentom zprzerostem gruczołu krokowego, niedrożnością porażenną jelit i podobnymi chorobami.

Czynność wątroby

Często obserwowano przemijające i bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferazwątrobowych – aminotransferazy alaninowej (AlAT) i aminotransferazy asparaginianowej (AspAT),zwłaszcza w początkowym etapie podawania leku. Należy zachować ostrożność i wykonać badaniakontrolne u pacjentów ze zwiększoną aktywnością AlAT i (lub) AspAT, u pacjentów z objawamipodmiotowymi i przedmiotowymi niewydolności wątroby, u pacjentów z uprzednio stwierdzonąograniczoną czynnościową rezerwą wątrobową oraz u pacjentów stosujących leki o potencjalnymdziałaniu hepatotoksycznym. U pacjentów, u których stwierdzono zapalenie wątroby (w tymwątrobowokomórkowe i cholestatyczne uszkodzenie wątroby oraz mieszaną postać uszkodzeniawątroby), należy przerwać leczenie olanzapiną.

4

Neutropenia

Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których stwierdza się z jakiejkolwiek przyczyny małąliczbę leukocytów i (lub) granulocytów obojętnochłonnych, u pacjentów przyjmujących leki mogącewywołać neutropenię, u pacjentów z przebytym zahamowaniem czynności i (lub) toksycznymuszkodzeniem szpiku indukowanym przez leki, u pacjentów z zahamowaniem czynności szpikukostnego spowodowanym przez współistniejącą chorobę, radioterapię lub chemioterapię oraz upacjentów z hipereozynofilią lub z chorobą mieloproliferacyjną. Często zgłaszano występowanieneutropenii u pacjentów leczonych jednocześnie olanzapiną i walproinianem (patrz punkt 4.8).

Przerwanie leczenia

Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), w przypadku nagłego przerwania stosowania olanzapiny zgłaszano wystąpienie ostrych objawów, takich jak: pocenie się, bezsenność, drżenie, lęk, nudności lub wymioty.

Odstęp QT

W badaniach klinicznych istotne klinicznie wydłużenie odstępu QTc u pacjentów leczonycholanzapiną (skorygowane wg wzoru Fridericia [QTcF] ≥500 milisekund [ms] w każdym momencie porozpoczęciu badania, dla pacjentów z odstępem QTcF<500 ms przed rozpoczęciem badania)występowało niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100). W porównaniu z placebo nie stwierdzono istotnychróżnic w częstości występowania kardiologicznych zdarzeń niepożądanych. Jednakże, należyzachować ostrożność zalecając jednoczesne stosowanie olanzapiny i innych leków powodującychwydłużenie odstępu QTc, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów z wrodzonymzespołem wydłużonego odstępu QT, zastoinową niewydolnością serca, przerostem mięśniasercowego, zmniejszonym stężeniem potasu lub magnezu we krwi.

Zakrzep z zatorami

Podczas leczenia olanzapiną, niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) zgłaszano przemijającewystępowanie zakrzepu z zatorami w układzie żylnym. Związek przyczynowy pomiędzypojawiającymi się zakrzepami z zatorami w układzie żylnym a leczeniem olanzapiną nie zostałustalony. Jednakże ze względu na to, że u pacjentów ze schizofrenią często występują czynniki ryzykazakrzepu z zatorami w układzie żylnym, wszystkie możliwe czynniki ryzyka zakrzepu z zatorami, np.unieruchomienie, należy rozpoznać wcześniej oraz podjąć odpowiednie działania prewencyjne.

Ogólna aktywność ośrodkowego układu nerwowego

Ze względu na to, że olanzapina działa przede wszystkim na ośrodkowy układ nerwowy, należyzachować ostrożność stosując ją jednocześnie z innymi lekami o działaniu ośrodkowym oraz zalkoholem. Możliwe jest działanie antagonistyczne olanzapiny wobec bezpośrednich i pośrednichagonistów dopaminy, ponieważ wykazano in vitro antagonizm olanzapiny z dopaminą.

Napady drgawek

Należy zachować ostrożność stosując olanzapinę u pacjentów z napadami drgawek w wywiadzie lubpoddanych czynnikom, które mogą obniżyć próg drgawkowy. Niezbyt często zgłaszano napadydrgawek u pacjentów leczonych olanzapiną. W większości tych przypadków zgłaszano w wywiadzienapady drgawek lub czynniki zwiększające ryzyko ich wystąpienia.

Późne dyskinezy

W badaniach porównawczych trwających 1 rok lub krócej, późne dyskinezy występowały z istotniestatystycznie mniejszą częstością w przypadku stosowania olanzapiny. Ryzyko wystąpienia późnychdyskinez rośnie wraz z czasem trwania leczenia, dlatego jeżeli u pacjenta przyjmującego olanzapinęwystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe późnych dyskinez, należy rozważyć zmniejszeniedawki lub odstawienie produktu leczniczego Zolaxa Rapid. Po odstawieniu olanzapiny objawy temogą przemijająco ulec zaostrzeniu lub dopiero wystąpić.

Niedociśnienie ortostatyczne

U pacjentów w podeszłym wieku obserwowano w trakcie badań klinicznych niezbyt częste przypadkiniedociśnienia ortostatycznego. Zaleca się okresowe pomiary ciśnienia tętniczego u pacjentów wwieku powyżej 65 lat.

5

Nagły zgon sercowy

Po wprowadzeniu olanzapiny do obrotu zgłaszano występowanie nagłych zgonów sercowych upacjentów stosujących olanzapinę. W retrospektywnym, obserwacyjnym, kohortowym badaniu ryzykonagłego zgonu sercowego u pacjentów leczonych olanzapiną było około dwa razy większe niż upacjentów niestosujących leków przeciwpsychotycznych. W badaniu tym wykazano porównywalneryzyko nagłego zgonu sercowego w przypadku stosowania olanzapiny i innych atypowych lekówprzeciwpsychotycznych uwzględnionych w analizie zbiorczej.

Dzieci i młodzież

Olanzapina nie jest wskazana do stosowania w leczeniu dzieci i młodzieży. W badaniach z udziałempacjentów w wieku od 13 do 17 lat występowały różne działania niepożądane, w tym zwiększeniemasy ciała, zmiana parametrów metabolicznych i zwiększenie stężenia prolaktyny (patrz punkty 4.8 i

5.1).

Aspartam

Tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej zawierają aspartam, który jest źródłem fenyloalaniny. Ten produkt leczniczy może być szkodliwy dla pacjentów z fenyloketonurią.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Potencjalne interakcje mające wpływ na działanie olanzapiny

Ponieważ olanzapina jest metabolizowana przez CYP1A2, substancje, które wybiórczo indukują lub hamują ten izoenzym mogą mieć wpływ na farmakokinetykę olanzapiny.

Indukcja CYP1A2

Metabolizm olanzapiny może być indukowany przez palenie tytoniu i karbamazepinę, co możeprowadzić do zmniejszenia stężenia olanzapiny. Obserwowano jedynie nieznaczne do średniegozwiększenie klirensu olanzapiny. Znaczenie kliniczne tego faktu jest prawdopodobnie ograniczone, alezalecane jest monitorowanie stanu klinicznego i w razie potrzeby rozważenie zwiększenia dawkiolanzapiny (patrz punkt 4.2).

Hamowanie CYP1A2

Stwierdzono istotne hamowanie metabolizmu olanzapiny przez fluwoksaminę, która jest swoistyminhibitorem CYP1A2. Stężenie maksymalne Cmax olanzapiny po podaniu fluwoksaminy zwiększało sięśrednio o 54% u niepalących kobiet i o 77% u palących mężczyzn. Pole pod krzywą (AUC)zwiększało się średnio o odpowiednio 52% i o 108%. W przypadku równoczesnego stosowaniafluwoksaminy lub innego inhibitora CYP1A2, takiego jak np. cyprofloksacyna, należy rozważyćzmniejszenie dawki początkowej olanzapiny. W przypadku rozpoczęcia leczenia inhibitoremCYP1A2, należy rozważyć zmniejszenie dawki olanzapiny.

Zmniejszenie dostępności biologicznej

Węgiel aktywny zmniejsza dostępność biologiczną podanej doustnie olanzapiny o 50 do 60% ipowinien być podawany co najmniej 2 godziny przed olanzapiną lub 2 godziny po niej.

Nie stwierdzono, aby fluoksetyna (inhibitor CYP2D6), pojedyncze dawki leków zobojętniającychkwas solny (glin, magnez) czy cymetydyna w istotny sposób wpływały na farmakokinetykęolanzapiny.

Potencjalny wpływ olanzapiny na inne produkty lecznicze

Olanzapina może wywierać antagonistyczne działanie wobec bezpośrednich i pośrednich agonistówdopaminy.

Olanzapina nie hamuje in vitro głównych izoenzymów CYP450 (np. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4),dlatego nie należy się spodziewać żadnych szczególnych interakcji. Potwierdzono to w badaniach in

6

vivo, w których nie stwierdzono hamowania metabolizmu następujących substancji czynnych:trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych (głównie szlak metaboliczny CYP2D6), warfaryny(CYP2C9), teofiliny (CYP1A2) lub diazepamu (CYP3A4 i 2C19).

Nie stwierdzono interakcji olanzapiny podawanej równocześnie z litem czy biperydenem.

Monitorowanie stężeń terapeutycznych walproinianu w osoczu nie wskazuje na konieczność zmianyjego dawki po rozpoczęciu jednoczesnego podawania olanzapiny.

Ogólna aktywność ośrodkowego układu nerwowego

Należy zachować ostrożność u pacjentów pijących alkohol lub stosujących leki mogące hamować aktywność ośrodkowego układu nerwowego.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania olanzapiny i produktów podawanych w leczeniu chorobyParkinsona u pacjentów z chorobą Parkinsona i otępieniem (patrz punkt 4.4).

Odstęp QTc

Należy zachować ostrożność stosując jednocześnie olanzapinę z lekami, które powodują wydłużenie odstępu QTc (patrz punkt 4.4).

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie przeprowadzono odpowiednich kontrolowanych badań u kobiet w ciąży. Należy poinformowaćpacjentkę, aby powiadomiła lekarza o zajściu w ciążę lub planowanej ciąży w czasie leczeniaolanzapiną. Ze względu na ograniczone doświadczenie stosowania olanzapiny u kobiet w ciąży,produkt leczniczy powinien być stosowany w ciąży jedynie w przypadku, gdy spodziewane korzyścidla matki przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu.

Po urodzeniu, noworodki narażone na działanie leków przeciwpsychotycznych (w tym olanzapiny)w trzecim trymestrze ciąży są w grupie ryzyka, w której mogą wystąpić działania niepożądane, w tymobjawy pozapiramidowe i (lub) objawy odstawienia o różnym nasileniu i czasie trwania. Obserwowano pobudzenie, wzmożone napięcie, obniżone napięcie, drżenie, senność, zespół zaburzeń oddechowych lub zaburzenia karmienia, dlatego należy starannie kontrolować stan noworodków.

Karmienie piersią

W badaniu z udziałem zdrowych kobiet karmiących piersią wykazano, że olanzapina przenika domleka kobiecego. U niemowląt średnia ekspozycja (mg/kg mc.) w stanie stacjonarnym stanowiła 1,8%dawki przyjętej przez matkę (mg/kg mc.). Pacjentkom należy odradzić karmienie piersią podczasprzyjmowania olanzapiny.

Płodność

Wpływ na płodność nie jest znany (dane przedkliniczne, patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu na zdolność prowadzenia pojazdówi obsługiwania maszyn. Ze względu na to, że olanzapina może wywołać senność i zawroty głowy,pacjentów należy ostrzec, aby zachowali szczególną ostrożność podczas obsługiwania maszyn, w tympojazdów mechanicznych.

7

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Dorośli

Najczęściej (u ≥1% pacjentów) zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniemolanzapiny w badaniach klinicznych były: senność, zwiększenie masy ciała, eozynofilia, zwiększeniestężenia prolaktyny, cholesterolu, glukozy i triglicerydów (patrz punkt 4.4), cukromocz, zwiększenieapetytu, zawroty głowy, akatyzja, parkinsonizm, leukopenia, neutropenia (patrz punkt 4.4), dyskineza,niedociśnienie ortostatyczne, działanie antycholinergiczne, przemijające, bezobjawowe zwiększenieaktywności aminotransferaz wątrobowych (patrz punkt 4.4), wysypka, astenia, zmęczenie, gorączka,bóle stawów, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, duża aktywność gammaglutamylotransferazy, duże stężenie kwasu moczowego, duża aktywność fosfokinazy kreatyninoweji obrzęk.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W poniższej tabeli przedstawiono objawy niepożądane i wyniki badań diagnostycznych ze zgłoszeńspontanicznych oraz obserwowane podczas badań klinicznych. W obrębie każdej grupy o określonejczęstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym sięnasileniem. Częstości występowania określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do<1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko(<1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Częstość

nieznana

Zaburzenia krwi i układu chłonnego Eozynofilia Małopłytkowość11 Leukopenia10

Neutropenia10

Zaburzenia układu immunologicznego

Nadwrażliwość11 Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Zwiększenie

masy ciała1

Zwiększenie stężenia

cholesterolu2,3

Zwiększenie stężenia

glukozy4

Zwiększenie stężenia

triglicerydów2,5

Cukromocz

Zwiększenie apetytu

Rozwój lub

nasilenie

cukrzycy

sporadycznie

związane z

kwasicą

ketonową lub

śpiączką, w tym

przypadki

śmiertelne (patrz

punkt 4.4)11

Hipotermia12

Zaburzenia układu nerwowego

Senność Zawroty głowy

Akatyzja6

Parkinsonizm6

Dyskineza6

Napady drgawek

w większości

przypadków u

pacjentów z

drgawkami lub

czynnikami

ryzyka ich

wystąpienia w

wywiadzie11

Złośliwy zespół

neuroleptyczny (ZZN)

(patrz punkt 4.4)12

Objawy odstawienia7,12

8

Dystonia (w tymrotacja gałekocznych)11Późna dyskineza11Amnezja9DyzartriaZespół niespokojnych nóg

Zaburzenia serca

Bradykardia

Wydłużenie

odstępu QT

(patrz punkt 4.4)

Częstoskurcz

komorowy lub

migotanie komór, nagła

śmierć (patrz punkt

4.4)11

Zaburzenia naczyniowe

Niedociśnienie Zakrzep z ortostatyczne10 zatorami (w tym

zator tętnicy płucnej oraz zakrzepica żył głębokich) (patrz punkt 4.4)

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Krwawienie z

nosa9

Zaburzenia żołądka i jelit

Łagodne, przemijające Wzdęcia9

działanie Nadmierne

antycholinergiczne, w wydzielanie śliny

tym zaparcia i suchość

błony śluzowej jamy

ustnej

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Przemijające,

bezobjawowe

zwiększenie

aktywności

aminotransferaz

wątrobowych (A1AT,

AspAT), zwłaszcza w

początkowej fazie

leczenia (patrz punkt

4.4)

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Wysypka Nadwrażliwość

na światło

Łysienie

Zapalenie trzustki11

Zapalenie wątroby (w

tym

wątrobowokomórkowe,

cholestatyczne

uszkodzenie wątroby

lub mieszana postać

uszkodzenia wątroby)11

Polekowa

reakcja z

eozynofilią i

objawami

ogólnymi -

DRESS

9

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Bóle stawów9 Rozpad mięśni

poprzecznie prążkowanych11

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Nietrzymanie moczu Zatrzymanie moczu Uczucie parcia na pęcherz11

Ciąża, połóg i okres okołoporodowy

Zespół odstawieniau noworodków(patrz punkt

4.6)

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Zaburzenia erekcji u Brak miesiączki

mężczyzn Powiększenie

Zmniejszone libido u piersi

mężczyzn i kobiet Wydzielanie

mleka u kobiet

poza okresem

karmienia

Ginekomastia lub

powiększenie

piersi u

mężczyzn

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Astenia

Zmęczenie

Obrzęk

Gorączka10

Badania diagnostyczne

Zwiększenie Zwiększenie Zwiększenie

stężenia aktywności fosfatazy całkowitego

prolaktyny w zasadowej10 stężenia

osoczu8 Duża aktywność bilirubiny

fosfokinazy

kreatyninowej11

Duża aktywność

gamma

glutamylotransferazy10

Duże stężenie kwasu

moczowego10

Priapizm12

1 Obserwowano istotne klinicznie zwiększenie masy ciała we wszystkich wyjściowych kategoriachwskaźnika masy ciała (ang. BMI, Body Mass Index). Po krótkim leczeniu (mediana trwania terapii 47dni) zwiększenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych o ≥7% występowało bardzo często(22,2%), o ≥15% często (4,2%), a o ≥25% niezbyt często (0,8%). W przypadku długotrwałegostosowania produktu (przynajmniej przez 48 tygodni) zwiększenie masy ciała w stosunku do wartościwyjściowych o ≥7%, ≥15% i ≥25% występowało bardzo często (odpowiednio u 64,4%, 31,7% i12,3% pacjentów).

10

2 Średni wzrost stężenia lipidów na czczo (cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL i triglicerydów)był większy u pacjentów, u których nie występowały zaburzenia przemiany lipidów przedrozpoczęciem leczenia.

3 Obserwowane w przypadku zwiększenia początkowego stężenia mierzonego na czczo z wartościprawidłowych (<5,17 mmol/l) do dużych wartości (≥6,2 mmol/l). Zmiany początkowego stężeniacholesterolu całkowitego na czczo z wartości granicznych (≥5,17 do <6,2 mmol/l) do dużych wartości(≥6,2 mmol/l) występowały bardzo często.

4 Obserwowano zwiększenie początkowych prawidłowych wartości mierzonych na czczo(<5,56 mmol/l) do dużych wartości (≥7 mmol/l). Zmiany początkowego stężenia glukozy na czczo zwartości granicznych (≥5,56 do <7 mmol/l) do dużych wartości (≥7 mmol/l) występowały bardzoczęsto.

5 Obserwowane w przypadku zwiększenia początkowego stężenia mierzonego na czczo z wartościprawidłowych (<1,69 mmol/l) do dużych wartości (≥2,26 mmol/l). Zmiany stężenia triglicerydówmierzonego na czczo z wartości granicznych (≥1,69 do <2,26 mmol/l) do dużych wartości(≥2,26 mmol/l) występowały bardzo często.

6 W badaniach klinicznych częstość występowania parkinsonizmu i dystonii u pacjentów leczonycholanzapiną liczbowo była większa, jednak nie była statystycznie istotna w porównaniu z grupąotrzymującą placebo. U pacjentów leczonych olanzapiną rzadziej stwierdzano parkinsonizm, akatyzjęi dystonię niż u pacjentów leczonych stopniowo zwiększanymi dawkami haloperydolu. Z powodubraku dokładnych informacji dotyczących wcześniejszego występowania u tych pacjentów ostrych lubprzewlekłych ruchowych zaburzeń pozapiramidowych w chwili obecnej nie można jednoznaczniestwierdzić, że olanzapina wywołuje mniej późnych dyskinez i (lub) innych późnych zaburzeńpozapiramidowych.

7 W przypadku nagłego przerwania stosowania olanzapiny zgłaszano wystąpienie ostrych objawów,takich jak: pocenie się, bezsenność, drżenie, lęk, nudności lub wymioty.

8 W badaniach klinicznych trwających do 12 tygodni, stężenie prolaktyny w osoczu przekroczyłogórną granicę normy u około 30% pacjentów leczonych olanzapiną, u których stężenie prolaktyny napoczątku badania było w normie. U większości tych pacjentów zwiększenie stężenia prolaktyny byłona ogół łagodne i nie przekraczało dwukrotnej górnej granicy normy.

9 Działanie niepożądane zidentyfikowane w badaniach klinicznych w Ogólnej Bazie dotyczącej Olanzapiny.

10 Oszacowana na podstawie wartości mierzonych w badaniach klinicznych w Ogólnej Bazie dotyczącej Olanzapiny.

11 Działanie niepożądane zidentyfikowane ze zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu olanzapinydo obrotu, dla której częstość występowania została określona na podstawie danych w Ogólnej Baziedotyczącej Olanzapiny.

12 Działanie niepożądane zidentyfikowane ze zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu olanzapinydo obrotu, dla której częstość występowania została oszacowana dla górnej granicy przedziału ufności95% na podstawie danych w Ogólnej Bazie dotyczącej Olanzapiny.

Długotrwałe stosowanie produktu (przez co najmniej 48 tygodni)

Odsetek pacjentów, u których występowały istotne klinicznie zmiany związane ze zwiększeniem masyciała, stężenia glukozy, cholesterolu całkowitego, LDL, HDL lub triglicerydów, zwiększał się zczasem. U dorosłych pacjentów po 9-12 miesiącach leczenia, tempo wzrostu średniego stężeniaglukozy we krwi zmniejszało się po około 6 miesiącach.

11

Dodatkowe informacje dotyczące szczególnych grup pacjentów

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów w podeszłym wieku z rozpoznaniem otępienia,obserwowano zwiększoną częstość występowania zgonów oraz niepożądanych zdarzeńnaczyniowo-mózgowych u pacjentów przyjmujących olanzapinę w porównaniu z grupą placebo (patrzpunkt 4.4).

Bardzo częstymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem olanzapiny w tej grupiepacjentów były: nieprawidłowy chód i upadki. Często obserwowano zapalenie płuc, podwyższonątemperaturę ciała, letarg, rumień, omamy wzrokowe i nietrzymanie moczu.

W trakcie badań klinicznych u pacjentów z chorobą Parkinsona, u których wystąpiła psychozapolekowa (agoniści dopaminy), bardzo często stwierdzano nasilenie objawów parkinsonizmu iomamy. Występowały one częściej w porównaniu z placebo.

W jednym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii w przebieguchoroby afektywnej dwubiegunowej, skojarzone stosowanie olanzapiny z walproinianem wywołałoneutropenię u 4,1% osób; czynnikiem wpływającym na jej wystąpienie mogło być duże stężeniewalproinianu w osoczu. W trakcie stosowania olanzapiny z litem lub walproinianem zaobserwowanoczęstsze (>10%) występowanie drżenia, suchości błony śluzowej jamy ustnej, zwiększonego apetytu izwiększenia masy ciała. Często stwierdzano również zaburzenia mowy. W trakcie podawaniaolanzapiny w skojarzeniu z litem lub walproinianem podczas aktywnej fazy leczenia (do 6 tygodni), u17,4% pacjentów zaobserwowano zwiększenie masy ciała o ≥7% w stosunku do początkowej masyciała. Długotrwałe (do 12 miesięcy) stosowanie olanzapiny w celu zapobiegania nawrotom upacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową było związane ze zwiększeniem masy ciała o ≥7% wstosunku do początkowej masy ciała u 39,9% pacjentów.

Dzieci i młodzież

Olanzapina nie jest wskazana w leczeniu dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Nieprzeprowadzono badań klinicznych porównujących wpływ leku na młodzież i na dorosłych, jednakporównano dane z badań z udziałem młodzieży z wynikami badań z udziałem dorosłych.

Poniższa tabela zawiera działania niepożądane zgłaszane z większą częstością u młodzieży (w wiekuod 13 do 17 lat) niż u pacjentów dorosłych lub działania niepożądane zgłaszane tylko podczaskrótkotrwałych badań klinicznych z udziałem młodzieży. Istotnie klinicznie zwiększenie masy ciała(≥7%) występuje znacznie częściej w populacji młodzieży niż u pacjentów dorosłych, podczaspodobnej ekspozycji. Wielkość wzrostu masy ciała i odsetek pacjentów w wieku młodzieńczym, uktórych wystąpiło istotne klinicznie zwiększenie masy ciała, były większe podczas długotrwałegostosowania produktu (co najmniej 24 tygodnie) w porównaniu z obserwowanymi podczaskrótkotrwałego leczenia.

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane przedstawionozgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstości występowania określono następująco: bardzoczęsto (≥1/10) i często (≥1/100 do < 1/10).

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Bardzo często: zwiększenie masy ciała13, zwiększenie stężenia triglicerydów14, zwiększenie apetytu. Często: zwiększenie stężenia cholesterolu15. Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często: uspokojenie polekowe (w tym: nadmierna potrzeba normalnego snu, letarg, senność).

Zaburzenia żołądka i jelit

Często: suchość błony śluzowej jamy ustnej. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Bardzo często: zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (A1AT, AspAT; patrz punkt 4.4).

Badania diagnostyczne

Bardzo często: zmniejszenie całkowitego stężenia bilirubiny, zwiększenie aktywności gamma glutamylotransferazy, zwiększenie stężenia prolaktyny w osoczu16.

12

13 Po krótkotrwałej terapii (mediana trwania 22 dni) zwiększenie masy ciała w stosunku do wartościwyjściowych (kg) o ≥7% występowało bardzo często (40,6%), często natomiast o ≥15% (7,1%) io ≥25% (2,5%). Podczas długotrwałego stosowania produktu (co najmniej 24 tygodnie), wystąpiłozwiększenie masy ciała w stosunku do wartości początkowych o ≥7% u 89,4% pacjentów, o ≥15% u55,3% i o ≥25% u 29,1% pacjentów.

14 Obserwowane w przypadku zwiększenia początkowego stężenia mierzonego na czczo z wartościprawidłowych (<1,016 mmol/l) do dużych wartości (≥1,467 mmol/l). Zmiany stężenia triglicerydówmierzonego na czczo z wartości granicznych (≥1,016 do <1,467 mmol/l) do dużych wartości(≥1,467 mmol/l).

15 Często obserwowano zmiany początkowego stężenia cholesterolu całkowitego mierzonego na czczoz wartości prawidłowych (<4,39 mmol/l) do dużych wartości (≥5,17 mmol/l). Zmiany początkowegostężenia cholesterolu całkowitego mierzonego na czczo z wartości granicznych (≥4,39 do<5,17 mmol/l) do dużych wartości (≥5,17 mmol/l) występowały bardzo często.

16 Zwiększenie stężenia prolaktyny w osoczu było zgłaszane u 47,4% młodzieży.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309

Strona internetowa:

https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy podmiotowe i przedmiotowe

Bardzo częstymi objawami po przedawkowaniu (częstość >10%) są: częstoskurcz, pobudzenie lubagresywność, dyzartria, różne objawy pozapiramidowe i obniżony poziom świadomości wahający sięod sedacji do śpiączki włącznie.

Innymi znaczącymi klinicznie objawami przedawkowania są: delirium, drgawki, śpiączka,prawdopodobny złośliwy zespół neuroleptyczny, depresja oddechowa, zachłyśnięcie, nadciśnienie lubniedociśnienie, zaburzenia rytmu serca (<2% przypadków przedawkowania) oraz zatrzymaniekrążenia i oddychania. Odnotowano przypadki zgonów już po przyjęciu jednorazowej dawki niewiększej niż 450 mg, ale też powrotu do zdrowia po przyjęciu jednorazowej doustnej dawki około 2 golanzapiny.

Postępowanie

Nie istnieje swoista odtrutka przeciwko olanzapinie. Nie zaleca się prowokowania wymiotów.Wskazane może być standardowe postępowanie w przypadku przedawkowania (tj. płukanie żołądka,podawanie węgla aktywnego). Wykazano, że jednoczesne podawanie węgla aktywnego zmniejszadostępność biologiczną przyjętej doustnie olanzapiny o 50 do 60%.

Leczenie objawowe i monitorowanie czynności życiowych należy rozpocząć zgodnie ze stanemklinicznym pacjenta. Należy uwzględnić leczenie niedociśnienia i zapaści krążeniowej orazpodtrzymywać czynności oddechowe. Nie należy stosować adrenaliny, dopaminy ani innych lekówsympatykomimetycznych wykazujących aktywność beta-agonistyczną, ponieważ stymulacja

13

receptorów beta może nasilić niedociśnienie. Konieczne jest monitorowanie czynności układusercowo-naczyniowego w celu wykrycia ewentualnych zaburzeń rytmu serca. Ścisłą kontrolę lekarskąi monitorowanie należy kontynuować do momentu powrotu pacjenta do zdrowia.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwpsychotyczne, diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny,kod ATC: N05A H03.

Działanie farmakodynamiczne

Olanzapina jest lekiem przeciwpsychotycznym, przeciwmaniakalnym oraz stabilizującym nastrój, wykazującym działanie w stosunku do licznych układów receptorowych.

W badaniach przedklinicznych olanzapina wykazywała powinowactwo (Ki; <100 nM) donastępujących licznych receptorów: serotoninowych 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6, dopaminowych D1, D2,D3, D4, D5, cholinergicznych receptorów muskarynowych M1-M5, α1-adrenergicznychi histaminowych receptorów H1. Badania behawioralne na zwierzętach wykazały antagonizmolanzapiny w stosunku do receptorów 5HT, dopaminowych i cholinergicznych zgodny z profilemwiązania do receptorów. W badaniach in vitro olanzapina wykazywała większe powinowactwo doreceptorów serotoninowych 5HT2 niż dopaminowych D2 oraz większą aktywność do receptorów 5HT2niż D2 w modelu in vivo.

Badania elektrofizjologiczne wykazały, że olanzapina wybiórczo zmniejsza pobudzającą czynnośćneuronów dopaminergicznych układu mezolimbicznego (A10), mając jednocześnie niewielki wpływna drogi w prążkowiu (A9) zaangażowane w czynności motoryczne. Olanzapina osłabiała warunkowyodruch unikania, będący testem aktywności przeciwpsychotycznej, w dawkach mniejszych niżwymagane do wywołania katalepsji, zjawiska wskazującego na występowanie związanychz aktywnością motoryczną działań niepożądanych. W odróżnieniu od innych leków przeciwpsychotycznych, olanzapina zwiększa odpowiedź w teście „anksjolitycznym”.W przeprowadzonym u zdrowych ochotników badaniu metodą pozytonowej tomografii emisyjnej(PET), po doustnym podaniu pojedynczej dawki olanzapiny (10 mg) stwierdzono większe wysyceniereceptorów 5HT2A niż receptorów dopaminergicznych D2. Ponadto, badanie obrazowe metodątomografii emisyjnej pojedynczego fotonu (SPECT) przeprowadzone u osób chorych na schizofrenięwykazało mniejsze wysycenie zlokalizowanych w prążkowiu receptorów D2 u pacjentówodpowiadających na leczenie olanzapiną niż u pacjentów odpowiadających na leczenie rysperydonemoraz innymi lekami przeciwpsychotycznymi, natomiast porównywalne do tego, jakie zaobserwowanou pacjentów odpowiadających na leczenie klozapiną.

Skuteczność kliniczna

W dwóch na dwa badania kliniczne kontrolowane placebo oraz w dwóch na trzy badaniaporównawcze z innym lekiem, obejmujących łącznie 2900 chorych na schizofrenię, u którychwystępowały objawy pozytywne i negatywne, leczenie olanzapiną wiązało się z istotnie statystyczniewiększą poprawą zarówno objawów pozytywnych, jak i negatywnych.

W międzynarodowym badaniu porównawczym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby,obejmującym 1481 pacjentów z rozpoznaniem schizofrenii, zaburzeń schizoafektywnych i zaburzeńpokrewnych, z towarzyszącymi objawami depresyjnymi o różnym nasileniu (średnie wartości 16,6 wSkali Depresji Montgomery-Asberg), analiza prospektywna zmiany poziomu nastroju w stosunku donastroju początkowego wykazała statystycznie znaczącą jego poprawę (p = 0,001) na korzyśćolanzapiny (- 6,0) w porównaniu z haloperydolem (- 3,1).

U pacjentów z rozpoznaniem manii lub epizodu mieszanego w przebiegu choroby afektywnejdwubiegunowej, po trzech tygodniach leczenia olanzapina wykazywała większą skuteczność w

porównaniu z placebo i sodu walproinianem w zmniejszeniu objawów manii. Olanzapina wykazywałaporównywalną z haloperydolem skuteczność, której miarą był odsetek pacjentów z remisją objawów

14

manii i depresji po 6 i 12 tygodniach leczenia. W badaniu pacjentów leczonych litem lubwalproinianem przez co najmniej 2 tygodnie, po dodaniu olanzapiny w dawce 10 mg (podawanejjednocześnie z litem lub walproinianem) uzyskiwano większą redukcję objawów manii niż wprzypadku monoterapii litem lub walproinianem po 6 tygodniach.

W 12-miesięcznym badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom u pacjentów z rozpoznaniemepizodu manii, u których osiągnięto remisję po olanzapinie, i których następnie zrandomizowano dogrup otrzymujących placebo lub olanzapinę, wykazano statystycznie istotną przewagę olanzapiny nadplacebo w głównym punkcie końcowym badania, jakim był nawrót choroby dwubiegunowej.Wykazano ponadto statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w zapobieganiu nawrotommanii lub depresji.

W innym 12-miesięcznym badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom u pacjentów z rozpoznaniemepizodu manii, u których osiągnięto remisję po terapii skojarzonej olanzapiną i litem, i którychnastępnie zrandomizowano do grupy leczonej olanzapiną lub litem w monoterapii, nie wykazanostatystycznie istotnej niższości olanzapiny w porównaniu z litem w głównym punkcie końcowymbadania, jakim był nawrót choroby afektywnej dwubiegunowej (olanzapina 30,0%, lit 38,3%;p = 0,055).

W 18-miesięcznym badaniu u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii lub epizodu mieszanego,u których osiągnięto stabilizację po leczeniu skojarzonym olanzapiną i lekiem stabilizującym nastrój(lit lub walproinian), nie stwierdzono statystycznie istotnej przewagi długotrwałego stosowaniaolanzapiny z litem albo olanzapiny z walproinianem nad stosowaniem litu lub walproinianu wmonoterapii, biorąc pod uwagę opóźnianie nawrotów choroby afektywnej dwubiegunowej,zdefiniowanych zgodnie z kryteriami objawowymi (diagnostycznymi).

Dzieci i młodzież

Dane z kontrolowanych badań dotyczących skuteczności u młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) sąograniczone do krótkotrwałych badań w schizofrenii (6 tygodni) i manii związanej z chorobąafektywną dwubiegunową (3 tygodnie) u mniej niż 200 pacjentów w wieku młodzieńczym.Olanzapinę stosowano w zmiennej dawce początkowej od 2,5 mg do 20 mg na dobę. W trakcieleczenia olanzapiną u młodzieży obserwowano istotnie większy przyrost masy ciała niż u dorosłych.Wielkość zmian stężenia cholesterolu całkowitego na czczo, cholesterolu LDL, triglicerydów iprolaktyny (patrz punkty 4.4 i 4.8) była większa u młodzieży niż u dorosłych. Nie ma danych zkontrolowanych badań dotyczących utrzymywania się tego wpływu lub bezpieczeństwadługotrwałego stosowania (patrz punkty 4.4 i 4.8). Informacje dotyczące bezpieczeństwadługotrwałego stosowania są ograniczone głównie do danych z otwartych, niekontrolowanych badańklinicznych.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Olanzapina w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej jest biorównoważna z olanzapinąw postaci tabletek powlekanych, wykazując zbliżoną szybkość i stopień wchłaniania.Olanzapina w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej może być stosowana zamiennie zolanzapiną w postaci tabletek powlekanych.

Wchłanianie

Olanzapina jest dobrze wchłaniana po podaniu doustnym, osiąga stężenia maksymalne w osoczu wciągu 5-8 godzin. Obecność pokarmu nie wpływa na jej wchłanianie. Nie porównywano bezwzględnejdostępności biologicznej olanzapiny po podaniu doustnym i dożylnym.

Dystrybucja

Stopień wiązania olanzapiny z białkami osocza wynosił około 93% dla zakresu stężeń od około 7 dookoło 1000 ng/ml. Olanzapina w osoczu wiąże się głównie z albuminami oraz α1-kwaśnąglikoproteiną.

15

Metabolizm

Olanzapina jest metabolizowana w wątrobie w drodze sprzęgania i utleniania. Głównymwystępującym w krwiobiegu metabolitem olanzapiny jest 10-N-glukuronid, który nie przenika przezbarierę krew-mózg. Cytochromy P450-CYP1A2 oraz P450-2D6 biorą udział w tworzeniu metabolitówN-demetylowego i 2-hydroksymetylowego, które w badaniach na zwierzętach wykazały znamienniemniejszą aktywność in vivo niż olanzapina. Aktywność farmakologiczna głównie zależy od związkumacierzystego – olanzapiny.

Eliminacja

Po podaniu doustnym, średni okres półtrwania olanzapiny w końcowej fazie eliminacji u zdrowych osób różnił się zależnie od wieku i płci.

U zdrowych osób w podeszłym wieku (65 lat i starszych) średni okres półtrwania olanzapiny byłprzedłużony w porównaniu z młodszymi zdrowymi osobami (odpowiednio 51,8 i 33,8 godzin),natomiast klirens był zmniejszony (odpowiednio - 17,5 i 18,2 l/h). Obserwowana u osób w podeszłymwieku zmienność parametrów farmakokinetycznych utrzymywała się w granicach obserwowanych uosób młodszych. U 44 pacjentów ze schizofrenią, w wieku >65 lat podawanie olanzapiny w dawkachod 5 mg do 20 mg na dobę nie było związane z żadnym szczególnym profilem zdarzeńniepożądanych.

Średni okres półtrwania w fazie eliminacji olanzapiny był nieco dłuższy u kobiet niż u mężczyzn(odpowiednio - 36,7 i 32,3 godziny), klirens natomiast był zmniejszony (odpowiednio - 18,9 i27,3 l/h). Profil bezpieczeństwa olanzapiny (5 mg-20 mg) zarówno w grupie kobiet (n = 467), jak imężczyzn (n = 869) był porównywalny.

Niewydolność nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <10 ml/min) w porównaniu ze zdrowymiosobami, nie stwierdzono znamiennych różnic w średnim okresie półtrwania w fazie eliminacji(odpowiednio 37,7 godzin i 32,4 godziny) oraz w klirensie leku (odpowiednio 21,2 l/h i 25,0 l/h).Badanie bilansu masy wykazało, że około 57% znakowanej radioaktywnie olanzapiny występowałow moczu, głównie w postaci metabolitów.

Osoby palące tytoń

U palących osób z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby średni okres półtrwania w fazieeliminacji olanzapiny był wydłużony (39,3 godziny), a klirens zmniejszony (18,0 l/h) w porównaniuze zdrowymi, niepalącymi osobami (odpowiednio 48,8 godziny i 14,1 l/h).U osób niepalących w porównaniu z palącymi (mężczyźni i kobiety) średni okres półtrwania w fazieeliminacji leku był wydłużony (38,6 h w stosunku do 30,4 h), a klirens zmniejszony (18,6 l/h wstosunku do 27,7 l/h).

Klirens osoczowy olanzapiny jest mniejszy u osób w podeszłym wieku niż u osób młodszych,mniejszy u kobiet niż u mężczyzn oraz mniejszy u osób niepalących niż u palących. Jednakże zakreswpływu wieku, płci lub palenia tytoniu na klirens olanzapiny i na okres półtrwania jest mały wporównaniu z ogólną zmiennością osobniczą.

W badaniach z udziałem osób rasy kaukaskiej, Japończyków oraz Chińczyków, nie stwierdzono różnic w parametrach farmakokinetycznych pomiędzy tymi trzema populacjami.

Dzieci i młodzież

Młodzież (w wieku od 13 do 17 lat): farmakokinetyka olanzapiny jest podobna u młodzieży i u osóbdorosłych. W badaniach klinicznych, średnia ekspozycja na olanzapinę była o około 27% większa umłodzieży. Różnice demograficzne pomiędzy młodzieżą a osobami dorosłymi uwzględniały mniejsząśrednią masę ciała oraz mniejszą liczbę osób palących w grupie młodzieży. Czynniki te mogąwpływać na większą średnią ekspozycję obserwowaną u młodzieży.

16

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność ostra (po podaniu pojedynczej dawki)

Objawy toksyczności u gryzoni po doustnym podaniu były typowe dla silnych neuroleptyków:zmniejszenie aktywności, śpiączka, drżenia, drgawki kloniczne, ślinotok, zahamowanie przyrostumasy ciała. Średnia dawka śmiertelna wynosiła około 210 mg/kg mc. (u myszy) i 175 mg/kg mc. (uszczura). Psy tolerowały pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg mc. bez przypadków śmiertelnych.Kliniczne objawy, które u nich występowały to sedacja, ataksja, drżenia, przyspieszenie czynnościserca, utrudnione oddychanie, zwężenie źrenic i jadłowstręt. U małp pojedyncze dawki doustne do100 mg/kg mc. powodowały prostrację, a większe dawki zaburzenia świadomości.

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach trwających do 3 miesięcy u myszy oraz trwających do 1 roku u szczurów i psów,głównymi objawami były: hamowanie aktywności ośrodkowego układu nerwowego, objawy działaniaantycholinergicznego i obwodowe zaburzenia hematologiczne. Tolerancja prowadziła do hamowaniaczynności ośrodkowego układu nerwowego. Wskaźniki wzrostu były zmniejszone po dużychdawkach. Odwracalne działania leku, związane ze zwiększeniem stężenia prolaktyny u szczurów, to:zmniejszenie masy jajników i macicy oraz zmiany morfologiczne w nabłonku pochwy i gruczolesutkowym.

Toksyczność hematologiczna

Wpływ na obraz krwi, obserwowany u wszystkich badanych gatunków, obejmował zależne od dawkizmniejszenie ilości leukocytów u myszy i niespecyficzne zmniejszenie ilości leukocytów u szczurów,jednakże brak jest dowodów działania cytotoksycznego wobec szpiku kostnego. Stwierdzonoodwracalną neutropenię, małopłytkowość lub niedokrwistość u kilku psów otrzymujących dawkę8 lub 10 mg/kg mc. na dobę (całkowite pole pod krzywą [AUC] dla olanzapiny było w tym przypadku12-15 razy większe niż u ludzi otrzymujących dawkę 12 mg). U psów z cytopenią nie stwierdzonodziałań niepożądanych dotyczących progenitorowych i proliferujących komórek szpiku kostnego.

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Olanzapina nie wywiera działania teratogennego. U szczurów sedacja przejawia się zaburzeniemzdolności samców do kojarzenia się; cykle płciowe były zaburzone po dawce 1,1 mg/kg mc.(trzykrotność dawki maksymalnej u człowieka), a parametry reprodukcyjne po dawce 3 mg/kg mc.(dziewięciokrotność dawki maksymalnej u człowieka). U potomstwa szczurów otrzymującycholanzapinę, obserwowano opóźnienie w rozwoju płodu oraz przemijające zmniejszenie aktywnościpotomstwa.

Działanie mutagenne

Olanzapina nie wykazywała działania mutagennego lub klastogennego w pełnym zakresie testów standardowych, w tym w testach mutacji w komórkach bakterii i testach u ssaków in vitro i in vivo.

Działanie rakotwórcze

Na podstawie wyników badań na myszach i szczurach stwierdzono, że olanzapina nie wykazuje działania rakotwórczego.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Celuloza mikrokrystalicznaKrospowidon Aspartam (E 951) Aromat mięty pieprzowej Magnezu stearynian

17

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Bez specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z folii Aluminium - OPA/Aluminium/PVC pakowane w tekturowe pudełka zawierające po 28,30 lub 56 tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A.ul. Pelplińska 19, 83-200 Starogard Gdański

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Zolaxa Rapid, 5 mg: Pozwolenie nr 18508Zolaxa Rapid, 10 mg: Pozwolenie nr 18509Zolaxa Rapid, 15 mg: Pozwolenie nr 18510Zolaxa Rapid, 20 mg: Pozwolenie nr 18511

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 27.07.2011 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 23.05.2017 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

18