Zgłaszanie Niepożądane Działanie Leków ADR w Zjednoczonym Królestwie

()

W Wielkiej Brytanii system nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii ma długą tradycję, sięgającą 1964 roku, kiedy to wprowadzono tam tzw. system żółtych kart. Nadzór nad bezpieczeństwem farmakoterapii w Wielkiej Brytanii opiera się na scentralizowanym systemie, którego trzon stanowi Agencja Regulacji Leków i Produktów Opieki Zdrowotnej (MHRA).
MHRA jest właściwym organem krajowym oraz głównym organem regulacyjnym w zakresie leków i nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii, a także agencją wykonawczą Departamentu Zdrowia, który jest odpowiedzialny za kwestie ustawodawstwa i finansów. Dzięki programowi “żółtych kart” scentralizowany system zgłaszania informuje o ADR, które są gromadzone w bazie danych MHRA. Wraz z ustanowieniem regionalnych centrów żółtej kartki wprowadzono element decentralizacji. Jednakże centra te nie odgrywają bezpośredniej roli w gromadzeniu i przetwarzaniu informacji.
Mają one na celu zapewnienie doradztwa i szkoleń oraz podnoszenie świadomości.
Nie ma oddzielnego systemu zgłaszania ADR związanych z produktami biologicznymi; system kart Yellow jest stosowany zarówno do produktów syntetycznych, jak i biologicznych.

Raportowanie

W latach 60-tych XX wieku tylko lekarze i dentyści mogli zgłaszać ADR. Z czasem jednak uwzględniono więcej podmiotów. Od lat 90-tych XX wieku do zgłaszania dopuszczone zostały również inne osoby wykonujące zawody medyczne (farmaceuci, pielęgniarki i pielęgniarki środowiskowe). Po projekcie pilotażowym zgłaszanie pacjentów wprowadzono po raz pierwszy w 2005 r., a w zmienionej formie odpowiednio w 2008 r. W związku z tym sprawozdawczość pacjentów w Zjednoczonym Królestwie została wprowadzona przed reformą unijnego systemu nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii wprowadzoną dyrektywą 2010/84/UE.
System działa w ten sposób, że zarówno pracownicy służby zdrowia, jak i posiadacze pozwolenia na dopuszczenie do obrotu składają sprawozdania do właściwego organu krajowego MHRA. Pacjenci mogą zgłaszać się nie tylko bezpośrednio do MHRA, ale także do posiadaczy pozwolenia na dopuszczenie do obrotu i pracowników służby zdrowia.
Pracownicy służby zdrowia nie są prawnie, ale zawodowo zobowiązani do zgłaszania ADR i są szczególnie zachęcani do zgłaszania wszystkich poważnych, podejrzanych reakcji na leki o ustalonej skuteczności, nawet jeśli skutki ich działania są już dobrze rozpoznane. Ponadto, powinni oni zgłaszać reakcje do MHRA poprzez formularz internetowy Programu Żółtej Karty, ale mogą je również zgłaszać posiadaczowi pozwolenia na dopuszczenie do obrotu.
Ponadto pracownicy służby zdrowia muszą zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane związane z produktami objętymi czarnym trójkątem, w tym działania niepożądane o charakterze nieciężkim. W Zjednoczonym Królestwie wszystkie leki biologiczne są zdefiniowane jako produkty czarnego trójkąta. Dlatego, mimo że nie istnieje osobny system zgłaszania działań niepożądanych związanych z lekami biologicznymi, poświęca się im szczególną uwagę.
Posiadacze pozwolenia na dopuszczenie do obrotu są prawnie zobowiązani do zgłaszania wszystkich podejrzewanych ADR, o których zostali poinformowani poprzez zgłoszenia od pracowników służby zdrowia lub pacjentów, lub w kontekście badań bezpieczeństwa po wydaniu pozwolenia. Posiadacze pozwolenia na dopuszczenie do obrotu przetwarzają zgłoszenia od pacjentów lub pracowników służby zdrowia w raportach o bezpieczeństwie indywidualnych przypadków (ICSR), a następnie przekazują je do bazy danych MHRA. Nieprzestrzeganie przepisów przez branżę może prowadzić do nałożenia sankcji.
Od 2005 r. pacjenci mogą również zgłaszać ADR drogą elektroniczną za pośrednictwem programu “Yellow Card Scheme” lub telefonicznie bądź pocztą tradycyjną do właściwego organu krajowego MHRA. W 2015 roku MHRA wprowadziła nawet aplikację “Yellow Card App” na smartfony. Dodatkowo pacjenci mogą zgłaszać się do pracowników służby zdrowia lub przemysłu farmaceutycznego, który musi przekazywać informacje do bazy danych MHRA.
Ponadto National Health Service (NHS), jako podmiot aktywnie świadczący usługi opieki zdrowotnej, posiada własną bazę danych błędów medycznych i zdarzeń dotyczących bezpieczeństwa pacjentów, tj. Krajowy system raportowania i uczenia się. NHS i właściwy organ krajowy MHRA ściśle ze sobą współpracują w celu zapewnienia bezpieczeństwa pacjentów. Dlatego też, gdy Krajowy System Zgłaszania i Uczenia się zidentyfikuje ADR, NHS przekazuje informacje do bazy danych MHRA.

Ocena i wykrywanie sygnałów

W Zjednoczonym Królestwie nie przeprowadza się kompleksowej oceny sprawozdań przed etapem wykrywania sygnału.
Baza danych MHRA składa się z raportów o bezpieczeństwie pojedynczych przypadków (ICSR) od przemysłu farmaceutycznego, incydentów z Krajowego Systemu Zgłaszania i Uczenia się, danych z badań klinicznych i wszystkich raportów ADR złożonych za pośrednictwem programu “żółtych kart”. Ponadto Zjednoczone Królestwo postanowiło włączyć poważne ICSR z krajów spoza UE, jeżeli ADR dotyczą produktów leczniczych dopuszczonych do stosowania w Zjednoczonym Królestwie.
W związku z tym MHRA musi przetwarzać niezwykle dużą liczbę zgłoszeń ADR, dlatego wykrywanie sygnałów zostało zautomatyzowane. Baza danych MHRA analizuje zgłoszenia statystycznie za pomocą metody Empirical Bayes Geometric Mean (EBGM), która jest w stanie zidentyfikować kombinacje reakcji na leki, które były zgłaszane niezwykle często, a do każdej kombinacji przypisywany jest “wynik nieproporcjonalności” (Foy 2015; MHRA 2016a).
Grupa Wywiadowczo-Badawcza ds. Czujności przy MHRA spotyka się dwa razy w tygodniu. Na pierwszym spotkaniu omawiane są wszystkie leki syntetyczne z alarmująco wysokimi wynikami w zakresie nieproporcjonalności. Na drugim spotkaniu oceniane są wszystkie poważne zgłoszenia dotyczące produktów z czarnego trójkąta, tj. leków biologicznych, co ponownie wskazuje, że leki biologiczne są przedmiotem szczególnej uwagi w Wielkiej Brytanii.
W przypadku wykrycia sygnałów na którymkolwiek ze spotkań, zarówno metody statystyczne, jak i konsultacje z Komisją ds. Leków dla Ludzi ustalają priorytety dalszych działań (MHRA 2016a). Może to obejmować decyzję o aktualizacji ulotki informacyjnej produktu, zmianę dawkowania, wydanie ostrzeżeń w okresowych aktualizacjach bezpieczeństwa leków lub wycofanie produktu z rynku.
MHRA ma 15 dni na zgłoszenie poważnych przypadków do EMA.
W literaturze powszechnie przyjmuje się, że niedostateczna sprawozdawczość jest nieodłącznym elementem spontanicznej sprawozdawczości w zakresie ADR. W Wielkiej Brytanii szacuje się, że zgłaszanych jest około 10 procent wszystkich ADR; dokładna liczba zależy jednak od wielu czynników i wagi ADR (patrz Cousins et al. 2015).

 

Dowody wskazują, że ogólna świadomość na temat nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii jest bardzo wysoka wśród pracowników służby zdrowia, a ostatnie badania pokazują, że około 80 procent lekarzy ogólnych i farmaceutów jest w stanie zidentyfikować system żółtej karty jako system zgłaszania ADR (patrz Cousins et al. 2015). Jednak świadomość społeczna dotycząca systemu żółtej karty jest porównywalnie niska. Badanie wykazało, że mniej niż 10 procent słyszało o tym programie (Fortnum et al. 2012). Liczba ta wydaje się się w ostatnich latach na dość stałym poziomie (Foy 2015), co jest zaskakujące, biorąc pod uwagę fakt, że zgłaszanie przez pacjentów zostało wprowadzone w Wielkiej Brytanii już w 2005 roku. Jednak pomimo istniejącego od dawna systemu nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii, znaczny odsetek społeczeństwa wydaje się być o nim nieświadomy.
Wywiady potwierdzają te dowody, wskazując na ogólną niewiedzę pacjentów w zakresie nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii w ogóle, a w szczególności zgłaszania ADR. Chociaż właściwy organ krajowy MHRA jest już zaangażowany w różne kampanie informacyjne (por. poniżej), należy nadal zwiększać świadomość społeczną i wiedzę na temat zgłaszania ADR. Chociaż większość osób dowiedziała się o programie “żółta karta” od farmaceutów, zasugerowano reklamę w placówkach niemedycznych, takich jak biblioteki publiczne (Fortnum et a1. 2012). Jednym z przykładów bardziej ukierunkowanego podejścia byłoby rozdawanie broszur informacyjnych przez pracowników służby zdrowia podczas przepisywania lub podawania leków.

Zalecenie: Podnoszenie świadomości – pacjenci

W celu rozwiązania problemu niedostatecznej sprawozdawczości pacjentów władze europejskie, krajowe i regionalne powinny inwestować w kampanie uświadamiające, aby zwiększyć wiedzę społeczeństwa na temat nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii i zgłaszania przypadków ADR. Władze powinny podnosić świadomość w perspektywie krótkoterminowej poprzez różne środki komunikacji (np. strony internetowe, media społecznościowe, ulotki), jak również w perspektywie długoterminowej poprzez współpracę ze szkołami w celu kształcenia przyszłych pokoleń.
Ponadto państwa członkowskie powinny zaoferować szeroki wachlarz możliwych kanałów komunikacyjnych, w tym zarówno formaty internetowe, jak i papierowe. Oba formaty powinny być zaprojektowane w taki sposób, aby były jak najbardziej przyjazne dla użytkownika. W przypadku formatów internetowych należy opracować rozwiązania informatyczne, które poprowadzą pacjentów przez format i zapewnią kompletność sprawozdań. Do wszystkich formatów powinny być dołączone przystępne podręczniki napisane w sposób zrozumiały dla laika.
Oprócz środków ułatwiających zgłaszanie pacjentów, właściwe organy krajowe i regionalne powinny również ustanowić mechanizmy zapewniające obowiązkowe informacje zwrotne dla zgłaszających się pacjentów.

Nieświadomość jest jednak wyzwaniem nie tylko dla pacjentów, ale także dla pracowników służby zdrowia, którzy często nie doceniają znaczenia nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii. Ponadto wydaje się, że wśród pracowników służby zdrowia brakuje wrażliwości na fakt, że nieciężkie, a zwłaszcza nawracające ADR muszą być zgłaszane w celu ich bieżącej i szybkiej oceny.

Jeden z respondentów wskazał nawet, że niektórzy pracownicy służby zdrowia wydają się odmawiać angażowania się w zgłaszanie ADR, ponieważ uważają, że za bezpieczeństwo produktów nie są odpowiedzialni lekarze, lecz przemysł produkujący leki.

Zalecenie: Podnoszenie świadomości – pracownicy służby zdrowia
W celu rozwiązania problemu niedostatecznej sprawozdawczości ze strony pracowników służby zdrowia, organy krajowe i instytucje opieki zdrowotnej powinny zainwestować w kampanie uświadamiające, aby zwiększyć wiedzę zawodową na temat nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii oraz uwrażliwić odpowiednie podmioty na jego szczególne znaczenie dla zapewnienia zdrowia publicznego.

Ten brak świadomości nie powinien jednak dziwić, jeśli weźmiemy pod uwagę edukację akademicką w tej dziedzinie (Smith i Webley 2013). W Wielkiej Brytanii nie istnieje ogólnokrajowy program nauczania obejmujący nadzór nad bezpieczeństwem farmakoterapii na odpowiednich studiach. Na studiach licencjackich z zakresu farmacji nadzór nad bezpieczeństwem farmakoterapii jest obowiązkowy, choć ilość poświęconego mu czasu jest raczej ograniczona. O ile studenci farmacji omawiają zagadnienie nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii sporadycznie, o tyle wśród studentów medycyny jest ono raczej pomijane. Z tego powodu nie ma obowiązkowych zajęć ani z nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii, ani ze zgłaszania ADR. Uważa się, że szczególnie ocena przyczynowości powinna być podstawowym przedmiotem na wszystkich uczelniach medycznych (Edwards 2012).
Co więcej, kilku partnerów wywiadu wskazało, że nie ma wystarczającej liczby szkoleń podyplomowych, aby nadążyć za zmieniającymi się wymaganiami. Ubolewali oni również, że rola EMA i wpływ regulacji farmaceutycznych UE na krajowy nadzór nad bezpieczeństwem farmakoterapii jest zaniedbywany (Smith i Webley 2013). Możemy zatem założyć, że takie zaniedbanie nie ułatwia ogólnej świadomości wśród pracowników służby zdrowia wdrażających regulacje UE na poziomie krajowym.
Podnoszenie świadomości jest zatem problemem w dłuższej perspektywie, aby zinternalizować fakt, że wszystkie ADR muszą być zgłaszane w celu skutecznego wykrywania sygnałów. Zarówno programy studiów farmaceutycznych, jak i medycznych powinny obejmować obowiązkowe zajęcia podkreślające znaczenie nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii i przekazujące informacje na temat praktycznego zarządzania zgłaszaniem przypadków ADR. Ponadto właściwy organ krajowy i powiązane instytucje badawcze powinny oferować odpowiednie szkolenia podyplomowe, stale dbając o to, aby praktycy rozumieli znaczenie tego zagadnienia i w ten sposób informowali odpowiednie podmioty o zmieniających się okolicznościach.

Zalecenie: Szkolenie uniwersyteckie i postuniwersyteckie

W celu poprawy zarówno ilości, jak i jakości zgłoszeń ADR, zajęcia uniwersyteckie na temat znaczenia nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii oraz potrzeby stałego zgłaszania ADR powinny być obowiązkowe dla każdego studenta medycyny i farmacji. Ponadto władze europejskie, krajowe lub regionalne powinny regularnie organizować zaawansowane szkolenia podyplomowe, aby zapewnić pracownikom służby zdrowia zdobycie umiejętności niezbędnych do radzenia sobie ze złożonym zadaniem zgłaszania ADR.
sprawozdawczość.

Złożoność sprawozdawczości w zakresie ADR

W przypadku leków biologicznych problemy są jeszcze poważniejsze. Mimo że prawo Zjednoczonego Królestwa nakazuje umieszczanie numerów partii na każdym opakowaniu, faktyczne zgłaszanie tych numerów jest dość trudne. Pracownicy służby zdrowia zwykle zmagają się z codziennymi obowiązkami w szpitalach i nie mają czasu, którego potrzebowaliby na znalezienie i zgłoszenie odpowiednich numerów serii. W przypadku pacjentów zgłaszanie numeru partii jest na ogół niemożliwe, ponieważ leki biologiczne są na ogół podawane bezpośrednio w warunkach szpitalnych, a zatem pacjenci rzadko widzą odpowiednie opakowania.

Zalecenie: Usprawnienie procesów sprawozdawczych

Instytucje opieki zdrowotnej, zgodnie z ogólną polityką zdrowotną ich państw członkowskich, powinny ułatwiać zgłaszanie ADR poprzez usprawnione procedury wewnętrzne.

Brak połączeń międzysystemowych

Kilku respondentów poruszyło inny problem, a mianowicie korzystanie z dwóch różnych systemów elektronicznych, tj. jednego do zarządzania danymi pacjentów, a drugiego do zgłaszania ADR. Ten brak łączności między różnymi systemami informatycznymi sprawia, że proces zgłaszania ADR jest uciążliwy i czasochłonny, a tym samym poważnie utrudnia lekarzom dokonywanie wyczerpujących zgłoszeń.
Należy zauważyć, że właściwy organ krajowy MHRA zintegrował już system “żółtej karty” z dwoma systemami szpitalnymi (por. poniżej). Ma to dwie główne zalety. Po pierwsze, upraszcza proces zgłaszania, ponieważ system jest w stanie automatycznie uzupełniać duże ilości danych. Po drugie, system przypomina pracownikom służby zdrowia o konieczności zgłaszania ADR i sprawia, że niezgłaszanie staje się bardziej świadomą decyzją.
Dlatego też należy dążyć do włączenia systemu żółtej karty do wszystkich programów komputerowych dla szpitali i lekarzy ogólnych.

Zalecenie: Harmonizacja systemów informatycznych

Aby poradzić sobie z przeciążeniem informacyjnym i ułatwić proces składania zgłoszeń ADR, właściwe organy krajowe i regionalne powinny poprawić wzajemne połączenie różnych systemów informatycznych, na przykład systemów lekarzy ogólnych, szpitali, aptek i systemu zgłaszania ADR właściwego organu krajowego.

Postrzegane Najlepsze Praktyki

W systemie nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii w Zjednoczonym Królestwie zidentyfikowano trzy najlepsze praktyki: aktywne wykorzystanie mediów społecznościowych do podnoszenia świadomości, wzajemne powiązania w zakresie systemu “żółtej karty” oraz silna współpraca z innymi instytucjami.

Podnoszenie świadomości

MHRA utworzyła pięć regionalnych Centrów Żółtych Kart w celu dalszego promowania programu żółtych kart. Centra te mają na celu zwiększenie świadomości w zakresie zgłaszania ADR oraz poprawę komunikacji pomiędzy pracownikami służby zdrowia a pacjentami. W celu dotarcia do pacjentów, MHRA publikuje elektroniczny biuletyn o nazwie Drug Safety Update dla zainteresowanych pacjentów.
Najważniejsze dotychczasowe środki są następujące:

• W marcu 2013 r. walijskie Centrum Żółtej Karty uruchomiło tzw. program “Yellow Card Hospital Champion Scheme” w celu zwiększenia świadomości i zapewnienia dalszych zachęt dla pracowników służby zdrowia do zgłaszania (por. ramka 5.1).
• W 2014 r. uruchomiono nową stronę internetową Yellow Card jako pojedynczy punkt dostępu do systemu raportowania, co przyniosło wzrost liczby raportów (MHRA 2016).
• W 2015 r. obchodzono 50. rocznicę powstania Programu Żółtych Kart, organizując specjalne wydarzenia. MHRA spodziewa się, że działania te przyniosą owoce w przyszłości ze względu na systematyczne i kulturowe zmiany dotyczące zgłaszania ADR (MHRA 2016).
• W 2015 r. MHRA uruchomiła aplikację Yellow Card App (por. ramka 5.2), aby zaoferować platformę informacyjną i jeszcze bardziej uprościć zgłaszanie pacjentów. Użytkownicy aplikacji na smartfony są w stanie tworzyć indywidualne listy obserwacyjne, aby otrzymywać oficjalne informacje i ostrzeżenia o produktach leczniczych, które są dla nich istotne.

Ponadto MHRA jest znacznie zaangażowana w podnoszenie świadomości za pośrednictwem mediów społecznościowych, np. Facebooka i Twittera. Na przykład hashtag 47hinL:PatientSafety jest używany do rozpowszechniania wiadomości, obaw i informacji za pośrednictwem Twittera. Dodatkowo, MHRA nie tylko wykorzystuje media społecznościowe do rozpowszechniania informacji, ale również jako źródło analizy sygnałów. Poprzez wyszukiwanie określonych słów kluczowych, programy statystyczne MHRA są w stanie zidentyfikować posty przypominające zgłoszenia ADR.
Chociaż niektórzy respondenci wskazywali na brak wystarczających szkoleń w zakresie nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii dla praktyków, MHRA nie pozostaje bezczynna w tym względzie. Na przykład na swojej stronie internetowej oferuje obszerne wytyczne dotyczące nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii i zgłaszania ADR, w tym bezpłatne moduły e-learningowe i specjalne kursy dla farmaceutów i pielęgniarek mające na celu doskonalenie ich umiejętności w zakresie nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii. MHRA publikuje również ogólne informacje na temat kwestii bezpieczeństwa medycznego dla wszystkich pracowników służby zdrowia, a także, w razie potrzeby, szczegółowe informacje dla różnych grup specjalistów.

Współpraca

Zgłaszanie ADR w Wielkiej Brytanii opiera się na współpracy wszystkich podmiotów zajmujących się nadzorem nad bezpieczeństwem farmakoterapii, w tym organów regulacyjnych oraz organizacji publicznych i prywatnych, w tym organizacji pacjentów. Oczekuje się, że podejście oparte na współpracy ułatwi podnoszenie świadomości i uczenie się, i sugeruje się, że może ono służyć jako wzór dla innych krajów (Cousins et a1. 2015).
Ponadto Zjednoczone Królestwo znajduje się wśród sześciu państw członkowskich prowadzących główne pakiety robocze projektu wdrożeniowego SCOPE, w szczególności prowadząc tematy w pakietach roboczych dotyczących gromadzenia ADR, zarządzania sygnałami, systemów zarządzania jakością i informowania o ryzyku (MHRA 2016). Podjęcie kroków w tym kierunku – mając na uwadze zarówno pracowników służby zdrowia, jak i pacjentów – wydaje się kluczowe dla rozwiązania wyzwań związanych z niedostateczną zgłaszalnością ADR (Edwards 2012).
Działania podjęte w Zjednoczonym Królestwie są ukierunkowane w szczególności na błędy w stosowaniu leków, które od czasu reformy unijnego systemu nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii są uwzględniane w zgłoszeniach ADR. W tym zakresie duże podmioty opieki zdrowotnej są obecnie zobowiązane do zatrudniania specjalistów ds. bezpieczeństwa medycznego (MSO) i specjalistów ds. bezpieczeństwa wyrobów medycznych (MDSO). MSO i MDSO są zobowiązani do ciągłego doskonalenia systemu zgłaszania błędów w leczeniu w swoich organizacjach oraz do pełnienia roli głównego punktu kontaktowego dla NHS England i M HRA.
Te MSO i MDSO są automatycznie członkami nowo utworzonej Na- rodowej Sieci Bezpieczeństwa Leków, która została powołana przez MHRA i NHS England; sieć ta stanowi forum do dyskusji na temat potencjalnych i uznanych kwestii bezpieczeństwa oraz identyfikacji trendów i działań mających na celu zwiększenie bezpieczeństwa stosowania leków.
Ponadto MHRA organizuje kilka projektów we współpracy z NHS England w celu poprawy bezpieczeństwa pacjentów. Między innymi wspólnie publikują “Patient Safety Alerts”, aby informować społeczeństwo, pracowników służby zdrowia i świadczeniodawców o bieżących kwestiach bezpieczeństwa. Ostatnio MHRA położyła również nacisk na zgłaszanie ADR zaobserwowanych u dzieci i młodzieży (MHRA 2016).
Komisja ds. medycyny ludzkiej jest doradczym, pozawydziałowym organem publicznym, który działa niezależnie i odpowiada jedynie przed Departamentem Zdrowia. Jednym z podkomitetów Komisji jest Expert Advisory Group for Pharmacovigilance, której zadaniem jest między innymi wydawanie zaleceń i porad dotyczących produktów leczniczych dla MHRA.

 

żródło:

Materiał został opublikowany w otwartym dostępie. Open Access. Jest udostępniony na licencji Creative Commons Attribution 4.0 International License (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Pharmacovigilance in the European Union Practical Implementation across Member States 2017. Autorzy Michael Kaeding · Julia Schmälter Christoph Klika

Kliknij gwiazdkę, aby dać Ocenę!